Ситаглиптин – безопасное и эффективное лечение сахарного диабета

Современный взгляд на пато­генез сахарного диабета 2 ти­па (СД2) отражает термин “смертельный октет” (“ominous octet”): классическая патогенетиче­ская триада (резистентность к инсули­ну мышц и печени + прогрессирующая β-клеточная недостаточность) допол­няется 5 дополнительными элементами, вносящими свой вклад в формиро­вание и прогрессирование заболевания (нарушения нейроэндокринных взаи­модействий в желудочно-кишечном тракте; повышение липолиза в адипо­цитах; усиление секреции глюкагона; повышение ренальной реабсорбции глюкозы; инсулинорезистентность центральной нервной системы с раз­витием нарушений регуляции аппети­та) [1]. Терапия, основанная на инкре­тиновом эффекте и представленная двумя классами препаратов – агони­стами рецепторов глюкагоноподобно­го пептида 1 (ГПП-1) и ингибитора­ми дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), благодаря основным и плейотропным эффектам идеально вписывается в современную концепцию патогенети­чески обоснованной терапии СД2 с воздействием и на дополнительные, и на классические механизмы развития заболевания. Современное понимание адекватного гликемического контро­ля, основанное на анализе результатов крупных клинических исследований, сфокусировано на уменьшении риска гипогликемии и прибавки массы тела для снижения вероятности развития осложнений и уровня смертности при диабете [2]. Именно такой взгляд выдвинул ингибиторы ДПП-4 в первый ряд терапии СД2. В алгоритмах специ­ализированной медицинской помощи больным диабетом (2011, выпуск 5) ингибиторы ДПП-4 предлагаются в качестве одного из классов препа­ратов первого выбора в монотерапии начальных стадий развития СД2 при уровне гликированного гемоглобина (HbA1c) 6,5–7,5 % [3]. В РФ сегодня для клинического применения зареги­стрировано три препарата указанной группы – ситаглиптин, вилдаглиптин и саксаглиптин. Различия имеющих­ся на сегодняшний день ингибиторов ДПП-4 определяются особенностями метаболизма (саксаглиптин и вилда­глиптин метаболизируются в печени в отличие от ситаглиптина), экскреции, рекомендуемых доз, кратности при­ема. Вместе с тем по эффективности препараты сходны в отношении степе­ни снижения HbA1c, профиля безопас­ности и переносимости [4].

Ситаглиптин: прямые и плейотропные эффекты

Первый ингибитор ДПП-4 сита­глиптин был одобрен в качестве пре­парата терапии СД2 в 2006 г. [4]. На сегодняшний день он остается самым изученным представителем класса глиптинов, своеобразным эталоном сравнительной оценки эффектов пре­паратов этого или другого класса саха­роснижающих средств. Анализ мно­жества клинических исследований ситаглиптина длительностью от 12 до 52 недель демонстрирует, что препарат снижает уровень HbA1c через 12 недель терапии на 0,65 %, через 18–24 недель – на 0,84–0,85 %, через 30 недель – на 1,0 % и через 52 недели – на 0,67 %. Данные результаты немного уступа­ют эффектам препаратов сульфонил­мочевины, сопоставимы с эффектами метформина и глитазонов [5]. Однако, по данным 2-летнего сравнительного клинического исследования T. Seck и соавт. (2010), в отношении влияния на HbA1c ситаглиптин продемонстриро­вал эффективность, сравнимую с тако­вой глипизида [6].

Ситаглиптин – селективный инги­битор ДПП-4 суточного действия, рекомендованный как для моно-, так и для комбинированной терапии (совместно с метформином, препара­тами сульфонилмочевины, глитазонами, инсулином) для однократного приема. Вместе с тем гликемический ответ на прием 100 мг ситаглиптина однократно и 50 мг двукратно не раз­личается [7], что вполне оправдывает применение фиксированной комбина­ции метформин/ситаглиптин в режиме двукратного приема.

Мембранный фермент ДПП-4 экс­прессируется во многих тканях (почки, кишечник, эндотелий сосудов, экзо­кринная часть поджелудочной железы, желудочно-кишечный тракт, били­арный тракт, тимус, лимфатические узлы, матка, плацента, предстательная железа, миокард, мозг, надпочечники, молочный и слюнные железы) и вклю­чен в широкий спектр метаболических процессов [8]. Известно, что ДПП-4 обнаруживается в семенной и цере­броспинальной жидкостях. Вместе с тем функция ДПП-4 на сегодняшний день изучена не полностью. Известные сегодня плейотропные эффекты инги­биторов ДПП-4 определяются влия­нием на активность нейропептидов, желудочно-кишечных гормонов, цито­кинов и хемокинов, а также иммуномо­дулирующим действием [9]. Наличие плейотропных эффектов побудило интерес к клинической значимости этих препаратов, прежде всего в кон­тексте безопасности.

Ситаглиптин – безопасное и эффективное лечение сахарного диабета

К инновационным методам лечения сахарного диабета 2 типа, несомненно, следует отнести препараты инкретинового ряда, в частности ингибиторы дипептидилпептидазы 4. Первым представителем ингибиторов дипептидилпептидазы 4 стал ситаглиптин. Ситаглиптин обладает уникальными для данного класса препаратов фармакокинетическими характеристиками. Его эффективность и безопасность в виде моно- и комбинированной терапии были подтверждены в ряде плацебоконтролируемых исследований.

Сахарный диабет (СД) занимает лидирующие позиции среди заболеваний, приводящих к тяжелым осложнениям и смерти [1]. Прежде всего он ассоциируется с высоким сердечно-сосудистым риском [1, 2]. Так, у пациентов с СД вероятность развития инсульта повышается в три раза, инфаркта миокарда – в пять раз. Сахарный диабет ухудшает течение заболеваний почек, периферических сосудов, суставов. Кроме того, на его фоне повышается риск гнойных осложнений.

Сахарный диабет 2 типа относится к гетерогенным заболеваниям с множеством патогенетических механизмов. Его развитие может быть обусловлено как генетически, так и образом жизни, средовыми факторами, стрессом.

Известно, что гомеостаз глюкозы контролируется рядом механизмов, в первую очередь β-клетками поджелудочной железы. Не менее важная роль в этом процессе отводится чувствительности к инсулину клеток периферических тканей (печени, мышц, жировой ткани), а также к глюкагону клеток печени. Не случайно дисфункция β-клеток, инсулинорезистентность, гиперглюкагонемия признаны основными патогенетическими звеньями СД 2 типа. Согласно современным данным, к таковым относятся и повышение абсорбции глюкозы почками, и резистентность к инсулину клеток головного мозга [3, 4].

Методы лечения СД 2 типа основываются на данных, полученных при изучении механизмов развития гипергликемии. Необходимо отметить, что в настоящее время некоторые подходы к терапии пересматриваются с учетом их влияния на осложнения сахарного диабета, функцию β-клеток, инсулинорезистентность [5].

В течение длительного периода времени для лечения пациентов с СД 2 типа применяли препараты только двух классов – бигуаниды и производные сульфонилмочевины. Все они обладают хорошим сахароснижающим эффектом. Однако с течением времени многим больным требуется интенсификация терапии в связи с прогрессированием СД, что в свою очередь увеличивает риск развития нежелательных реакций, таких как лактатацидоз, гипогликемия.

В 2006 г. появился новый инновационный класс сахароснижающих препаратов – ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4).

ДПП-4 – фермент, осуществляющий гидролиз инкретинов в крови [5].

Гормоны семейства инкретинов синтезируются клетками тонкой кишки. Уровень инкретинов в крови повышается в ответ на прием пищи.

Согласно полученным данным, инкретины являются частью системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы в крови они способствуют увеличению синтеза инсулина β-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, связанных с циклическим аденозинмонофосфатом [6, 7]. С сахароснижающим эффектом прежде всего ассоциируются такие гормоны тонкой кишки, как глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид. ГПП-1 также способствует подавлению секреции глюкагона альфа-клетками островков Лангерганса. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения уровня инсулина приводит к уменьшению продукции глюкозы печенью. Как следствие, уровень глюкозы в крови снижается [8].

Дипептидилпептидаза 4 – фермент, который, расщепляя инкретины в крови, инактивирует ГПП-1. Ингибирование ДПП-4 позволяет продлить время жизни ГПП-1 и усилить его метаболические эффекты.

Таким образом, механизм действия ингибиторов ДПП-4 основан на повышении активности инкретинов – ГПП-1.

Ситаглиптин – первый препарат из группы ингибиторов ДПП-4 (глиптинов). Ситаглиптин ингибирует ДПП-4 на 91,7% [8].

На сегодняшний день ситаглиптин является наиболее изученным препаратом группы глиптинов. В клинической практике его применяют уже более десяти лет.

