Цитохром Р450 (изоферменты CYP2C19 и CYP3A4)

Цитохром Р450 (изоферменты CYP2C19 и CYP3A4)

Цитохром Р450

(CYP450) — большая группа ферментов, отвечающая за метаболизм чужеродных органических соединений и лекарственных препаратов. Ферменты семейства цитохрома Р450 осуществляют окислительную биотрансформацию лекарственных препаратов и ряда других эндогенных биоорганических веществ и, таким образом, выполняющих дезинтоксикационную функцию. С участием цитохромов происходит метаболизм многих классов лекарственных средств, таких как ингибиторы протонной помпы, антигистаминные препараты, ингибиторы ретровирусной протеазы, бензодиазепины, блокаторы кальциевых каналов и другие. Цитохром Р450 представляет комплекс белка с ковалентно связанным гемом (металлопротеином), обеспечивающим присоединение кислорода. Гем, в свою очередь, является комплексом протопорфирина IX и двувалентного атома железа. Число 450 обозначает, что восстановленный гем, связанный с СО, отличается максимумом поглощения света при длине волны 450 нм.

Цитохромы Р-450 участвуют не только в метаболизме лекарств, но и в превращении гемоглобина в билирубин, синтезе стероидов и др. Все изоформы цитохрома Р-450 объединены в семейства CYP1, CYP2, CYP3. Внутри семейств выделены подсемейства A, B, C, D, E. В пределах подсемейств изоформы обозначены порядковым номером. Например, CYP2C19 — наименование 19-го по порядку цитохрома подсемейства «С», семейства «2». Всего существует около 250 различных видов цитохрома Р-450, из них примерно 50 — в организме человека и только шесть из них (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) имеют отношение к метаболизму лекарств.

На активность цитохромов Р-450 оказывает влияние множество факторов — курение, алкоголь, возраст, генетика, питание, болезни. Эти факторы отвечают за формирование индивидуальных особенностей работы ферментов Р-450 и определяют эффекты лекарственного взаимодействия у конкретного пациента.

Важность цитохромов Р450 для гастроэнтерологии

Значительно возросший в последнее время интерес гастроэнтерологов к изоформам цитохрома Р450 CYP2C19 и CYP3A4 обусловлен в их ролью в метаболизме производных бензимидазола, к которым относятся все лекарственные препараты из группы по АТХ A02BC «Ингибиторы протонового насоса» (омепразол, панторазол, лансопразол, рабепразол и эзомепразол). Клинически существенно, что ген CYP2C19 отличается полиморфностью и от состояния этого гена у пациента в значительной степени зависит величина терапевтического эффекта различных ИПП.
Среди ИПП наибольшее ингибирующее действие в отношении CYP2C19 проявляет лансопразол, в меньшей степени омепразол и эзомепразол. Еще ниже эффект рабепразола, однако значительное ингибирующее воздействие на активность CYP2C19 оказывает его тиоэфир, образующийся в ходе неферментного метаболизма. Наименьшее влияние на CYP2C19 оказывает пантопразол. Наибольшее ингибирующее воздействие на CYP3A4 in vitro у пантопразола, далее (по мере уменьшения эффекта) омепразол, эзомепразол и рабепразол и лансопразол. Для пациентов, получающих несколько лекарственных препаратов, из ИПП предпочтительнее пантопразол (Бордин Д.С.).

Метаболизм пяти ингибиторов протонного насоса. Более темные стрелки обозначают более значимые пути метаболизма. Рисунок взят из статьи Marelli S., Pace F.
При активном участии CYP3A4 происходит метаболизм домперидона, цизаприда и большого числа других лекарств.

Целый ряд гастроэнтерологических препаратов ингибируют цитохром CYP3A4, оказывая тем самым влияние на фармакокинетику принимаемых совместно лекарств.

Проблема взаимодействия лекарств

В современной клинической практике широко распространено комбинированное применение лекарств, что связано с наличием у пациента нескольких заболеваний или недостаточной эффективностью монотерапии. При комбинированной терапии возможно взаимодействие лекарств. Более одного лекарства принимает примерно 56 % пациентов в возрасте до 65 лет и 73 % пациентов старше 65 лет. Прием двух лекарств приводит к их взаимодействию у 6 % пациентов. Назначение 5 (или 10) лекарств повышает частоту взаимодействий до 50 (или 100) %.
Потенциально опасные комбинации лекарств являются серьезной клинической проблемой. Имеются данные, что от 17 до 23 % назначаемых врачами комбинаций лекарств являются потенциально опасными. Только в США из-за непредусмотренного взаимодействия лекарств умирает 48 тысяч больных в год. FDA сняло с регистрации несколько лекарств (в том числе прокинетик цизаприд) по причине их потенциально опасных взаимодействий с другими лекарствами, приводивших, в том числе и к летальным исходам.

Основные механизмы взаимодействий лекарств связаны с изменением их фармакокинетики или фармакодинамики. Наиболее существенными, согласно современным представлениям, являются изменения фармакокинетики при метаболизме лекарств с участием цитохромов Р-450.

Примером опасного взаимодействия является недавно обнаруженное взаимодействие ИПП и клопидогрела, широко применяемого при лечении больных ишемической болезнью сердца. Для уменьшения риска гастроинтестинальных осложнений больным, получающим ацетилсалициловую кислоту в комбинации с клопидогрелом, назначают ИПП. Поскольку биоактивация клопидогрела происходит с участием CYP2C19, прием ИПП, метаболизируемых этим цитохромом, может снизить активацию и антиагрегантный эффект клопидогрела. В мае 2009 года на конференции Общества сердечно-сосудистой ангиографии и вмешательств (SCAI) были представлены данные, свидетельствующие, что одновременное использование клопидогрела и ИПП значительно повышает риск возникновения инфаркта миокарда, инсульта, нестабильной стенокардии, необходимости повторных коронарных вмешательств и коронарной смерти (Бордин Д.С.).

