Актуальность
Инвазивный аспергиллез является самой частой инвазивной инфекцией после трансплантации органов и встречается у 1-15% реципиентов. При этом частота 12-недельной смертности составляет от 20 до 60%. Наиболее высокий риск заболевания отмечается после трансплантации легких. Помимо этого колонизация Aspergillus является независимым фактором риска хронической дисфункции легочного трансплантата. Учитывая все вышесказанное, большинство пациентов после трансплантации легких получают профилактическую противогрибковую терапию.
Особые указания по применению препарата Вориконазол
С осторожностью применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, с тяжелой почечной недостаточностью (при парентеральном введении), а также при повышенной чувствительности к другим лекарственным средствам — производным азолов. Перед началом лечения требуется коррекция электролитных нарушений (гипокалиемии, гипомагниемии и гипокальциемии). Забор проб для культурального и других лабораторных исследований (серологических, гистопатологических) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Терапию можно начать до получения результатов лабораторных исследований, а затем при необходимости скорректировать. Применение вориконазола может приводить к удлинению интервала Q–T на ЭКГ, что сопровождается редкими случаями фибрилляции/трепетания желудочков у пациентов со множественными факторами риска (кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которая могла способствовать развитию нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы). У пациентов с этими потенциально проаритмическими состояниями вориконазол следует применять с осторожностью. В период лечения следует регулярно контролировать функцию печени (при появлении клинических признаков заболевания печени следует обсудить целесообразность прекращения терапии), функцию почек (в том числе уровень креатинина в сыворотке крови). При прогрессировании дерматологических реакций препарат следует отменить. В период лечения пациенты, получающие вориконазол, должны избегать пребывания на солнце и УФ-облучения. При одновременном применении вориконазола у пациентов, получающих циклоспорин и такролимус, следует провести коррекцию дозы последних и контролировать их концентрацию в плазме крови. После отмены вориконазола следует оценить концентрацию циклоспорина и такролимуса в плазме крови и при необходимости повысить их дозу. При необходимости одновременного применения вориконазола и фенитоина следует тщательно оценить предполагаемую пользу и потенциальный риск комбинированной терапии и постоянно мониторировать уровень фенитоина. При необходимости сочетанного применения вориконазола и рифабутина следует тщательно оценить предполагаемую пользу и потенциальный риск комбинированной терапии и проводить ее под контролем картины периферической крови, а также других возможных нежелательных эффектов рифабутина. Безопасность и эффективность применения вориконазола у детей младше 2 лет не установлены. Влияние на способность к вождению транспортными средствами и управлению механизмами. Поскольку вориконазол может вызвать преходящие нарушения зрения, включая помутнение зрения, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию, то при появлении таких реакций пациенты не должны заниматься потенциально опасными видами деятельности, такими как, например, управление автомобилем или использование сложной техники. На фоне применения вориконазола пациенты не должны водить автомобиль в темное время суток. Применение в период беременности и кормления грудью. Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения вориконазола при беременности не проводили. В экспериментальных исследованиях на животных установлено, что вориконазол в высоких дозах оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека не известен. Выведение вориконазола с грудным молоком не изучали. Вориконазол не следует применять при беременности и в период кормления грудью, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка. В период лечения женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надежными методами контрацепции.
Безопасность вориконазола
На настоящий момент препаратов выбора является вориконазол. Хотя результаты мета-анализа свидетельствуют, что применение вориконазола достоверно снижает риск инвалидного аспергиллеза, безопасность терапии вызывает вопросы. В частности. вориконазол имеет множественные лекарственней взаимодействия за счет индукции цитохрома P450: повышает сывороточный уровень ингибиторов кальцийневрина и оказывает влияние на концентрацию рапамицина (mTOR).
- Известными побочными эффектами противогрибкового препарата также являются нарушение зрения, печеночная и почечная недостаточность и повышение кожной фоточувствительности.