Терапия ингибиторами ДПП-4 характеризуется оптимальным соотношением эффективности и безопасности. В частности, ингибиторы ДПП-4 ассоциируются с хорошей переносимостью, низким риском гипогликемических состояний, нейтральным влиянием на массу тела.

Низкий риск гипогликемий обусловлен особенностями механизма действия ингибиторов ДПП-4. Как отмечалось ранее, ингибирование ДПП-4 способствует повышению уровня инкретинов в крови. Инкретины в свою очередь стимулируют функцию β-клеток.

Стимуляция секреции инсулина препаратами данной группы носит глюкозозависимый характер, то есть чем выше уровень глюкозы в крови, тем выше инсулинемия. Стимуляция β-клеток прекращается по достижении нормогликемии.

В многочисленных исследованиях ситаглиптин продемонстрировал эффективность как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими пероральными сахароснижающими препаратами.

В 2009 г. J.A. Davidson провел плацебоконтролируемое рандомизированное исследование с участием 530 пациентов с СД 2 типа, у которых уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) варьировался от 7,5 до 11,0%. В данном исследовании оценивались эффективность и безопасность ситаглиптина в виде монотерапии. Через 12 недель лечения уровень HbA1c в среднем снизился на 0,65%, 18 недель – на 0,84%, 24 недели – на 0,85%, 30 недель – на 1,0%, 52 недели – на 0,67% [9]. Кроме того, отмечалось уменьшение гликемии натощак и постпрандиальной гликемии – в среднем на 1,7 и 3,1 ммоль/л. На фоне проводившегося лечения не наблюдалось повышения массы тела и существенного повышения частоты гипогликемических состояний. По окончании исследования в группе ситаглиптина целевых значений HbA1c достигло большее число пациентов, чем в группе плацебо.

N. Barzilai и соавт. изучали эффективность и безопасность ситаглиптина у пожилых пациентов с СД 2 типа (средний возраст – 72 года). Согласно результатам исследования, ситаглиптин способствовал снижению HbA1c на 0,7%. При этом частота нежелательных реакций в группах ситаглиптина и плацебо была сопоставимой [10, 11].

Лучшие результаты в достижении контроля гликемии и снижении побочных эффектов получены при комбинировании ситаглиптина и метформина.

M.A. Nauck и соавт. сравнили два режима комбинированной терапии – «ситаглиптин + метформин» и «глипизид + метформин». Через 52 недели в обеих группах уровень HbA1c снизился на 0,67%, однако количество пациентов, перенесших хотя бы один эпизод гипогликемии, было в несколько раз выше в группе глипизида – 32 против 5% соответственно (р

В исследовании, проведенном S.S. Kim, эффективность и безопасность фиксированной комбинации ситаглиптина и метформина сравнивали с эффективностью и безопасностью глимепирида. В него было рандомизировано 292 пациента с СД 2 типа. После 30 недель лечения отмечено превосходство комбинации ситаглиптина и метформина над глимепиридом в отношении снижения уровня HbA1c – 1,49 против 0,71% соответственно.

У получавших комбинированную терапию цель лечения была достигнута в 82,2% случаев.

По результатам исследования сделан следующий вывод: применение фиксированной комбинации ситаглиптина и метформина в качестве первоначальной терапии обеспечивает лучший гликемический контроль и лучшее снижение массы тела при более низкой частоте гипогликемий [13].

В 2008 г. после отзыва с фармацевтического рынка росиглитазона в связи с получением данных о развитии на фоне такой терапии неблагоприятных сердечно-сосудистых событий Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США обязало производителей препаратов проводить клинические исследования их долгосрочной сердечно-сосудистой безопасности. При этом для сахароснижающих препаратов необходимо оценивать влияние на макрососудистые осложнения.

Согласно данным метаанализа 70 рандомизированных исследований, включавших почти 42 000 пациентов, терапия ингибиторами ДПП-4 более 24 недель приводила к снижению риска развития сердечно-сосудистых событий, в частности инфаркта миокарда, и общей смертности у пациентов с СД 2 типа [14]. Кроме того, в ряде работ помимо умеренного сахароснижающего эффекта отмечено плейотропное действие ингибиторов ДПП-4. В частности, препараты положительно влияли на липидный спектр [15], артериальное давление [16], эндотелий сосудистой стенки и миокард. На фоне приема ингибиторов ДПП-4 снижение риска инфаркта миокарда оказалось более значимым, чем на фоне модификации таких известных факторов риска, как уровень HbA1c, липидный профиль, артериальное давление.

Следует подчеркнуть, что в метаанализ вошли исследования, в которых изучали ингибиторы ДПП-4. В целом все ингибиторы ДПП-4 продемонстрировали высокий профиль сердечно-сосудистой безопасности.

Однако в исследовании SAVOR-TIMI 53 было зафиксировано повышение риска такого неблагоприятного события, как госпитализация по поводу сердечной недостаточности [17].

В этой связи особый интерес представляют результаты исследования TECOS [18]. Это двойное слепое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности ингибитора ДПП-4 ситаглиптина. В нем принял участие 14 671 пациент с СД 2 типа. К уже проводившейся терапии СД был добавлен ситаглиптин в дозе 100 мг/сут или плацебо. Средняя продолжительность лечения составила три года. Исходный уровень HbA1c – от 6,5 до 8,0%. Все пациенты страдали сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Необходимо отметить, что терапию назначали с учетом скорости клубочковой фильтрации.

В качестве первичной комбинированной сердечно-сосудистой точки выбрано время до наступления сердечно-сосудистого события – сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации по поводу сердечно-сосудистого события. Частота развития указанных событий у принимавших ситаглиптин и плацебо была сопоставимой – 11,4% (4,06/100 пациенто-лет) и 11,6% (4,17/100 пациенто-лет).

При оценке времени до наступления вторичной сердечно-сосудистой конечной точки (нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации по поводу сердечно-сосудистого события) группы также не различались. Частота развития данных событий в группе ситаглиптина и плацебо составила 10,2% (3,58/100 пациенто-лет) и 10,2% (3,62/100 пациенто-лет) соответственно.

Кроме того, терапия ситаглиптином не увеличила общую смертность и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.

В исследовании TECOS частота госпитализаций по поводу хронической сердечной недостаточности в группах ситаглиптина и плацебо оказалась сопоста­вимой.

Таким образом, в исследовании еще раз был продемонстрирован сахароснижающий эффект ситаглиптина как в виде моно-, так и в виде комбинированной терапии [18, 19].

В заключение следует отметить, что создание ситаглиптина, так же как других препаратов из группы ингибиторов ДПП-4, является большим достижением в области диабетологии за последние годы. Ситаглиптин имеет обширную доказательную базу, большой клинический опыт применения. К его преимуществам следует отнести глюкозозависимый механизм действия, высокую эффективность и безопасность, наличие плейотропных эффектов, возможность использования как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами. Кроме того, ситаглиптин не имеет ограничений по применению у пациентов с патологией печени и почек. Поэтому он заслуженно может занять ведущие позиции среди препаратов, используемых при СД 2 типа.

Побочные эффекты ситаглиптина: данные мета-анализов

Гипогликемии

В монотерапии ингибиторы ДПП-4 только в крайне редких случаях могут провоцировать развитие гипоглике­мии, риск которых сопоставим с тако­вым при применении плацебо [10]. Риск повышается при совместном применении ингибиторов ДПП-4 и препаратов сульфонилмочевины или инсулина; в этих случаях дозы послед­них должны быть снижены [4, 11].

Влияние на массу тела (МТ)

В клинических исследованиях сита­глиптин демонстрировал как снижение МТ на 1,5 кг, так и ее повышение на 1,8 кг [12]. Объяснение этим фактам – в многогранности эффектов блокады ДПП-4. Ингибиторы ДПП-4 имеют множество физиологически родствен­ных субстратов: кроме семейства глюкагона (ГИП, ГПП-1) это семейство панкреатических полипептидов (ней­ропептид Y и пептид YY), широкий спектр цитокинов (Mig, I-TAC, эотак­син, RANTES-фактор, экспрессия и секреция которого регулируются при активации нормальных Т-клеток), суб­станция Р [12]. Ингибиторы ДПП-4 умеренно повышают уровень активной формы ГПП-1, что может обусловли­вать умеренное снижение МТ в части случаев. Кроме того, у пациентов с СД2 статистически значимо снижает тоща­ковый уровень грелина [13], вырабаты­ваемого главным образом эндокрин­ными клетками желудка и принимаю­щего участие в регуляции пищевого поведения и кишечной моторики [14]. Это также может вносить свой вклад в снижение МТ.

С другой стороны, взаимодействие ДПП-4 с нейропептидом Y, потен­циально орексигенным веществом, формирует усеченную форму нейро­пептида Y (3-36) с соответствующим изменением аффинности к рецепто­ру – медиатору антилиполитической функции пептида. Ингибирование ДПП-4 может, таким образом, нару­шать эффекты нейропептида Y на аппетит и МТ, изменять его действие в жировой ткани. Это может объяснять факт отсутствия снижения МТ, наблю­дающееся на фоне приема ДПП-4 [12].