Цитохром CYP2C19

Изоформа цитохрома Р450 CYP2C19 (S-мефенитоин гидроксилаза) катализирует реакции 5-гидроксилирования пиридинового кольца и 5′-деметилирования в бензимидазольном кольце. В человеческом организме CYP2C19 располагается в гепатоцитах.
Все типы мутаций гена CYP2C19 могут быть были разделены на три группы:

1. Без мутаций (гомозиготы), они же быстрые метаболайзеры ИПП.
2. Имеющие мутацию в одной аллели (гетерозиготы), промежуточный тип метаболизма.
3. Имеющие мутации в обеих аллелях, они же медленные метаболайзеры ИПП.

Распространенность генотипов CYP2C19, тип метаболизма и эффект ИПП при лечении кислотозависимых заболеваний даны в таблице:

Медленные метаболизаторы от быстрых и промежуточных отличаются двукратно более высокими концентрацией ИПП в плазме крови и периодом полувыведения. Полиморфизм гена, кодирующего изоформу 2С19, определяет различную скорость метаболизма ИПП у пациентов. В связи с вышесказанным подбор ИПП рекомендуется проводить под контролем суточной рН-метрии

(Хавкин А.И., Жихарева Н.С., Дроздовская Н.В.).

• CYP2C19 активно метаболизирует следующие лекарства: трициклические антидепрессанты (амитриптилин, кломипрамин, имипрамин), антидепрессант — селективный ингибитор обратного захвата серотонина циталопрам, антидепрессант — ингибитор МАО моклобемид, антиконвульсионные и антиэпелиптические средства (диазепам, примидон, фенитоин, фенобарбитал, нордазепам), ингибиторы протонной помпы (омепразол, панторазол, лансопразол, рабепразол и эзомепразол), противомалярийное средство прогуанил, НПВП диклофенак и индометацин, а также: варфарин, гликлазид, клопидогрел, пропранолол, циклофосфамид, нелфинавир, прогестерон, тенипозид, тетрагидроканнабинол, каризопродол, вориконазол и другие
• сильные ингибиторы CYP2C19: моклобемид, флувоксамин, хлорамфеникол (левомицетин)
• неспецифические ингибиторы CYP2C19: ИПП омепразол и лансопразол, Н2-блокатор циметидин, НПВП индометацин, а также флуоксетин, фелбамат, кетоконазол, модафинил, окскарбазепин, пробенецид, тиклопидин, топирамат
• индукторы CYP2C19: рифампицин, артемизинин, карбамазепин, норэтистерон, преднизон, зверобой.

Влияние различных генотипов CYP2C19 на эффективность эрадикации Helicobacter pylori

У пациентов с генотипом «быстрых» метаболизаторов отмечается быстрый метаболизм ингибиторов протонной помпы, следовательно, антисекреторный эффект от приема последних имеет у них меньшую выраженность, чем у лиц с фенотипами «промежуточных» и «медленных» метаболизаторов. Разница в антисекреторном эффекте может определить более низкий уровень эрадикации Helicobacter pylori
у «быстрых» метаболизаторов. Таким образом, имеет место более высокая эффективность эрадикационной терапии у пациентов с генотипами «медленных» (88,9%) и «промежуточных» (82,7%) метаболизаторов выше по сравнению с «быстрыми» (см. рисунок).

Влияние различных генотипов CYP2C19 на эффективность эрадикации Helicobacter pylori. БМ – «быстрые» метаболизаторы, ПМ – «промежуточные» метаболизаторы, ММ – «медленные» метаболизаторы (Маев И.В. и др.)
В силу того, что молекулярно-генетические исследования малодоступны практикующему врачу, заподозрить «быстрых» метаболизаторов можно ориентируясь на сохранение болевого абдоминального синдрома на 3–4-е сутки от начала приёма ИПП, а также принимая во внимание медленную эндоскопическую динамику при эпителизации эрозий и рубцевании язвенных дефектов у пациента. В свою очередь, недостаточность антисекреторного эффекта от терапии с применением ИПП можно верифицировать методом суточной внутрижелудочной рН-метрии (Маев И.В. и др.).

Цитохром CYP3A4

Фермент CYP3A4 катализирует реакцию сульфоксидирования, приводящую к образованию сульфогруппы. CYP3A4 является одним из самых важных для фармацевтики цитохромов, так как им биотрансформируется, по крайней мере, частично, около 60 % окисляемых препаратов. Хотя активность CYP3А4 широко варьирует, он не подвержен генетическому полиморфизму. Расположение CYP3А4 на апикальных мембранах энтероцитов тонкой кишки и гепатоцитах облегчает исполнение им метаболизм лекарств, предшествующий попаданию вещества в системный кровоток, что известно, как «эффект первого прохождения».
Генетический дефект CYP3A4 может быть причиной развития вторичного синдрома удлиненного интервала Q-T при приёме цизаприда и, как следствие, развития сердечной артимии (Хавкин А.И. и др.).