- Помимо этого, вориконазол ассоциирован с повышением риска плоскоклеточного рака кожи, что отражено в инструкции к препарату.
Описание препарата ВОРИКОНАЗОЛ (VORICONAZOLE)
Вориконазол метаболизируется при участии изоферментов CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме.
При одновременном применении с рифампицином (индуктор изоферментов CYP) в дозе 600 мг/сут Cmax и AUC вориконазола снижаются на 93% и 96% соответственно (комбинация противопоказана).
При одновременном применении с вориконазолом, ритонавир (индуктор изоферментов CYP, ингибитор и субстрат CYP3A4) в дозе 400 мг каждые 12 ч снижал Cmax в равновесном состоянии и AUC вориконазола, принимаемого внутрь, в среднем на 66% и 82% соответственно. Эффект более низких доз ритонавира на концентрации вориконазола пока не известен. Установлено, что повторное применение вориконазола внутрь не оказывает выраженного эффекта на Cmax в равновесном состоянии и AUC ритонавира, также принимаемого повторно (одновременное применение вориконазола и ритонавира в дозе 400 мг каждые 12 ч противопоказано).
При совместном применении с мощными индукторами изоферментов CYP карбамазепином или длительно действующими барбитуратами (фенобарбиталом) возможно значительное снижение Cmax вориконазола в плазме, хотя их взаимодействие не изучалось. Такая комбинация противопоказана.
При совместном применении с циметидином (неспецифический ингибитор изоферментов изоферментов CYP) в дозе 400 мг 2 раза/сут Cmax и AUC вориконазола повышаются на 18% и 23% соответственно (коррекции дозы вориконазола не требуется).
Вориконазол ингибирует активность CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, поэтому возможно повышение концентраций в плазме лекарственных средств, которые метаболизируются этими изоферментами.
При одновременном применении вориконазола с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом и хинидином возможно значительное повышение их концентрации в плазме, что может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию мерцания/трепетания желудочков (комбинация противопоказана).
При совместном применении вориконазол повышает Cmax и AUC сиролимуса (2 мг однократно) на 556% и 1014% соответственно (комбинация противопоказана).
При одновременном применении вориконазол может вызывать повышение концентрации алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина) в плазме и развитие эрготизма (такая комбинация противопоказана).
При совместном применении у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, вориконазол повышает Cmax и AUC циклоспорина, по крайней мере, на 13% и 70% соответственно, что сопровождается повышением риска развития нефротоксических реакций. При применении вориконазола у пациентов, получающих циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина в 2 раза и контролировать его уровни в плазме. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.
При совместном применении вориконазол повышает Cmax и AUC такролимуса (применяемого в дозе 0.1 мг/кг однократно) на 117% и 221% соответственно, что может сопровождаться нефротоксическими реакциями. При применении вориконазола у пациентов, получающих такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до 1/3 и контролировать его уровни в плазме. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.
Одновременное применение вориконазола (в дозе 300 мг 2 раза/сут) и варфарина (30 мг 1 раз/сут) сопровождалось увеличением максимального протромбинового времени до 93%. При одновременном назначении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать протромбиновое время.
Вориконазол при совместном применении может вызывать повышение концентрации в плазме фенпрокумона, аценокумарола (субстраты CYP2C9, CYP3A4) и протромбинового времени. При применении вориконазола у пациентов, получающих препараты кумарина, необходимо контролировать протромбиновое время с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.
При совместном применении вориконазол может вызывать повышение концентрации производных сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9) — толбутамида, глипизида и глибенкламида в плазме и вызвать гипогликемию. При одновременном их применении необходимо тщательно контролировать уровни глюкозы в крови.
In vitro вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина (субстрат CYP3A4). При совместном применении возможно повышение концентрации в плазме статинов, метаболизирующихся под действием CYP3A4, что может увеличить риск развития рабдомиолиза. При одновременном их применении рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статина.