Таким образом, совокупные прямые и плейотропные эффекты глиптинов определяют подтвержденное по дан­ным контролируемых клинических исследований ингибиторов ДПП-4 нейтральное влияние на МТ [4, 10].

Следует отметить, что нейтраль­ный эффект ситаглиптина в отноше­нии уровня потребления калорий и МТ может играть важную позитивную роль для сохранения мышечной массы и белкового компонента тела у паци­ентов старшей возрастной категории, что может служить дополнительным доводом к выбору ситаглиптина как приоритетного для них препарата по сравнению с агонистами рецепторов ГПП-1 [4].

Инфекции

Роль ДПП-4 в регуляции иммунно­го ответа включает индукцию транс­формирующего фактора роста β1, который экспрессируется активи­рованными Т-лимфоцитами, пода­вление продукции воспалительных цитокинов [15], влияние на клеточ­ный рост, дифференцировку и апоптоз [16]. Иммуномодулирующий эффект ДПП-4 стал причиной настороженно­сти в отношении возможного повы­шения риска инфекции при подавле­нии активности фермента. Сложность анализа взаимосвязи между инфекция­ми и приемом ингибиторов ДПП-4 определяется известными данными о возможно прямой взаимосвязи между диабетом и нарушением функциони­рования иммунной системы организ­ма [17].

В начале 2011 г. были опубликованы результаты анализа частоты возник­новения инфекций на фоне приема сахароснижающих средств, основан­ного на базе данных ВОЗ (VigiBase, the World Health Organization-Adverse Drug Reactions [WHO-ADR] database) за 1999–2009 гг. Исследование пока­зало двукратное повышение частоты случаев легких инфекций, в основ­ном верхних дыхательных путей, при использовании ингибиторов ДПП-4 по сравнению с бигуанидами. Повышения риска возникновения более серьезных инфекций зарегистрировано не было. Вместе с тем данный анализ имеет ограничения, на которые указывают сами авторы, делая вывод о необходи­мости дальнейших исследований [18]. На сегодняшний день можно пола­гать, что прием ингибиторов ДПП-4 не ассоциирован с каким-либо серьезным заболеванием человека [12].

Панкреатиты

Панкреатиты, включая фатальные и нефатальные, геморрагические или некротизирующие, были зарегистри­рованы у некоторых пациентов, при­нимавших ситаглиптин и линаглиптин [11]. В течение постмаркетинговых наблюдений с октября 2006 по февраль 2009 г. зарегистрировано 88 случаев острого панкреатита у больных, при­нимавших ситаглиптин или ситаглип­тин + метформин, причем в 19 случаях панкреатит развился в первые 30 дней терапии [4].

Сложность анализа взаимосвязи применения ингибиторов ДПП-4 и развития панкреатита заключается в наличии прочих факторов риска воз­никновения данной патологии, вклю­чающих гиперхолестеринемию, гипер­триглицеридемию, ожирение и соб­ственно СД [19].

По результатам анализа 45 клини­ческих исследований, 5 фармакоки­нетических исследований и 28 мета­анализов с длительностью наблюдений от 7 дней до 104 недель K.R. Richard и соавт. (2011) сделали вывод, что частота регистрации панкреатитов на фоне приема ситаглиптина была достоверно меньше, чем на фоне дру­гих пероральных сахароснижающих препаратов [10]. Тем не менее реко­мендуется информировать пациентов о симптомах панкреатита и советовать прекращение приема препарата при их появлении.

Ситаглиптин в моно- и комбинированной терапии с применением Метформина

Для цитирования. Мкртумян А.М., Егшатян Л.В. Ситаглиптин в моно- и комбинированной терапии с применением метформина // РМЖ. 2015. No 27. С. 1653–1656.

Введение

Эпидемический характер увеличения количества пациентов с сахарным диабетом (СД) 2-го типа среди населения развивающихся и высокоразвитых индустриальных стран приводит к появлению множества серьезных проблем в системе здравоохранения. Рост популяции пациентов с СД и частоты его хронических осложнений – одна из самых актуальных проблем, с которой сегодня сталкивается мировое сообщество. Не секрет, что СД, будучи, по выражению многих, «не болезнью, а образом жизни», на самом деле – причина многих человеческих трагедий. СД 2-го типа – тяжелое и прогрессирующее заболевание с риском, эквивалентным риску сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), требующее непрерывного приема сахароснижающих препаратов и интенсификации терапии. Можно со всей очевидностью констатировать, что САГА о диабете весьма трагична: • Слепота: каждый пятый слепой в мире. • Ампутация конечности: каждый седьмой ампутант в мире (нетравматической причины). • Гемодиализ: каждый третий в мире. • АКШ и стентирование: каждый пятый в мире. При установлении диагноза СД 2-го типа активное изменение образа жизни и терапия метформином являются первыми базовыми мероприятиями. Однако при недостаточности монотерапии возникает необходимость в комбинированной терапии для достижения поставленной цели по снижению и поддержанию гликемии [1]. Дополнительно к метформину и модификации образа жизни одобрены несколько групп препаратов. Однако нужно признать, что предложенная модель лечения СД 2-го типа не всегда эффективна и имеет побочные эффекты [2]. Препараты сульфонилмочевины (СМ) вызывают риск развития гипогликемий и увеличивают массу тела; тиазолидиндионы также увеличивают массу тела, задерживают жидкость, связаны с риском развития застойной сердечной недостаточности и переломов; побочными эффектами применения ингибиторов альфа-глюкозидазы являются вздутие живота, ощущение дискомфорта, избыточное газообразование в кишечнике и диарея [2]. Следовательно, приоритет при выборе препарата, который следует добавить пациенту при неудовлетворительной компенсации СД 2-го типа на фоне монотерапии метформином (либо назначить в качестве первого при невозможности приема метформина), остается открытым. Ясно одно: выбор должен быть отдан препаратам с минимальным побочным эффектом. Обладая рядом преимуществ (усиление глюкозозависимой активности β-клеток, низкий риск гипогликемии, подавление повышенной секреции глюкагона, способность контролировать массу тела), агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) заняли достойное место в сахароснижающей терапии СД 2-го типа [3, 4]. Было показано, что иДДП-4 превосходят традиционные пероральные сахароснижающие препараты в плане эффективности и переносимости [5–8]. В алгоритме Американской ассоциации клинических эндокринологов и Американского колледжа эндокринологов инкретины впервые отнесены к препаратам первого ряда в тех случаях, когда имеется высокий риск гипогликемии [2]. В 2011 г. группа экспертов Российской ассоциации эндокринологов определила возможности применения препаратов из группы иДПП-4 и аГПП-1 в дебюте СД 2-го типа в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с другими сахароснижающими средствами в зависимости от исходного уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) [9]. Таким образом, из-за оптимального сочетания эффективности и безопасности иДПП-4 наряду с метформином внесены в национальные и международные рекомендации как препараты для старта терапии СД 2-го типа. Ингибиторы ДПП-4 также являются препаратами 2-й и 3-й линии в случае, если не назначались ранее, а также у пожилых пациентов. К преимуществам использования иДПП-4 у пожилых больных относятся однократный прием, безопасность при снижении функции почек, низкий риск развития гипогликемии. Согласно рекомендациям по ведению пациентов с СД 2-го типа, оправданно совместное назначение сахароснижающих препаратов разных групп с взаимодополняющими механизмами действия. Благодаря влиянию на инсулинорезистентность и дисфункцию β-клеток, отсутствию риска увеличения массы тела и развития гипогликемии комбинированная терапия иДПП-4 и метформином признана наиболее рациональной. Сочетание иДПП-4 и метформина обеспечивает дополнительный сахароснижающий эффект по сравнению с монотерапией и не усиливает побочных эффектов метформина со стороны ЖКТ. Такая комбинация, возможно, способна отсрочить назначение производных СМ и старт инсулинотерапии. В данной статье обсуждаются применение иДПП-4 ситаглиптина и его комбинации с метформином, которое улучшает исходы заболевания.