• CYP3A4 является основным ферментом при метаболизме следующих лекарств: имуннодепрессанты (циклоспорин, сиролимус, такролимус), средства, применяемые при химиотерапии (анастрозол, циклофосфамид, доцетаксел, эрлотиниб, тирфостин, этопозид, ифосфамид, паклитаксел, тамоксифен, тенипозид, винбластин, виндезин, гефитиниб), противогрибковые средства (клотримазол, кетоконазол, итраконазол), макролиды (кларитромицин, эритромицин), трициклические антидепрессанты (амитриптилин, кломипрамин, имипрамин), антидепрессанты — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, сертралин), антипсихотики (арипипразол, галоперидол, зипрасидон, рисперидон), опиоидные анальгетики (альфентанил, кодеин, метадон, фентанил), бензодиазепины (алпразолам, клоназепам, мидазолам, флунитразепам), гиполипидемические статины (аторвастатин, ловастатин, симвастатин), блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, верапамил, дилтиазем, нифедипин, фелодипин), половые гормоны (левоноргестрел, мифепристон, тестостерон, эстрадиол, этинилэстрадиол, финастерид), а также амиодарон, буспирон, венлафаксин, силденафил и другие
• CYP3A4 также принимает участие (но не является основным ферментом) в метаболизме ИПП (омепразол и эзомепразол), цизаприда и многих других лекарств
• сильные ингибиторы CYP3A4: ингибиторы ВИЧ-протеаз (индинавир, нелфинавир, ритонавир), антибиотики-макролиды (кларитромицин, телитромицин, эритромицин), компоненты сока грейпфрута (бергамоттин), противогрибковые средства (итраконазол, кетоконазол, флуконазол, а также апрепитант, кверцетин, нефазодон и другие
• ингибиторы CYP3A4: Н2-блокатор циметидин, обезболивающее бупренорфин, компонент кофе кофестол и многие другие
• индукторы CYP3A4: антиконвульсанты и нормотимики (карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин), компонент зверобоя гиперфорин, а также кипротерон, модафинил, невирапин, рифампицин, фенобарбитал, этравирин, эфавиренз и многие другие.

Материалы для профессионалов здравоохранения, рассматривающие роль CYP2C19 и CYP3A4 и их генотипов при терапии органов ЖКТ

Видео

Кадр из видео: Симаненков В.И. Кислотосупрессивная терапия рефрактерных форм ГЭРБ

Кадр из видео: Эмбутниекс Ю.В. Принципы ведения пациентов с рефрактерной формой ГЭРБ

Кадр из видео: Карева Е.Н. Могут ли генетические особенности пациента быть причиной рефрактерной ГЭРБ? Фармакогенетическое управление эффективностью ИПП
На сайте GastroScan.ru в разделе «Видео» имеются подраздел для пациентов «Популярная гастроэнтерология» и подраздел «Для врачей», содержащий видеозаписи докладов, лекций, вебинаров по различным направлениям гастроэнтерологии для профессионалов здравоохранения.

Статьи и авторефераты

• Никонов Е.Л. Клинико-патогенетические особенности различных видов антисекреторной терапии у больных кислото-зависимыми заболеваниями. Автореферат диссертации на соискание ученой степени д.м.н. Москва, 2004.
• Морозов С.В., Цодикова О.М., Исаков В.А., Гущин А.Е., Шипулин Г.А. Сравнительная эффективность антисекреторного действия рабепразола и эзомепразола у лиц, быстро метаболизирующих ингибиторы протонного насоса. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2003. — №6.
• Исаков В.А. Безопасность ингибиторов протонного насоса при длительном применении // Клиническая фармакология и терапия. – 2004. – №13(1).
• Пасечников В.Д. Ключи к выбору оптимального ингибитора протонной помпы для терапии кислотозависимых заболеваний // РЖГГК. – №3. – 2004.
• Бордин Д.С. Безопасность лечения как критерий выбора ингибитора протонной помпы больному гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью // Consilium Medicum. – 2010. – Том 12. – № 8.
• Лебедева Е.Г., Маев И.В., Белый П.А. Влияние полиморфизма гена CYP2C19 на эффективность использования ингибиторов протонной помпы в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Лечащий Врач. № 7. 2011.
• Юренев Г.Л., Казюлин А.Н., Юренева-Тхоржевская Т.В. Влияние кислотосупрессивной терапии на клиническое течение ишемической болезни сердца с рефрактерным болевым синдромом в грудной клетке // Терапия. 2015. №2(2).
• Карева Е.Н. Рабепразол через призму «метаболизм — эффективность» // РМЖ. 2021. октябрь.
• Леонова М.В. Генетический полиморфизм CYP2C19 – предиктор клинической эффективности ингибиторов протонной помпы // Лечебное дело. – 2015. №4. С. 30-39.
• Белый П.А. Влияние полиморфизма гена CYP2C19 на эффективность использования ингибиторов протонной помпы в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Автореф. дисс. к.м.н., 14.01.04 — внутренние болезни. Москва, 2011.

На сайте GastroScan.ru в разделе «Литература» имеется подраздел «Ингибиторы протонной помпы», содержащий публикации для профессионалов здравоохранения, обсуждающие, в том числе, метаболизм ИПП с участием цитохромов Р450 CYP2C19 и CYP3A4. Назад в раздел

Пропафенон (Propafenone)

Проаритмогенное действие

Пропафенона гидрохлорид может вызывать новые или ухудшить существующие нарушения сердечного ритма. Такое проаритмогенное действие варьирует от увеличения частоты преждевременных желудочковых сокращений (желудочковых экстрасистол) до развития желудочковой тахикардии (включая полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт») и фибрилляции желудочков. Некоторые из этих аритмий опасны для жизни и могут потребовать проведения реанимационных мероприятий для того, чтобы предотвратить смертельный исход.