In vitro вориконазол ингибирует метаболизм мидазолама (субстрат CYP3A4). При совместном применении возможно повышение концентрации в плазме метаболизирующихся под действием CYP3A4 бензодиазепинов (мидазолама, триазолама, алпразолама) и развитие пролонгированного седативного эффекта. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы бензодиазепина.
При совместном применении вориконазол может повысить содержание алкалоидов барвинка (субстраты CYP3A4) — винкристина, винбластина в плазме и привести к развитию нейротоксических реакций. Рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.
Вориконазол повышает Cmax и AUC преднизолона (субстрат CYP3A4), применяемого в дозе 60 мг однократно на 11% и 34% соответственно. Коррекция дозы не рекомендуется.
При одновременном применении с вориконазолом, эфавиренз (субстрат CYP3A4, по данным ряда исследований в зависимости от дозы — ингибитор или индуктор CYP3A4), применяемый в дозе 400 мг 1 раз/сут в равновесном состоянии снижает Cmax и AUC вориконазола в среднем на 61% и 77% соответственно. Вориконазол в равновесном состоянии (400 мг внутрь каждые 12 ч в первый день, затем 200 мг внутрь каждые 12 ч в течение 8 дней) повышает равновесную Cmax и AUC эфавиренза в среднем на 38% и 44% соответственно (такая комбинация противопоказана).
При совместном применении фенитоин (субстрат CYP2С9 и мощный индуктор изоферментов цитохрома P450), применяемый в дозе 300 мг 1 раз/сут, снижает Cmax и AUC вориконазола на 49% и 69% соответственно; а вориконазол (400 мг 2 раза/сут) повышает Cmax и AUC фенитоина на 67% и 81% соответственно (при необходимости совместного применения следует тщательно оценить соотношение предполагаемой пользы и потенциального риска комбинированной терапии, а также тщательно мониторировать уровни фенитоина в плазме).
При совместном применении рифабутин (индуктор цитохрома P450), применяемый в дозе 300 мг 1 раз/сут снижает Cmax и AUC вориконазола (200 мг 1 раз/сут) на 69% и 78% соответственно. При совместном применении с рифабутином Cmax и AUC вориконазола (350 мг 2 раза/сут) составляет соответственно 96% и 68% от показателей при монотерапии вориконазолом (200 мг 2 раза/сут). При применении вориконазола в дозе 400 мг 2 раза/сут Сmax и AUC соответственно на 104% и 87% выше, чем при монотерапии вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза/сут. Вориконазол в дозе 400 мг 2 раза/сут повышает Cmax и AUC рифабутина на 195% и 331% соответственно. При одновременном лечении рифабутином и вориконазолом рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ картины периферической крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (например, увеит).
При совместном применении в дозе 40 мг 1 раз/сут омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4) повышает Cmax и AUC вориконазола на 15% и 41% соответственно, а вориконазол повышает Cmax и AUC омепразола на 116% и 280% соответственно (следовательно, коррекции дозы вориконазола не требуется, а дозу омепразола следует уменьшить в 2 раза). Следует учесть возможность лекарственного взаимодействия вориконазола с другими ингибиторами Н+-К+-АТФ-азы, которые являются субстратами CYP2C19.
При одновременном применении с другими ингибиторами протеазы ВИЧ (субстраты и ингибиторы CYP3A4) следует тщательно контролировать состояние пациента с целью возможных токсических эффектов, т.к. исследования in vitro показали, что вориконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ (саквинавир, ампренавир, нелфинавир) могут взаимно ингибировать метаболизм друг друга.
Риск рака кожи
Недавно было выполнено мультицентровое ретроспективное когортное исследование, включавшее 900 пациентов после трансплантации легких. Примерно половина из них получала вориконазол на протяжении более 30 дней, 32% больных получали другой азольный препарат.