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4

ГПП-1 занимает центральное место среди инкретинов в поддержании нормального углеводного обмена. К его положительным эффектам относятся улучшение функции β-клеток, глюкозозависимая секреция инсулина, подавление выработки глюкагона, в т. ч. внепанкреатические свойства, такие как замедление опорожнения желудка и подавление аппетита [10]. ГПП-1 оказывает свои эффекты недолго вследствие быстрой дегидратации и потери инсулинотропного действия под влиянием сериновой протеазы – ДПП-4. Понимание роли ДПП-4 послужило основанием для создания новой группы препаратов – его ингибиторов с целью увеличения времени действия ГПП-1 [11]. Ингибиторы ДПП-4 существуют в пероральной форме, они обратимо и в небольшой степени связываются с белками плазмы (38% для ситаглиптина, 10% для вилдаглиптина, несущественно для саксаглиптина), что обусловливает преимущественно почечный путь их выведения. Максимальная концентрация препаратов достигается менее чем через 4 ч. Ситаглиптин и вилдаглиптин обладают высокой биодоступностью (~85—87%), несколько ниже она у саксаглиптина (~67%) [12, 13]. В рандомизированном открытом исследовании изучались эффективность и безопасность иДПП-4 (саксаглиптин 5 мг и ситаглиптин 100 мг 1 р./сут, вилдаглиптин 50 мг 2 р./сут) у декомпенсированных пациентов с СД 2-го типа с уровнем HbA1c 7,5–10%, получавших лечение метформином и другим сахароснижающим препаратом (глимепирид, акарбоза или пиоглитазон). В конце исследования наблюдалось снижение уровней HbA1c, гликемии натощак и постпрандиальной гликемии во всех группах (саксаглиптин vs вилдаглиптин vs ситаглиптин: HbA1c: -1,2 vs -1,3 vs -1,1%; гликемия натощак: -1,8 vs -2,4 vs -1,5 ммоль/л; постпрандиальная гликемия: -3,4 vs -3,7 vs -3,2 ммоль/л). Разница в снижении уровней HbA1c и постпрандиальной гликемии в группах была недостоверной. Доля пациентов, достигших целевого уровня HbA1c <7%, была одинаковой в группах (саксаглиптин – 59%, вилдаглиптин – 65%, ситаглиптин – 59%). Во всех группах наблюдалась мягкая гипогликемия (саксаглиптин – 6%, вилдаглиптин – 2%, ситаглиптин – 3%). Существенных различий по нежелательным явлениям среди групп не было. Таким образом, показано, что глиптины отличаются аналогичным гликемическим контролем и частотой побочных эффектов [14].

Ситаглиптин

Ингибиторы ДПП-4 имеют доказанную активность в отношении контроля гликемии, не вызывают тяжелых побочных эффектов и не истощают резервы поджелудочной железы. Исследования по влиянию иДПП-4 на возможность предотвращения утраты функции β-клеток носят обнадеживающий характер. Экспериментально выявлено, что у саксаглиптина и ситаглиптина сходное улучшение гликемического контроля и массы β-клеток у мышей на диете, богатой жирами, наблюдалось после введения стрептозотоцина [15]. Такие свойства помогают наиболее эффективно использовать его у пациентов с впервые выявленным СД 2-го типа. В 12-недельном исследовании, при котором изучался сахароснижающий эффект ситаглиптина, применение препарата в дозе 100 мг 1 р./сут приводило к снижению уровня HbA1c в среднем на 0,6% по сравнению с группой плацебо (р<0,001) [16]. Наблюдаемое различие было тем больше, чем был выше исходный уровень HbA1c. При исходном уровне HbA1c менее 7% снижение составило -0,4%, при уровне 7–8,5% – -0,6%, а при уровне HbA1c 8,5–10% – -0,8%. В последние годы резонанс получили результаты некоторых исследований с применением препаратов, часто используемых у больных СД (сахароснижающих, гиполипидемических, снижающих массу тела), вследствие неожиданного выявления нежелательных эффектов, в т. ч. ССЗ. Этим обусловлена необходимость взвешенной оценки безопасности новых лекарственных средств, особенно их потенциального сердечно-сосудистого риска. История с росиглитазоном в 2007 г. привела к тому, что FDA ввела новые беспрецедентные требования к доказательной базе по безопасности гипогликемических средств. Безопасность ситаглиптина у пациентов с СД 2 в отношении риска развития ССЗ очень важна, поскольку наличие СД 2-го типа уже является независимым фактором риска ССЗ. Данные о кардиопротективных свойствах иДПП-4 в целом и ситаглиптина в частности получены при ретроспективном анализе датского регистра (2007–2011 гг.), включавшего 40 028 пациентов с СД 2–го типа без предшествующего инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта [17]. Пациенты получали метформин с препаратами СМ, иДПП-4, аГПП-1 или инсулин. Было отмечено снижение доли пациентов, получавших комбинацию метформин + СМ, и увеличение доли пациентов, получавших ситаглиптин + метформин (до 61,9%). На фоне последней комбинации отношение рисков (ОР) общей смертности снизилось на 35%, сердечно-сосудистой – на 43%, комбинированных конечных точек (ИМ, инсульт, сердечно-сосудистые события) – на 30%. В рамках постерной сессии инновационных исследований на 75 научных чтениях Американской диабетической ассоциации в 2015 г. продемонстрированы результаты ретроспективного исследования по оценке риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности (СН) при применении иДПП-4 с препаратами СМ, основанного на данных, полученных в реальной клинической практике у пациентов с и без ССЗ в анамнезе [18]. При сравнении иДПП-4 и препаратов СМ у пациентов с ССЗ в анамнезе ОР составило 0,95: 95% доверительный интервал (ДИ): 0,78, 1,15; у пациентов без ССЗ – ОР 0,59: 95% ДИ: 0,38, 0,89. Таким образом, данное исследование демонстрирует отсутствие увеличения риска госпитализации по причине СН, а также других сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД 2–го типа, получавших иДПП-4, по сравнению с СМ, а также у пациентов в подгруппах иДПП-4. TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) – крупное многоцентровое плацебо-контролируемое двойное слепое рандомизированное с параллельными группами исследование, предусматривающее оценку сердечно-сосудистых исходов у 14 671 пациента с СД 2-го типа на фоне приема ситаглиптина 100 мг/сут по сравнению с плацебо при добавлении их к проводимой более 3 мес. антидиабетической терапии (пероральные сахароснижающие препараты ± инсулин). Медиана длительности терапии составила 3 года [19]. Первичная комбинированная конечная точка – время до сердечно-сосудистой смерти, нефатального ИМ и инсульта, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии. Вторичные комбинированные конечные точки – время до первичного события, входящего в состав первичной конечной точки, первый фатальный или нефатальный ИМ, первый фатальный или нефатальный инсульт, смерть от всех причин, госпитализация по поводу СН или сердечно-сосудистая смерть, динамика уровня HbA1c, изменение функции почек, у пациентов, не получавших инсулин исходно, – время до начала постоянной инсулинотерапии, у всех пациентов – время до начала применения следующего дополнительного препарата, обращение за медицинской помощью (например, госпитализация, амбулаторный визит). Анализ первичной комбинированной конечной точки продемонстрировал идентичность показателей в обеих группах (рис. 1). Так, частота госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии в группе ситаглиптина составила 1,5% случаев, в группе плацебо – 1,6%. В целом компоненты первичной конечной точки зафиксированы у 11,4% пациентов в группе ситаглиптина и у 11,6% пациентов в группе плацебо. ОР составило 0,98 при 95% ДИ 0,88–1,09.

Таким образом, при анализе первичной комбинированной конечной точки ситаглиптин не уступал плацебо и не превосходил его. Аналогичный результат получен и в отношении вторичной комбинированной конечной точки (рис. 2).

В исследовании также продемонстрировано, что частота тяжелой гипогликемии не различалась в группах терапии ситаглиптином и плацебо. Польза ситаглиптина как гипогликемического препарата была подтверждена более частым началом инсулинотерапии, а также более высокой потребностью применения дополнительного сахароснижающего препарата в группе плацебо по сравнению с группой ситаглиптина. В отличие от исследования SAVOR-Timi (саксаглиптин), где отмечено достоверное повышение показателя «госпитализация вследствие СН» (на 27%) [20], и исследования EXAMINE (алоглиптин), где отмечено недостоверное повышение данного показателя (на 19%) [21], в исследовании TECOS частота госпитализации по поводу СН не отличалась между группами ситаглиптина и плацебо. На основании результатов исследования TECOS можно констатировать, что терапия ситаглиптином не уступает стандартной сахароснижающей терапии и не превосходит ее. Добавление ситаглиптина к сахароснижающей терапии оказалось безопасным в отношении риска развития нового сердечно-сосудистого события.