Поэтому каждый пациент, которому планируется назначить или который уже получает препарат Пропафенон, должен проходить электрокардиографическое и клиническое обследование до начала терапии и в период ее проведения для раннего выявления побочного действия, оценки эффективности препарата и целесообразности продолжения терапии.

Лечение следует начинать в условиях стационара. До назначения препарата Пропафенон должны быть устранены нарушения водно-электролитного баланса. Рекомендуется, чтобы предшествующая антиаритмическая терапия была прекращена до начала лечения. Период между отменой ранее назначенного антиаритмического препарата и назначением препарата Пропафенон должен составлять не менее 5 периодов полувыведения соответствующего антиаритмического лекарственного средства.

Лечение должен осуществлять аритмолог, имеющий опыт лечения соответствующих нарушений сердечного ритма. При лечении пароксизмальных желудочковых тахиаритмий пациент должен находиться под тщательным кардиологическим наблюдением (включая мониторинг ЭКГ и контроль артериального давления) в условиях специализированного отделения, оснащенного дефибриллятором и прочим оборудованием для оказания экстренной медицинской помощи.

Необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения при появлении любого из указанных ниже изменений ЭКГ: 1) расширение комплекса QRS или удлинение интервала QT более чем на 25% от исходного; 2) удлинение интервала PQ интервала более чем на 50% от исходного; 3) удлинение интервала QT свыше 500 мсек или 4) увеличение частоты или тяжести аритмий.

Синдром Бругада

Применение пропафенона гидрохлорида может выявить бессимптомное течение синдрома Бругада и вызвать бругадоподобные изменения на ЭКГ. Поэтому после начала терапии следует провести электрокардиографическое обследование, чтобы исключить наличие синдрома Бругада и бругадоподобных изменений на ЭКГ.

У пациентов с верифицированным синдромом Бругада применение препарата Пропафенон противопоказано.

Наджелудочковые нарушения ритма сердца

Применение пропафенона у пациентов с постоянной фибрилляцией предсердий, у пациентов с изолированным трепетанием предсердий или пароксизмальной наджелудочковой тахикардией не изучено.

Не следует применять препарат Пропафенон для контроля частоты желудочковых сокращений при постоянной фибрилляции предсердий.

Опыт применения пропафенона у пациентов с синдромом слабости синусового узла ограничен, в связи с чем назначение препарата Пропафенон противопоказано (за исключением пациентов с функционирующим электрокардиостимулятором).

Существует риск конверсии пароксизмальной фибрилляции предсердий в трепетание предсердий с атриовентрикулярным проведением 2:1 или 1:1.

У некоторых пациентов с трепетанием предсердий при применении пропафенона развивалось проведение импульсов в соотношении 1:1, приводящее к увеличению частоты желудочковых сокращений. В таких случаях возможно одновременное применение препаратов, увеличивающих функциональный рефрактерный период атриовентрикулярного соединения.

Желудочковые нарушения ритма сердца

В связи с риском проаритмогенного действия применение препарата Пропафенон у пациентов с менее тяжелыми (нежизнеугрожающими) желудочковыми аритмиями не рекомендуется, даже если эти нарушения ритма сопровождаются неприятными для пациента симптомами.

Применение препарата Пропафенон показано только пациентам, у которых, по мнению врача, потенциальные преимущества перевешивают возможные риски.

Влияние терапии пропафенона гидрохлоридом на смертность пациентов с желудочковыми нарушениями ритма сердца не установлено.

Нарушения проводимости сердца

Пропафенона гидрохлорид замедляет сердечную проводимость, что может привести к дозозависимому удлинению интервала PQ, расширению комплекса QRS, развитию атриовентрикулярной блокады первой или более высокой степени, блокаде ножек пучка Гиса и внутрижелудочковому нарушению проведения. Появление нарушений проводимости сердца во время терапии препаратом Пропафенон требует снижения дозы или прекращения приема препарата (за исключением тех случаев, когда частота сердечных сокращений адекватно контролируется электрокардиостимулятором).

Сердечная недостаточность

Пропафенона гидрохлорид оказывает отрицательное инотропное действие на миокард, обладает бета-адреноблокирующей активностью и может вызвать декомпенсацию сердечной недостаточности.

Как и при применении других антиаритмических средств класса 1C, у пациентов со значительными органическими изменениями миокарда при приеме препарата Пропафенон могут возникать серьезные побочные эффекты.

Инфаркт миокарда

Эффективность и безопасность применения пропафенона гидрохлорида у пациентов с недавно перенесенным инфарктом миокарда изучены недостаточно, в связи с чем применение препарата Пропафенон у таких пациентов противопоказано.

Отсутствуют результаты контролируемых клинических исследований, подтверждающие благоприятное влияние препарата Пропафенон на выживаемость или частоту внезапной смерти пациентов, перенесших инфаркт миокарда.

Влияние на порог кардиостимуляции

Пропафенон может повышать пороги кардиостимуляции и детекции электрокардиостимулятора или имплантированного кардиовертера-дефибриллятора. Во время терапии пропафеноном и после ее прекращения необходимо регулярно проверять и, при необходимости, перепрограммировать, параметры указанных устройств.

Обструктивные заболевания легких

Пропафенона гидрохлорид, как и другие лекарственные средства с бета-адреноблокирующим действием, следует с особой осторожностью применять у пациентов с обструктивными заболеваниями легких, такими как бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). При тяжелых обструктивных заболеваниях легких применение препарата Пропафенон противопоказано.