- Согласно результатам исследования, на протяжении 3,5 лет наблюдения плоскоклеточный рак развился у 6% пациентов. Мультивариантный анализ показал, что применение вориконазла было достоверно ассоциировано с развитием рака кожи, эффект носил дозозависимый характер. Важно отметить, что ассоциация была более значимой в случае длительного назначения вориконазола (более 180 дней) и в случаях, когда препарат применялся для профилактики инфекции, а не для ее лечения.
Вориконазол Канон таблетки плен/об 50мг бл N30x1 Канонфарма
Лабораторные показатели: часто – нарушение функции печени (включая повышение активности АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы, концентрации билирубина), повышение концентрации креатинина в плазме крови; нечасто – удлинение интервала QТ, повышение остаточного азота мочевины, гиперхолестеринемия. Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто – периферические отеки; часто – снижение артериального давления, тромбофлебит, флебит; нечасто – фибрилляция желудочков, желудочковая аритмия, обморок, предсердная аритмия, наджелудочковая аритмия, наджелудочковая тахикардия, брадикардия, тахикардия; редко – желудочковая тахикардия (включая трепетание желудочков), желудочковая тахисистолическая ари, полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии, лимфангит. Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто – панцитопения, угнетение костномозгового кроветворения, тромбоцитопения, лейкопения, пурпура, анемия (в том числе: макроцитарная, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, апластическая); нечасто – синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, лимфаденопатия, агранулоцитоз, эозинофилия. Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – головокружение, спутанность сознания, ажитация, тремор, парестезии; нечасто – отек головного мозга, атаксия, диплопия, вертиго, гипестезия; редко – судороги, энцефалопатия, синдром Гийена-Барре, экстрапирамидные расстройства, сонливость во время инфузии, периферическая нейропатия. Со стороны органа зрения: очень часто – зрительные нарушения (включая нарушение/усиление зрительного восприятия, возникновение «пелены» перед глазами, изменение цветового восприятия, фотофобия); нечасто – отек соска зрительного нерва, склерит, блефарит, неврит зрительного нерва, нистагм; редко – кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза, атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы, окулогирный криз. Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто – гипоакузия, шум в ушах. Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: часто – острый респираторный дистресс-синдром, отек легких, нарушение дыхания, боль в груди. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, рвота, диарея, боль в животе; нечасто – запор, дуоденит, диспепсия, гингивит, глоссит, панкреатит, отек языка, перитонит; редко – нарушение вкусового восприятия. Со стороны мочеполовой системы: часто – острая почечная недостаточность, гематурия; нечасто – альбуминурия, нефрит; редко – некроз почечных канальцев. Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – сыпь; часто – отек лица, зуд, макулопапулезная сыпь, макулезная сыпь, папулезная сыпь, фотосенсибилизация, алопеция, эксфолиативный дерматит, хейлит, эритема; нечасто – синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, фиксированная лекарственная сыпь, экзема, псориаз, крапивница; редко – дискоидная красная волчанка, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, псевдопорфирия; частота неизвестна – плоскоклеточный рак. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто – боль в спине; нечасто – артрит; редко – гипертония; частота неизвестна – периостит. Со стороны эндокринной системы: нечасто – недостаточность коры надпочечников; редко – гипертиреоз, гипотиреоз. Нарушения метаболизма и питания: часто – гипокалиемия, гипогликемия. Инфекции и инвазии: часто – гастроэнтерит, гриппоподобный синдром; редко – псевдомембранозный колит. Общие и местные реакции: очень часто – лихорадка; часто – озноб, астения. Со стороны иммунной системы: часто – синуситы; нечасто – аллергические реакции, анафилактоидные реакции. Со стороны гепатобилиарной системы: часто – желтуха, холестатическая желтуха; нечасто – холецистит, холелитиаз, увеличение печени, гепатит, печеночная недостаточность; редко – печеночная кома. Психические расстройства: часто – галлюцинации, депрессия, тревога; редко – бессонница. Применение у детей: нежелательные эффекты препарата у детей аналогичны таковым у взрослых.