Комбинация ситаглиптина и метформина

Метформин — наиболее часто назначаемый препарат в дебюте СД 2-го типа, а в дальнейшем – в комбинациях с различными сахароснижающими препаратами. Терапия метформином, кроме влияния на уровень глюкозы в плазме крови, оказывает множество других – так называемых плейотропных – эффектов на организм больного СД 2-го типа. Дополнительно к общеизвестным эффектам метформина выявлено, что он может способствовать увеличению концентрации циркулирующего в крови ГПП-1, улучшая гликемический контроль [22, 23]. Ингибиторы ДПП-4 являются идеальным партнером для метформина. Один из наиболее интересных вариантов использования иДПП-4 совместно с метформином – стартовая терапия СД 2-го типа, поскольку титровать дозу иДПП-4 легко, к тому же они не имеют дополнительных нежелательных явлений при сочетании с метформином. Такая комбинация направлена на достижение целевых значений гликемии и, возможно, способна отсрочить назначение производных СМ и старт инсулинотерапии. Показано, что добавление 100 мг ситаглиптина к терапии метформином у пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии (HbA1c 7–10%) привело к значимому снижению уровня HbA1c (–0,7% по сравнению с плацебо, р<0,001) [24]. С учетом фармакодинамики метформина комбинация назначается 2 р./сут, что позволяет поддержать стабильное ингибирование ДПП-4. По данным ретроспективного анализа базы данных медицинских записей США, старт комбинированной терапии позволяет сохранить более чем на полгода достигнутый сахароснижающий эффект по сравнению со стартом с монотерапии метформином [25]. В другом исследовании продемонстрировано, что эффект комбинированной терапии, включающей ситаглиптин с метформином, и эффект препарата СМ (глимепирид) с метформином сопоставимы. Целевой показатель HbA1c < 7% был достигнут у 63 и 59% пациентов соответственно. При этом комбинация ситаглиптин + метформин способствовала снижению массы тела на 2,3 кг и частоты эпизодов гипогликемий в 6 раз (по сравнению с комбинацией СМ + метформин) [26]. Таким образом, результаты этих исследований показывают клинически и статистически значимое улучшение уровня HbA1c при комбинации ситаглиптина и метформина у пациентов с СД 2-го типа.

Заключение

Ингибиторы ДПП-4 с момента своего появления успели занять прочное место в ряду препаратов для лечения СД 2-го типа. Дополнительные преимущества этого класса препаратов: низкий риск гипогликемий, отсутствие влияния на массу тела и побочных эффектов со стороны ЖКТ. Результаты исследования TECOS подтверждают профиль сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина у больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений – отсутствие статистически достоверных различий по показателю частоты комбинированных сердечно-сосудистых событий по сравнению с традиционным лечением. Также продемонстрировано отсутствие увеличения числа госпитализаций по поводу СН по сравнению с плацебо. Представленные данные многочисленных исследований показали, что ситаглиптин в моно- и комбинированной терапии способствует улучшению гликемического контроля, снижению потребности в инсулине, риска сердечно-сосудистых осложнений.

Ситаглиптин и β-клетки

Исследования in vitro на экспери­ментальных моделях показали потен­циальную способность инкретинов увеличивать β-клеточную массу путем повышения экспрессии ключевых транскрипционных факторов, стиму­ляции неогенеза и β-клеточной проли­ферации, дифференциации β-клеток из клеток-предшественников, тормо­жения апоптоза [20]. Данные клиниче­ских исследований в этом отношении также выглядят обнадеживающе.

По данным мета-анализа рандомизи­рованных клинических исследований, ситаглиптин превосходит плацебо по влиянию на индекс HOMA-β (повы­шение на 12,03 %) и соотношение проинсулин/инсулин [21]. Недавно опубликованные результаты проспек­тивного рандомизированного плацебо­контролируемого исследования пока­зали, что монотерапия ситаглиптином, как и комбинация ситаглиптин + мет­формин, улучшает β-клеточную функ­цию с поддержанием данного эффекта в течение 2 лет наблюдения [22].

Применение ситаглиптина на различных стадиях СД2

Ингибиторы ДПП-4 – препара­ты первого выбора в терапии СД2 на ранних стадиях заболевания. В то же время, по некоторым дан­ным, повышение деградации ГПП-1 не имеет существенного значения в патогенезе СД2 в дебюте его разви­тия [23]. Результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследо­вания по применению ситаглиптина пациентами с нарушением гликемии натощак продемонстрировали отсут­ствие значимого влияния иДПП-4 на тощаковый и постпрандиальный уров­ни гликемии, что подтверждает эту гипотезу [24].

По данным экспериментальных работ, хроническая гипергликемия достоверно повышает активность ДПП-4 и экспрессию mРНК в гло­мерулярных эндотелиальных клетках человека in vitro [23]. Клинические исследования показали, что у паци­ентов с СД2 и уровнем HbA1c > 8,5 % активность ДПП-4 достоверно выше, чем у больных с впервые выявленным диабетом или нарушенной толерант­ностью к глюкозе. Установлена досто­верная позитивная корреляция между уровнем HbA1c и активностью ДПП-4 в микрососудистых эндотелиальных клетках – важнейшего пула этого фер­мента, играющего одну из основных ролей в патогенезе СД: при плохом метаболическом контроле хроническая гипергликемия индуцирует достовер­ное повышение активности ДПП-4 у пациентов с СД2, что снижает уровень циркулирующего активного ГПП-1 и поддерживает постпрандиальную гипергликемию [25].

Таким образом, применение сита­глиптина на более поздних стадиях СД2 выглядит более чем оправданным с точки зрения его патогенеза. Результаты клинических наблюдений позволяют предполагать, что старт терапии ситаглиптином при СД2 может приносить дополнительную пользу даже в случае развития абсо­лютной потребности в инсулине [26]. По данным проспективного плацебоконтролируемого исследования в группе больных СД2 с длительностью заболевания более 10 лет добавление ситаглиптина к терапии инсулином в неизменной дозе (инсулин пролонги­рованного действия, средней длитель­ности действия или смешанный инсу­лин) при неадекватном контроле гликемии в течение 24 недель наблюдения обеспечило улучшение гликемического контроля при хорошей переносимости и отсутствии прибавки МТ [27].

Ситаглиптин
Международное наименование лекарственного вещества:
Ситаглиптин (Sitaglyptine) Перечень препаратов, содержащих действующее вещество Ситаглиптин, приведен после описания.
Фармакологическое действие:
Селективный ингибитор фермента дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4). По химической структуре и фармакологическому действию отличается от др. гипогликемических ЛС. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и глюкозо-зависимого инсулинотропного пептида (ГИП), являющихся частью внутренней системы регуляции гомеостаза глюкозы. Инкретины секретируются в кишечнике, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови инкретины усиливают синтез инсулина, а также его секрецию бета-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим АМФ. ГПП-1 подавляет повышенную секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы. Снижение глюкагона на фоне повышения концентрации инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы печенью, что в итоге приводит к уменьшению гликемии. Инкретины не влияют на синтез инсулина и секрецию глюкагона в ответ на гипогликемию. В физиологических условиях фермент ДПП-4 гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов. Ситаглиптин, ингибируя фермент ДПП-4, подавляет гидролиз инкретинов, увеличивая концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП, увеличивает выброс инсулина и уменьшает секрецию глюкагона. При сахарном диабете 2 типа с гипергликемией эти изменения приводят к снижению концентрации гликозилированного Hb и уменьшению плазменной концентрации глюкозы, определяемой натощак и после нагрузочной пробы. Прием одной дозы ингибирует активность фермента ДПП-4 в течение 24 ч, увеличивает концентрацию циркулирующих инкретинов в 2-3 раза.
Фармакокинетика:
Всасывается быстро, независимо от приема пищи (жирная пища не влияет на фармакокинетику). Абсолютная биодоступность — 87%. Cmax — 950 нмоль, TCmax — 1-4 ч. AUC дозозависима — 8.52 мкмоль х ч (при дозе 100 мг), имеет низкую вариабельность между пациентами. При достижении равновесного состояния повторный прием дозы 100 мг увеличивает AUC на 14%. Объем распределения — 198 л (после приема однократной дозы 100 мг). Связь с белками — 38%. Метаболизируется незначительная часть препарата; в процессе участвуют ферменты CYP3A4 и CYP2C8. Обнаружены 6 метаболитов, которые не обладают ДПП-4-ингибирующей активностью. Почечный клиренс — 350 мл/мин. Ситаглиптин является субстратом для транспортера органических анионов человека третьего типа и р-гликопротеина, которые могут быть вовлечены в процесс выведения препарата почками. T1/2 — 12.4 ч. Выводится в течение 1 нед после приема препарата: кишечником (13%), почками путем канальцевой секреции (79% — в неизменном виде, 16% — в виде метаболитов). У пациентов с ХПН при КК — 50-80 мл/мин концентрация ситаглиптина в плазме не изменяется. При КК — 30-50 мл/мин отмечается 2-х кратное увеличение AUC по сравнению с контрольной группой. При КК менее 30 мл/мин, а также у пациентов с терминальной стадии ХПН отмечается 4-х кратное увеличение AUC. У пациентов с КК — 30-50 мл/мин и КК менее 30 мл/мин для достижения терапевтической концентрации препарата требуется коррекция дозы. При печеночной недостаточности 7-9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга, AUC и Сmax увеличиваются на 21% и 13% соответственно (при приеме 100 мг препарата). При печеночной недостаточности более 9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга значимого изменения фармакокинетики не происходит, т.к. препарат первично выводится почками. У пациентов 65-80 лет концентрация ситаглиптина выше на 19% (клинически не значимо).