Нарушение функции печени

Пропафенона гидрохлорид активно метаболизируется в печени. При тяжелых нарушениях функции печени биодоступность пропафенона увеличивается приблизительно до 70% (по сравнению с 3%-40% у пациентов с нормальной функцией печени). У 8 пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени, средний период полувыведения составлял приблизительно 9 часов. При нарушениях функции печени также отмечается снижение системного клиренса препарата и уменьшение связывания с белками плазмы крови. Это приводит к избыточной аккумуляции пропафенона гидрохлорида.

У пациентов с нарушениями функции печени препарат Пропафенон следует применять с осторожностью. Доза препарата должна быть уменьшена. Рекомендуется регулярно контролировать клинические и электрокардиографические показатели для признаков избыточного фармакологического действия и/или побочных эффектов, до тех пор, пока не будет определен индивидуализированный режим дозирования.

В постмаркетинговом периоде описаны случаи развития поражений печени, связанные с применением препаратов пропафенона гидрохлорида. У некоторых пациентов имело место гепатоцеллюлярное поражение печени, другие случаи были связаны с холестазом, а некоторые имели смешанную природу. В некоторых случаях поражение печени было выявлено только при биохимическом анализе крови, другие проявлялись клиническими симптомами. В одном случае отмечалось повторное развитие поражения печени после возобновления приёма пропафенона гидрохлорида с благоприятным исходом после прекращения терапии.

Агранулоцитоз

Описаны случаи возникновения агранулоцитоза у пациентов, получающих пропафенон. Как правило, агранулоцитоз развивался в течение первых 2 месяцев применения пропафенона; при прекращении терапии количество лейкоцитов обычно нормализовалось в течение 14 дней. Необъяснимая лихорадка или уменьшение количества лейкоцитов, особенно в течение первых 3 месяцев терапии, требуют проведения тщательного обследования для выявления возможного агранулоцитоза или гранулоцитопении. При подозрении на агранулоцитоз необходимо немедленно прекратить прием препарата Пропафенон. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно обратиться к врачу в случае появления любых признаков инфекционного заболевания (например, лихорадки, боли в горле или озноба).

Миастения гравис

При применении пропафенона отмечалось обострение миастении гравис, в связи с чем применение препарата Пропафенон у таких пациентов противопоказано.

Повышение титра антинуклеарных антител

У пациентов, получающих пропафенон, были зарегистрированы положительные титры антинуклеарных антител. Они были обратимыми после прекращения лечения и могли исчезать даже на фоне продолжающегося применения пропафенона. Эти лабораторные показатели, как правило, не были связаны с клиническими симптомами. Однако известен один опубликованный случай медикаментозной красной волчанки (с повторным возникновением симптомов после возобновления приёма препарата); заболевание полностью разрешилось после прекращения терапии. Следует тщательно обследовать пациентов, у которых появились аномальные антинуклеарные антитела. Если повышенный титр антинуклеарных антител сохраняется или увеличивается, то следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии.

Нарушение сперматогенеза

Была проведена клиническая оценка сперматогенеза у 11 здоровых добровольцев, получавших пропафенона гидрохлорид внутрь в дозе 300 мг два раза в сутки в течение четырех дней, с последующим увеличением дозы до 300 мг три раза в сутки в течение дополнительных четырех дней. Добровольцы наблюдались в течение 128 дней после лечения. Было продемонстрировано снижение объема эякулята на 28% после приема последней дозы пропафенона (день и снижение количества сперматозоидов на 27% на 72-й день. Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и содержание тестостерона в крови также были незначительно снижены. Ни уменьшение количества сперматозоидов, ни уменьшение объема эякулята не были выявлены на других визитах. Оба показателя оставались в пределах нормального референтного диапазона лаборатории. Снижение сперматогенеза также наблюдалось в экспериментах на животных. Клиническое значение этих результатов остается неопределенным.

Эрлеада 60 мг №120 таблетки

Содержание

Фармакологические свойства Показания к применению Противопоказания С осторожностью Применение при беременности и в период грудного вскармливании Способ применения и дозы Отдельные группы пациентов Побочное действие Передозировка Взаимодействие с другими лекарственными средствами Дети Особые указания Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами Условия хранения Срок годности

Фармакологические свойства

Апалутамид – это принимаемый перорально селективный ингибитор андрогенового рецептора, который напрямую связывается с лиганд-связывающим доменом андрогенового рецептора. Апалутамид препятствует ядерной транслокации андрогенового рецептора, ингибирует связывание с ДНК, нарушает опосредованную андрогеновым рецептором транскрипцию и не обладает активностью в качестве агониста андрогеновых рецепторов – отмечено в доклинических исследованиях. В мышиных моделях рака предстательной железы введение апалутамида приводило к снижению пролиферации опухолевых клеток и увеличению апоптоза, что сопровождалось значительной противоопухолевой активностью. Активность основного метаболита, N-дезметилапалутамида, составляла одну треть от in vitro активности апалутамида.

Показания к применению

Препарат Эрлеада показан для лечения взрослых мужчин с неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (РПЖ) с высоким риском метастазов.