Показания:
Сахарный диабет 2 типа: в качестве монотерапии (как дополнение к диете и физическим нагрузкам) или в составе комбинированной терапии с метформином или агонистом пролифератора пероксиса тиазолидиндионом.
Противопоказания:
Гиперчувствительность, сахарный диабет 1 типа, диабетический кетоацидоз, беременность, период лактации, детский и подростковый возраст (до 18 лет).
Побочные действия:
Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, тошнота, рвота, диарея. Лабораторные показатели: гиперурикемия, снижение активности общей и частично костной фракции ЩФ, лейкоцитоз, обусловленный увеличением количества нейтрофилов. Прочие (причинно-следственная связь с приемом препарата не установлена): инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, головная боль, артралгия. Частота развития гипогликемии сходна с таковой при приеме плацебо.
Взаимодействие:
Отмечено незначительное повышение AUC (на 11%), а также средней Сmах (на 18%) дигоксина при применении с ситаглиптином, что не требует коррекции их дозы. Циклоспорин (мощный ингибитор р-гликопротеина) повышает AUC и Сmax ситаглиптина на 29% и 68% соответственно при совместном применении 100 мг ситаглиптина и 600 мг циклоспорина (перорально), что не требует коррекции дозы (в т.ч. при применении с др. ингибитором р-гликопротеина кетоконазолом).
Препараты, содержащие действующее вещество Ситаглиптин:
Кселевия, Янувия, Яситара

Информация, приведенная в данном разделе, предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов и не должна использоваться для самолечения. Информация приведена для ознакомления и не может рассматриваться в качестве официальной.

Ситаглиптина при СД1

На сегодняшний день теоретическим обоснованием применения глиптинов пациентами с СД 1 типа (СД1) является продемонстрированный пока только in vitro эффект сохранения и даже увели­чения β-клеточной массы, что может иметь значение на ранних стадиях раз­вития СД1 или его доклинической ста­дии как дополнение к мероприятиям, моделирующим или тормозящим ауто­иммунный процесс. По мнению E. Bosi (2010), доводом в пользу применения ингибиторов ДПП-4 при СД1 может быть, в частности, достаточно длитель­но сохраняющаяся после дебюта заболе­вания способность к регенерации островковой ткани [28]. Возможно, более значимой предпосылкой к приме­нению этих препаратов при СД1 явля­ется модулирующий эффект ДПП-4 в отношения субпопуляции Т-лимфо­цитов, вовлеченных в аутоиммунный процесс. CD26-мембраноассоцииро­ванный гликопротеин (кластер дифференцировки) с ДПП-4-активностью, экспрессирующийся на лимфоцитах, участвует в регуляции развития, созре­вания и миграции Т-лимфоцитов, продукции цитокинов и антител [29]. Ингибирование поверхностного фер­мента ДПП-4 подавляет пролиферацию Т-лимфоцитов, продукцию Тh1, повы­шает секрецию стимулятора клеточной дифференцировки – трансформирую­щего ростового фактора β1 [30].

Ситаглиптин модулирует мигра­цию селезеночных CD4+-клеток, что связано с подавлением прямого эффекта ДПП-4 на Т-лимфоциты в большей степени, чем с повышени­ем уровня активности инкретинов [31]. Последний механизм, однако, также возможен, поскольку рецепто­ры к ГПП-1 экспрессируются лим­фоидной тканью [32]. В эксперимен­те было продемонстрировано, что in vivo ситаглиптин снижает миграцию CD4+-клеток из лимфатических узлов и селезенки вследствие как инкретин­зависимого, так и инкретиннезависи­мого эффектов [33].

Также в эксперименте показано, что ингибиторы ДПП-4 способны предотвращать развитие СД1 путем подавления развития инсулита, моду­лирования функции Т-лимфоцитов и стимуляции репликации β-клеток [34]. Теоретически кандидаты на тера­пию глиптинами – больные с впервые выявленным СД1 и пациенты на раз­личных его доклинических стадиях. В настоящее время продолжается набор больных СД1 в клиническое исследо­вание II фазы, в котором планируется оценить способность диамида (GAD­ специфический иммуномодулятор), лансопразола (ингибитор протоновой помпы) и ситаглиптина формировать антигенспецифическую толерантность и индуцировать β-клеточную регене­рацию [35].

Ситаглиптин и посттрансплантационный СД

Частота регистрации СД после трансплантации солидных органов, по разным данным, варьируется от 2 до 53 % [36]. Гипергликемия, ассоции­рованная с трансплантацией (ГАТ), – коморбидное состояние, ассоцииро­ванное с развитием недостаточно­сти трансплантата (до 63 % случаев), повышением сердечно-сосудистых рисков у реципиентов, возрастани­ем риска смерти (до 87 %). Кроме того, при развитии ГАТ у реципиен­та могут возникать микрососудистые осложнения, ассоциированные с диа­бетом. В связи с этим эффективное управление гипергликемией является фундаментом для оптимизации веде­ния больных после трансплантации органов [36].

Лекарственная терапия СД, ассоции­рованного с трансплантацией, помимо инсулина включает и другие сахарос­нижающие средства, исходя из общих принципов их выбора. С учетом необхо­димости приема реципиентами имму­носупрессоров, имеющих известные побочные эффекты, проблема переносимости любой лекарственной терапии стоит особенно остро. В связи с этим глиптины выделяются из ряда саха­роснижающих средств превосходной переносимостью и удобством применения. По данным недавних наблюдений, использование ситаглиптина при СД после трансплантации печени и почек эффективно и безопасно в отношении развития гипогликемий [37, 38].

Ситаглиптин и кардиопротекция

Рецепторы к ГПП-1 широко рас­пространены в островковых клетках, почках, легких, мозге, желудочно­кишечном тракте и сердце [39]. В экспе- риментальных моделях продемонстри­ровано, что инфузия ГПП-1 повышает захват глюкозы миокардом, улучша­ет сократимость левого желудочка у собак с сердечной недостаточностью (СН), защищает от ишемического миокардиального “оглушения” [40, 41] и ограничивает зону инфаркта [42]. В эксперименте по моделированию СН ситаглиптин способствовал сохране­нию уровня клубочковой фильтрации, модулировал ударный объем и частоту сердечных сокращений, потенциро­вал позитивное инотропное действие мозгового натрийуретического пеп­тида без повышения энергетических потребностей миокарда [43].

Данные недавних исследований позволяют предполагать кардиопро­тективный эффект глиптинов у чело­века. В частности, назначение сита­глиптина в дозе 100 мг/сут пациентам с ИБС и сохраненной функцией левого желудочка в небольшом проспектив­ном исследовании улучшало миокар­диальный ответ ЛЖ на стресс, осла­бляло постишемическое “оглушение”, улучшало глобальную и региональную сократимость левого желудочка по сравнению с плацебо [44].

Обнадеживающе выглядят резуль­таты применения ситаглиптина в сочетании с мобилизацией стволовых клеток под влиянием гранулоцит­колониестимулирующего фактора при инфаркте миокарда. При использова­нии такая терапия оказывала позитив­ный эффект в отношении миокарди­альной регенерации и была безопас­ной, что, возможно, открывает новые перспективы применения ситаглипти­на [45].

В нескольких клинических исследо­ваниях продемонстрировано влияние ингибиторов ДПП-4 на уровень арте­риального давления. В группе, состо­явшей из 19 пациентов с легкой или умеренной артериальной гипертензией без СД, получавших постоянную анти­гипертензивную терапию, прием сита­глиптина в течение 5 дней достоверно снижал уровень систолического и диа­столического артериального давления по сравнению с плацебо (р < 0,05) [46]. Тем не менее большинство кли­нических исследований демонстрирует отсутствие значимого влияния препа­рата на артериальное давление [12].

Трулисити раствор 1,5 мг/0,5 мл шприц-ручка 4 шт ➤ инструкция по применению

Обзор профиля безопасности

Безопасность дулаглутида изучалась в ходе начальных клинических исследований II и III фазы, где пациенты получали дулаглутид в монотерапии или в комбинации с другими гипогликемическими препаратами. Наиболее частыми нежелательными реакциями (НР) в клинических исследованиях были реакции со стороны ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею. В целом, данные реакции были легкими или средней тяжести и временными по характеру. Результаты долгосрочного исследования сердечно-сосудистых исходов были аналогичными.

НР, выявленные в ходе оценки результатов клинических исследований II и III фазы, долгосрочного исследования сердечно-сосудистых исходов и пострегистрационного опыта применения, распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто: ≥1/10; часто: ≥1/100 — <1/10; нечасто: ≥1/1000 — <1/100; редко: ≥1/10000 — <1/1000; очень редко: <1/10000; частота неизвестна (невозможно установить на основании имеющихся данных).