Противопоказания

• Женщины детородного возраста, беременные женщины
• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу препарата
• Детский возраст до 18 лет
• Тяжелое нарушение функции почек и печени

С осторожностью

У пациентов с риском развития судорог или с судорогами в анамнезе, с риском падений и переломов; совместное применение с препаратами-субстратами ферментов CYP3A4 (например, дарунавир, фелодипин, мидазолам, симвастатин), CYP2C19 (например, диазепам, омепразол), CYP2C9 (например, варфарин, фенитоин), УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UGT) (например, левотироксин, вальпроевая кислота), с препаратами-субстратами транспортеров Р-гликопротеина (P-gp) (например, колхицин, дабигатран этексилат, дигоксин), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) или транспортного полипептида органического аниона 1В1 (ОАТР1В1) (например, лапатиниб, метотрексат, розувастатин, репаглинид), с антикоагулянтом, метаболизируемым CYP2C9 (таким как варфарин или аценокумарол); у пациентов с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, возникшими в течение последних 6 месяцев; у пациентов с удлиненным интервалом QT в анамнезе или соответствующими факторами риска, а также у пациентов, получающих сопутствующие лекарственные препараты, которые могут удлинять интервал QT (см. Особые указания).

Применение при беременности и в период грудного вскармливании

Беременность

Препарат Эрлеада не должен применяться при беременности и в случае возможности ее возникновения. Информация о механизме действия позволяет предполагать, что прием препарата Эрлеада во время беременности может неблагоприятно отразиться на состоянии плода. Данных об использовании препарата Эрлеада в период беременности недостаточно. Исследований влияния препарата Эрлеада на репродуктивную функцию и развития плода у животных не проводилось.

Контрацепция

Препарат Эрлеада может оказывать повреждающее действие на развивающийся плод. Пациенты, имеющие половые контакты со способными к деторождению партнершами, должны использовать высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего лечения, а также в течение 3 месяцев после приема последней дозы препарата.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли апалутамид или его метаболиты в грудное молоко, оказывает ли он воздействие на здоровье детей при грудном вскармливании или на выработку молока матерью.

Фертильность

В исследовании на животных показано, что препарат Эрлеада может снизить фертильность у мужчин с активной репродуктивной функцией.

Способ применения и дозы

Препарат должен назначаться и применяться под регулярным наблюдением врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний, и в специализированных отделениях.

Рекомендуемая доза препарата Эрлеада составляет 240 мг (4 таблетки по 60 мг), препарат принимают внутрь один раз в день. Таблетки следует проглатывать целиком. Препарат Эрлеада можно принимать независимо от приема пищи.

Коррекция дозы

Если у пациента отмечается токсичность ≥3 степени или непереносимость, следует приостановить прием до тех пор, пока симптоматика не улучшится до степени ≤1 или исходного уровня, затем следует возобновить прием в той же дозе или, при необходимости, в сниженной дозе (180 или 120 мг).

Пропуск дозы

Если пациент пропустил дозу, ее необходимо принять как можно быстрее в этот же день; на следующий день следует соблюдать обычный режим приема. Пациенту не следует принимать дополнительное количество таблеток для коррекции пропущенной дозы.

Отдельные группы пациентов

Дети до 18 лет

Безопасность и эффективность препарата Эрлеада у детей не установлена.

Нет значимых данных об использовании препарата Эрлеада у пациентов в возрасте до 18 лет.

Пожилые пациенты (65 лет и старше)

Из 803 пациентов, получавших препарат Эрлеада в Исследовании 1 (ARN-509-003), 88% были в возрасте 65 лет и старше и 26% – 80 лет и старше. Значимых различий по безопасности или эффективности между этими пациентами и пациентами более младшего возраста обнаружено не было.

Нарушение
функции почек
Специального исследования препарата Эрлеада у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Основываясь на данных фармакокинетического анализа в клинических исследованиях у субъектов с кастрационно-резистентным РПЖ и здоровых субъектов, можно утверждать, что не наблюдалось значимых различий в отношении системных уровней у субъектов с изначально наблюдаемым нарушением функции почек легкой или умеренной степени (СКФ от 30 до 89 мл/мин/1,73 м²) по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек (СКФ ≥90 мл/мин/1,73 м²). Для пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени коррекция дозы не требуется. Нет данных для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной почечной недостаточностью (СКФ ≤29 мл/мин/1,73 м²).

Нарушение функции печени

В специальном исследовании по изучению нарушений функции печени сравнивались системные уровни апалутамида и N-дезметилапалутамида у субъектов с исходным нарушением функции печени легкой или умеренной степени (класс А или В по классификации Чайлда-Пью, соответственно) в сравнении со здоровыми участниками с нормальной функцией печени. Системные уровни апалутамида и N-дезметилапалутамида были сходны у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени не требуется. Данных по пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлда-Пью) нет.

Побочное действие

• Нарушения со стороны эндокринной системы: гипотиреоз.
• Нарушения со стороны обмена веществ и питания: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.
• Нарушения со стороны нервной системы: судороги.
• Нарушения со стороны сердца: удлинение интервала QT.
• Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: кожная сыпь, зуд.
• Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: перелом, артралгия.
• Общие расстройства и нарушения в месте введения: утомляемость.
• Лабораторные и инструментальные данные: снижение веса.

Передозировка

Специфический антидот апалутамида отсутствует. При дозе, равной 480 мг 1 раз в сутки (в 2 раза выше рекомендованной суточной дозы), дозолимитирующей токсичности отмечено не было. Терапия При развитии передозировки необходимо прекратить прием препарата Эрлеада и начать общее поддерживающее лечение до уменьшения явлений клинической токсичности или ее разрешения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Метаболизм апалутамида и образование его активного метаболита, N-десметилапалутамида, опосредованы в равновесном состоянии как изоферментом CYP2C8, так и CYP3A4 в одинаковой степени. Клинически значимых изменений в их общей экспозиции в результате взаимодействия препарата с ингибиторами или индукторами изофермента CYP2C8 или CYP3A4 не ожидается. Апалутамид является индуктором ферментов и переносчиков и может быть причиной увеличения выведения многих широко используемых лекарственных средств.