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто – гиперчувствительность, редко – анафилактическая реакция#;

Нарушения обмена веществ и питания: очень часто — гипогликемия* при применении в сочетании с инсулином, глимепиридом, метформином† или метформином и глимепиридом; часто – гипогликемия* при применении в качестве монотерапии или в сочетании с метформином и пиоглитазоном; нечасто – обезвоживание;

Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, диарея, рвота†, боль в животе†; часто — снижение аппетита, диспепсия, запор, метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, отрыжка; редко – острый панкреатит; с неизвестной частотой — немеханическая кишечная непроходимость;

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — холелитиаз, холецистит;

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко — ангионевротический отек#;

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто – слабость; нечасто – реакции в месте введения;

Лабораторные и инструментальные данные: часто — синусовая тахикардия, атриовентрикулярная блокада первой степени.

# Пострегистрационный опыт применения

* Документированная симптоматическая гипогликемия с концентрацией глюкозы крови ≤3,9 ммоль/л.

† Только для дулаглутида в дозе 1,5 мг. Частота НР для дулаглутида в дозе 0,75 мг соответствует более низкой категории.

Описание отдельных НР

Гипогликемия

При применении дулаглутида в дозах 0,75 мг и 1,5 мг 1 раз в неделю в виде монотерапии или в сочетании с метформином или метформином и пиоглитазоном частота документированной симптоматической гипогликемии составляла от 5,9 % до 10,9 %, или от 0,14 до 0,62 явлений/пациент/год, случаев тяжелой гипогликемии не отмечалось.

При применении дулаглутида в дозах 0,75 мг и 1,5 мг 1 раз в неделю в сочетании с производным сульфонилмочевины и метформином частота документированной симптоматической гипогликемии составляла 39,0 % и 40,3 %, соответственно, или 1,67 и 1,67 явлений/пациент/год, соответственно. Частота явлений тяжелой гипогликемии составляла 0 % и 0,7 %, или 0,00 и 0,01 явлений/пациент/год, для каждой дозы, соответственно. Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1,5 мг с производным сульфонилмочевины составляла 11,3 % и 0,90 эпизодов/пациент/год. Случаев тяжелой гипогликемии зафиксировано не было.

Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1,5 мг с инсулином гларгин составляла 35,3% и 3,38 эпизодов/пациент/год. Частота тяжелой гипогликемии составила 0,7% и 0,01 эпизодов/пациент/год.

При применении дулаглутида в дозах 0,75 мг и 1,5 мг 1 раз в неделю в сочетании с прандиальным инсулином частота гипогликемии составляла 85,3 % и 80,0 %, или 35,66 и 31,06 явлений/пациент/год, соответственно. Частота явлений тяжелой гипогликемии составляла 2,4 % и 3,4 %, или 0,05 и 0,06 явлений/пациент/год, соответственно.

НР со стороны ЖКТ

Совокупная отчетность о явлениях со стороны ЖКТ в течение периода до 104 недель при применении дулаглутида в дозах 0,75 мг и 1,5 мг 1 раз в неделю, соответственно, включали тошноту (12,9 % и 21,2 %), диарею (10,7 % и 13,7 %) и рвоту (6,9 % и 11,5 %). Обычно они были легкими или средней степени тяжести, их максимальная частота отмечалась в течение первых 2-х недель терапии и быстро снижалась в течение следующих 4-х недель, после чего частота оставалась относительно постоянной.

В клинико-фармакологических исследованиях, которые проводились с участием пациентов с СД2 и продолжались до 6 недель, большинство явлений со стороны ЖКТ отмечались в течение первых 2-3-х дней после приема первой дозы, их частота снижалась при применении следующих доз.

Острый панкреатит

Частота острого панкреатита в клинических исследованиях II и III фазы составила 0,07 % при применении дулаглутида по сравнению с 0,14 % при применении плацебо и 0,19 % при применении препаратов сравнения, при дополнительной базовой гипогликемической терапии или без нее.

Ферменты поджелудочной железы

При применении дулаглутида среднее увеличение активности ферментов поджелудочной железы (липазы и/или панкреатической амилазы) составляет 11-21 % по сравнению с исходными показателями. В отсутствии других признаков и симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы не является прогностическим фактором для развития острого панкреатита.

Увеличение частоты сердечных сокращений

При применении дулаглутида в дозах 0,75 мг и 1,5 мг 1 раз в неделю наблюдалось небольшое среднее увеличение частоты сердечных сокращений на 2-4 удара в минуту (уд/мин), при этом частота синусовой тахикардии с увеличением частоты сердечных сокращений по сравнению с исходным показателем на ≥15 уд/мин составила 1,3 % и 1,4 %, соответственно.

Атриовентрикулярная блокада I степени/увеличение интервала PR

При применении дулаглутида в дозах 0,75 мг и 1,5 мг 1 раз в неделю наблюдалось небольшое среднее увеличение интервала PR на 2-3 мс по сравнению с исходным показателем, при этом частота атриовентрикулярной блокады I степени составила 1,5 % и 2,4 %, соответственно.

Иммуногенность

В ходе клинических исследований применение дулаглутида сопровождалось выявлением антител к дулаглутиду с частотой 1,6 %, что указывает на то, что структурные изменения в ГПП-1 и модифицированные участки IgG4 в молекуле дулаглутида наряду с высокой гомологичностью нативному ГПП-1 и нативному IgG4 минимизируют риск развития иммунного ответа при терапии дулаглутидом. Пациенты, у которых вырабатывались антитела к дулаглутиду, обычно имели низкий титр антител; тем не менее, несмотря на небольшое число пациентов, у которых формировались антитела к дулаглутиду, оценка результатов клинических исследований III фазы не выявила явного влияния антител к дулаглутиду на изменение показателя HbA1c. Ни у одного пациента с системной гиперчувствительностью не вырабатывались антитела к дулаглутиду.

Гиперчувствительность

В клинических исследованиях II и III фазы явления системной гиперчувствительности (например, крапивница, отек) наблюдались у 0,5 % пациентов, которые получали дулаглутид. В пострегистрационном опыте применения дулаглутида случаи анафилактической реакции отмечались редко.

Реакции в месте введения

Реакции в месте введения наблюдались у 1,9 % пациентов, применявших дулаглутид. Потенциально иммуноопосредованные нежелательные явления в месте инъекции (например, сыпь, эритема) отмечались у 0,7 % пациентов и обычно были легкими.

Досрочное прекращение участия в клинических исследованиях по причине нежелательного явления

В ходе исследований продолжительностью 26 недель частота досрочного прекращения участия по причине нежелательных явлений составляла 2,6 % (0,75 мг 1 раз в неделю) и 6,1 % (1,5 мг 1 раз в неделю) при применении дулаглутида по сравнению с 3,7 % при применении плацебо. На всем протяжении исследования (до 104 недель) частота досрочного прекращения участия по причине нежелательных явлений при применении дулаглутида составляла 5,1 % (0,75 мг 1 раз в неделю) и 8,4 % (1,5 мг 1 раз в неделю). Наиболее частыми НР, которые вели к досрочному прекращению участия в группах применения дулаглутида в дозах 0,75 мг и 1,5 мг 1 раз в неделю, были тошнота (1,0 % и 1,9 %), диарея (0,5 % и 0,6 %) и рвота (0,4 % и 0,6 %), в основном такие реакции отмечались в течение первых 4-6 недель терапии.

Глиптины и костная ткань

Кость – один из органов-мишеней при СД. Повышение риска остеопоро­тических переломов установлено при обоих типах диабета [47]. Недавно опу­бликованы результаты мета-анализа 28 рандомизированных клинических исследований с длительностью наблю­дения пациентов с СД2 не менее 24 недель, в которых проводилось срав­нение глиптинов (в т. ч. ситаглиптина) с плацебо или активным препаратом. Прием ингибиторов ДПП-4 по срав­нению с плацебо и другими сахаро­снижающими средствами был ассоци­ирован со снижением риска костных переломов [48].

Описание препарата ИНДАПРИЛ (INDAPRIL)

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без предшествующего очевидного нарушения функции почек на фоне терапии могут появиться лабораторные признаки функциональной почечной недостаточности. В этом случае лечение следует прекратить. При возобновлении комбинированной терапии компоненты следует применять в низких дозах либо применять только один из них. Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания калия и концентрации креатинина в сыворотке крови – через 2 недели после начала терапии и каждые 2 месяца в дальнейшем. Почечная недостаточность чаще возникает у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью или исходным нарушением функции почек, в т.ч. при стенозе почечной артерии.

В случае исходной гипонатриемии существует риск внезапного развития артериальной гипотензии, особенно у пациентов со стенозом почечных артерий. Поэтому при динамическом наблюдении пациентов следует обращать внимание на возможные симптомы обезвоживания и снижения содержания электролитов в плазме крови, например, после диареи или рвоты. Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания электролитов плазмы крови.

Комбинированное применение периндоприла и индапамида не предотвращает развитие гипокалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью. Как и в случае сочетания любого гипотензивного препарата и диуретика, необходим регулярный контроль содержания калия в плазме крови.

Не рекомендуется одновременное назначение периндоприла и калийсберегающих диуретиков, а также препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли и пищевых добавок.

У пациентов с нормальной функцией почек и без сопутствующих факторов риска нейтропения возникает редко. С особой осторожностью следует применять периндоприл на фоне системных заболеваний соединительной ткани (в т.ч. системной красной волчанки, склеродермии), а также на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида, или при сочетании этих факторов, особенно у пациентов с исходно нарушенной функцией почек. У некоторых из этих пациентов возникали тяжелые инфекции, в ряде случаев устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении периндоприла таким пациентам рекомендуется периодически контролировать число лейкоцитов в крови. Пациенты должны сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка).

При приеме ингибиторов АПФ, в том числе и периндоприла, в редких случаях может наблюдаться развитие ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани. Это может произойти в любой момент во время лечения. При появлении симптомов прием препарата должен быть немедленно прекращен, а пациент должен наблюдаться до тех пор, пока признаки отека не исчезнут полностью. Если отек затрагивает только лицо и губы, то он обычно проходит самостоятельно, хотя в качестве симптоматической терапии могут применяться антигистаминные препараты. Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. При появлении таких симптомов следует немедленно начать проводить соответствующую терапию, например, ввести п/к эпинефрин (адреналин) в разведении 1:

• 1000 (0.3-0.5 мл) и/или обеспечить проходимость дыхательных путей.

Сообщалось о более высоком риске развития ангионевротического отека у пациентов негроидной расы.

У пациентов, в анамнезе которых отмечался отек Квинке, не связанный с приемом ингибиторов АПФ, может быть повышен риск его развития при приеме препаратов этой группы.

У пациентов с болью в области живота, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

Имеются отдельные сообщения о развитии длительных, угрожающих жизни анафилактоидных реакций у пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии ядом перепончатокрылых насекомых (пчелы, осы). Ингибиторы АПФ необходимо применять с осторожностью у склонных к аллергическим реакциям пациентов, проходящих процедуры десенсибилизации. Следует избегать назначения ингибитора АПФ пациентам, получающим иммунотерапию ядом перепончатокрылых насекомых. Тем не менее, анафилактоидной реакции можно избежать путем временной отмены

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с применением декстрана сульфата, развивались угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения анафилактоидной реакции следует временно прекращать терапию ингибитором АПФ перед каждой процедурой афереза.

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении гемодиализа с применением высокопроточных мембран (например, AN69®) были отмечены анафилактоидные реакции. Поэтому желательно применять мембрану другого типа или применять гипотензивное средство другой фармакотерапевтической группы.

При некоторых патологических состояниях может отмечаться значительная активация РААС, особенно при выраженной гиповолемии и снижении содержания электролитов плазмы крови (на фоне бессолевой диеты или длительного приема диуретиков), у пациентов с исходно низким АД, стенозом почечных артерий, хронической сердечной недостаточностью или циррозом печени с отеком и асцитом. Применение ингибитора АПФ вызывает блокаду этой системы и поэтому может сопровождаться резким снижением АД и/или повышением концентрации креатинина в плазме крови, свидетельствующим о развитии функциональной почечной недостаточности. Эти явления чаще наблюдаются при приеме первой дозы препарата или в течение первых двух недель терапии. Иногда эти состояния развиваются остро и в другие сроки терапии. В таких случаях при возобновлении терапии рекомендуется применять препарат в более низкой дозе и затем постепенно увеличивать ее.

Перед началом приема препарата необходимо оценить функциональную активность почек и содержание калия в плазме крови. В начале терапии дозу препарата подбирают, учитывая степень снижения АД, особенно в случае обезвоживания и потери электролитов. Подобные меры позволяют избежать резкого снижения АД.

Риск артериальной гипотензии существует у всех пациентов, однако особую осторожность следует соблюдать, применяя препарат у пациентов с ИБС и недостаточностью мозгового кровообращения. У таких пациентов лечение следует начинать с низких доз.

Лечение комбинацией периндоприл/индапамид пациентов с диагностированным или предполагаемым стенозом почечных артерий следует начинать с низкой дозы препарата в условиях стационара, контролируя функцию почек и содержание калия в плазме крови. У некоторых пациентов может развиться функциональная почечная недостаточность, которая исчезает при отмене данной комбинации.

У лиц с тяжелой сердечной недостаточностью (IV функционального класса по классификации NYHA) и пациентов с сахарным диабетом 1 типа (опасность спонтанного увеличения содержания калия) лечение должно начинаться с низкой дозы препарата и под тщательным врачебным контролем.

В первый месяц терапии ингибиторами АПФ следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом и получающих лечение гипогликемическими препаратами для приема внутрь или инсулином.

Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, очевидно, оказывает менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов с артериальной гипертензией негроидной расы чаще отмечается низкая активность ренина.

Проведение общей анестезии на фоне применения ингибиторов АПФ может привести к выраженному снижению АД, особенно при применении средств для общей анестезии, обладающих гипотензивным действием. Рекомендуется по возможности прекратить прием ингибиторов АПФ длительного действия, в т.ч. периндоприла, за сутки до хирургической операции. Необходимо предупредить врача-анестезиолога о том, что пациент принимает ингибиторы АПФ.

При появлении желтухи или значительном повышении активности печеночных ферментов на фоне приема ингибиторов АПФ следует прекратить прием препарата и обратиться к врачу.

Гиперкалиемия может развиваться во время лечения ингибиторами АПФ, в т.ч. и периндоприлом. Гиперкалиемия может привести к серьезным, иногда фатальным нарушениям сердечного ритма. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, ухудшение функции почек, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая декомпенсация сердечной недостаточности, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон и его производное эплеренон, триамтерен, амилорид), а также целого ряда лекарственных средств. В таких случаях лечение следует проводить с осторожностью под регулярным контролем содержания калия в сыворотке крови.

До начала лечения необходимо определить содержание ионов натрия в плазме крови. На фоне приема препарата следует регулярно контролировать этот показатель. Все диуретические препараты способны вызвать гипонатриемию, которая иногда приводит к серьезным осложнениям. Гипонатриемия на начальном этапе может не сопровождаться клиническими симптомами, поэтому необходим регулярный лабораторный контроль. Более частый контроль содержания ионов натрия показан пациентам с циррозом печени и пациентам пожилого возраста.

Терапия тиазидными и тиазидоподобными диуретиками связана с риском развития гипокалиемии. Необходимо избегать гипокалиемии (менее 3.4 ммоль/л) у следующих категорий пациентов из группы высокого риска:

• пациенты пожилого возраста, истощенных пациентов (как получающих, так и не получающих сочетанную медикаментозную терапию), пациентов с циррозом печени (с отеками и асцитом), ИБС, сердечной недостаточностью. Гипокалиемия у этих пациентов усиливает токсическое действие сердечных гликозидов и повышает риск развития аритмий.

К группе повышенного риска также относятся пациенты с удлиненным интервалом QT, как врожденным, так и вызванным действием лекарственных средств.

Гипокалиемия, как и брадикардия, способствует развитию тяжелых нарушений сердечного ритма, особенно, полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт», которая может быть фатальной. Во всех описанных выше случаях необходим более регулярный контроль содержания ионов калия в плазме крови. Первое измерение содержания ионов калия необходимо провести в течение первой недели от начала терапии. При выявлении гипокалиемии должно быть назначено соответствующее лечение.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут уменьшать выведение ионов кальция почками, приводя к незначительному и временному повышению концентрации кальция в плазме крови. Выраженная гиперкальциемия может быть следствием ранее не диагностированного гиперпаратиреоза. Перед исследованием функции паращитовидных желез следует отменить прием диуретических средств.

Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом, особенно при наличии гипокалиемии.

При повышении концентрации мочевой кислоты в плазме крови на фоне терапии может увеличиваться частота возникновения приступов подагры.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики эффективны в полной мере только у пациентов с нормальной или незначительно нарушенной функцией почек (концентрация креатинина в плазме крови у взрослых лиц ниже 25 мг/л или 220 мкмоль/л).

В начале лечения диуретиком у пациентов из-за гиповолемии и гипонатриемии может наблюдаться временное снижение СКФ и увеличение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови. Эта транзиторная функциональная почечная недостаточность неопасна для пациентов с исходно нормальной функцией почек, однако у пациентов с почечной недостаточностью ее выраженность может усилиться.

Индапамид может дать положительную реакцию при проведении допинг-контроля.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Действие индапамида и периндоприла как по отдельности, так и в комбинации, не приводит к нарушению психомоторных реакций. Однако у некоторых людей в ответ на снижение АД могут развиваться различные индивидуальные реакции, особенно в начале лечения или при добавлении других гипотензивных препаратов к проводимой терапии. В этом случае способность управлять автомобилем или другими механизмами может быть снижена.