Влияние других лекарственных средств на экспозицию апалутамида

Ингибиторы изофермента CYP2C8

Изофермент CYP2C8 играет роль в выведении апалутамида и в образовании его активного метаболита. В исследовании лекарственного взаимодействия наблюдалось снижение Сmax апалутамида на 21% и повышение AUC на 68% при совместном приеме однократной дозы 240 мг препарата Эрлеада с гемфиброзилом (мощным ингибитором изофермента CYP2C8). Для активного вещества (суммарного показателя для апалутамида и скорректированного с учетом мощности активного метаболита) Сmax снизилась на 21%, в то время как AUC повысилась на 45%. Нет необходимости в коррекции начальной дозы в случае совместного применения Эрлеады с мощным ингибитором изофермента CYP2C8 (например, гемфиброзил, клопидогрел), однако следует рассматривать возможность снижения дозы препарата Эрлеада исходя из его переносимости (см. Способ применения и дозы – Коррекция дозы). Предполагается, что слабые или умеренные ингибиторы изофермента CYP2C8 не оказывают влияния на фармакокинетику апалутамида. Ингибиторы изофермента CYP3A4

Изофермент CYP3A4 играет роль в выведении апалутамида и в образовании его активного метаболита. В исследовании лекарственного взаимодействия наблюдалось снижение Сmax апалутамида на 22% с сохранением AUC на прежних уровнях при совместном приеме однократной дозы 240 мг препарата Эрлеада с итраконазолом (мощным ингибитором CYP3A4). Для активного вещества (суммарного показателя для апалутамида и скорректированного с учетом мощности активного метаболита) Сmax снизилась на 22% с сохранением AUC на прежнем уровне. Нет необходимости в коррекции начальной дозы в случае совместного применения Эрлеады с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, ритонавир, кларитромицин), однако следует рассматривать возможность снижения дозы препарата Эрлеада исходя из его переносимости (см. Способ применения и дозы – Коррекция дозы). Предполагается, что слабые или умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 не оказывают влияния на фармакокинетику апалутамида.

Индукторы изофермента CYP3A4 или CYP2C8

Эффекты индукторов изоферментов CYP3A4 или CYP2C8 на фармакокинетику апалутамида в исследованиях in vivo не оценивались. Основываясь на результатах исследования по взаимодействию с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и CYP2C8, индукторы CYP3A4 или с CYP2C8, как ожидается, не будут иметь клинически значимых эффектов на фармакокинетику апалутамида и действующего вещества, поэтому при совместном применении Эрлеады с индукторами CYP3A4 или CYP2C8 не требуется коррекция дозы.

Влияние апалутамида на экспозицию других лекарственных средств

Апалутамид является мощным индуктором ферментов и увеличивает синтез многих ферментов и переносчиков; поэтому ожидается взаимодействие апалутамида со многими распространенными лекарственными средствами, которые являются субстратами ферментов или переносчиков. Снижение их концентрации в плазме может быть существенным и приводить к потере или снижению клинического эффекта. Существует также риск повышенного образования активных метаболитов.

Влияние апалутамида на ферменты, метаболизирующие лекарственные средства

Исследования in vitro показали, что апалутамид и N-дезметилапалутамид являются умеренными или мощными индукторами изоферментов CYP3A4 и CYP2B6, умеренными ингибиторами изоферментов CYP2B6 и CYP2C8 и слабыми ингибиторами изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Апалутамид и N-дезметилапалутамид не влияют на изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 в терапевтически значимых концентрациях. Влияние апалутамида на субстраты изофермента CYP2B6 не было оценено in vivo, и конечный результат в настоящее время неизвестен. Когда субстраты изофермента CYP2B6 (например, эфавиренз) применяются совместно с Эрлеадой, должен проводиться контроль за нежелательными реакциями и оцениваться потеря эффективности субстрата, а также может быть необходима корректировка дозы субстрата для поддержания оптимальных концентраций в плазме.

У человека препарат Эрлеада является мощным индуктором изоферментов CYP3A4 и CYP2C19 и слабым индуктором изофермента CYP2C9. В исследовании лекарственного взаимодействия с использованием «коктейльного» подхода совместный прием препарата Эрлеада с однократным пероральным приемом чувствительных субстратов CYP приводил к снижению AUC мидазолама (субстрата CYP3A4) на 92%, снижению AUC омепразола (субстрата CYP2C19) на 85% и снижению AUC S-варфарина (субстрата CYP2C9) на 46%. Препарат Эрлеада не вызывал клинически значимого воздействия на субстрат CYP2C8. Совместный прием препарата Эрлеада с лекарственными препаратами, которые метаболизируются в основном изоферментами CYP3A4 (например, дарунавир, фелодипин, мидазолам, симвастатин), CYP2C19 (например, диазепам, омепразол) или CYP2C9 (например, варфарин, фенитоин), может привести к ослаблению действия этих препаратов. По возможности рекомендуется заменить эти препараты, либо осуществлять контроль на предмет снижения их эффективности, если терапию решено продолжать. При совместном приеме препарата Эрлеада с варфарином следует контролировать уровень международного нормализованного отношения (МНО).

Индукция изофермента CYP3A4 апалутамидом позволяет предполагать, что УДФ-глюкуронозилтрансферазу (УДФ-ГТ) также можно индуцировать посредством активации ядерного прегнан-Х-рецептора (PXR). Совместный прием препарата Эрлеада с препаратами, которые являются субстратами УДФ-ГТ (например, левотироксин, вальпроевая кислота), может привести к снижению системных уровней этих препаратов. При совместном применении препарата Эрлеада с субстратами УДФ-ГТ должна оцениваться потеря эффективности субстрата, а также может быть необходима корректировка дозы субстрата для поддержания оптимальных концентраций в плазме.

Влияние апалутамида на транспортеры лекарственных средств

Показано, что апалутамид является слабым индуктором Р-гликопротеина (P-gp), белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP) и полипептида, транспортирующего органический анион 1В1 (ОАТР1В1). Исследование лекарственного взаимодействия с использованием «коктейльного» подхода показало, что совместный прием препарата Эрлеада с однократными пероральными дозами чувствительных субстратов транспортеров привел к снижению AUC фексофенадина (субстрата P-gp) на 30% и снижению AUC розувастатина (субстрата BCRP / ОАТР1В1) на 41%, но не повлиял на Сmax. Совместный прием препарата Эрлеада с препаратами, которые являются субстратами P-gp, BCRP или ОАТР1В1, может привести к ослаблению действия этих препаратов. При совместном приеме препарата Эрлеада с субстратами P-gp, BCRP или ОАТР1В1 необходимо оценивать потерю эффективности субстрата, а также может быть необходима корректировка дозы субстрата для поддержания оптимальных концентраций в плазме. Исходя из данных in vitro, нельзя исключить ингибирование апалутамидом и его N-дезметиловым метаболитом органического катионного транспортера 2 (ОСТ2), транспортера органического аниона 3 (ОАТЗ) и белков экструзии лекарственных препаратов и токсинов (МАТЕ). Ингибирования in vitro органического анионного транспортера 1 (ОАТ1) не наблюдалось.

Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT

Поскольку антиандрогенная терапия может способствовать удлинению интервала QT, одновременное применение препарата Эрлеада с другими лекарственными препаратами, в отношении которых известно, что они удлиняют интервал QT или способны вызывать возникновение пируэтной тахикардии, такими как антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики (например, галоперидол) и так далее, должно быть тщательно оценено.

Дети

Исследования по лекарственному взаимодействию проводились только среди взрослых.

Особые указания

Судороги

Препарат Эрлеада не рекомендуется пациентам с судорогами в анамнезе или другими предрасполагающими факторами, в частности, черепно-мозговой травмой, недавно перенесенным инсультом (в течение одного года), первичными опухолями головного мозга или метастазами в мозгу. Если на фоне применения препарата Эрлеада развиваются судороги, применение препарата должно быть окончательно прекращено. Риск возникновения судорог выше у пациентов, получающих дополнительные препараты, снижающие порог судорожной активности.

В клинических исследованиях судороги наблюдались у 0,2% пациентов, получавших Эрлеаду. В этих исследованиях исключались пациенты с судорогами в анамнезе или предрасполагающими факторами к ним. Клинический опыт возобновления применения Эрлеады у пациентов, у которых наблюдались судороги, отсутствует.

Падения и переломы

У пациентов, получавших Эрлеаду, были отмечены случаи падений и переломов (см. Побочное действие). Необходимо оценивать риск падений и переломов перед началом применения препарата Эрлеада, контролировать состояние пациентов во время лечения, а также необходимо рассмотреть возможность использования специализированных препаратов для костной ткани.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Апалутамид является мощным индуктором ферментов и может являться причиной снижения эффективности многих широко используемых лекарственных препаратов (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами). Поэтому до начала лечения апалутамидом следует проанализировать применение сопутствующих лекарственных препаратов. Следует избегать одновременного применения апалутамида с лекарственными средствами, которые являются чувствительными субстратами многих метаболизирующих ферментов или переносчиков, если их терапевтический эффект имеет большое значение для пациента, и если коррекция дозы не может быть легко выполнена на основе контроля за эффективностью или концентрацией в плазме. Следует избегать совместного применения с варфарином и кумарин-подобными антикоагулянтами. Если Эрлеада назначается совместно с антикоагулянтом, метаболизируемым CYP2C9 (таким как варфарин или аценокумарол), следует проводить дополнительный мониторинг международного нормализованного отношения (МНО) (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Недавно перенесенные сердечно-сосудистые заболевания

Пациенты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, возникшими в течение последних 6 месяцев, включая тяжелую/нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, артериальные или венозные тромбоэмболические явления (например, тромбоэмболию легочной артерии, нарушение мозгового кровообращения, включая транзиторные ишемические атаки), или клинически значимые желудочковые аритмии, были исключены из клинических исследований. Поэтому безопасность применения апалутамида у этих пациентов не установлена. При назначении Эрлеады необходимо проверять пациентов на наличие факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия или другие сердечно-метаболические нарушения (см. Побочное действие). Данные патологические состояния следует лечить по необходимости, после начала применения препарата Эрлеада, согласно установленному протоколу лечения. Антиандрогенная терапия может увеличивать интервал QT

У пациентов с удлиненным интервалом QT в анамнезе или соответствующими факторами риска, а также у пациентов, получающих сопутствующие лекарственные препараты, которые могут удлинять интервал QT (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами), необходимо оценивать отношение пользы и риска, включая вероятность возникновения пируэтной тахикардии, до начала терапии Эрлеадой.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами

Исследования по изучению влияния препарата Эрлеада на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не проводились. Нет сведений, что препарат Эрлеада влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Учитывая профиль побочных эффектов, в том числе возникновение судорог, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке (флакон).

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.