Метформин в терапии сахарного диабета второго типа: бестселлер, не прочитанный до конца

Метформин в терапии сахарного диабета второго типа: бестселлер, не прочитанный до конца

Метформин — один из «старейших» препара­тов в терапии сахарного диабета 2-го типа (СД 2-го типа), впервые синтезированный в 1922 г. и начавший применяться в клинической прак­тике с конца 50-х гг. прошлого века. Метформин на сегод­няшний день — единственный представитель группы бигу-анидов, используемый для терапии СД 2-го типа.

Механизм действия

В 2001 г. был установлен основной механизм действия препарата — активация 5’АМФ-активируемой протеинки-назы (АМФК, AMP activated protein kinase) — клеточной киназы, контролирующей энергетический баланс клетки через прямое влияние на транскрипцию генов и ключевые метаболические энзимы. АМФК обнаружена в клеточном ядре и цитоплазме: ядерная АМФК напрямую способ­на регулировать экспрессию генов; цитозольная АМФК регулирует функции цитозольных и мембранных белков. Своеобразным сенсорным сигналом для изменения актив­ности АМФК могут выступать колебания уровня АМФ:АТФ в клетке. Изучение интегративной роли АМФК как регу­лятора энергетического метаболизма еще продолжает­ся. В настоящее время установлено, что АМФК участвует во многих физиологических процессах. Активацией АМФК при сокращении мышечных волокон (активность АМФК миоцитов регулируется также резистином, ФНО-альфа, леп-тином, адипонектином) опосредованы позитивные метабо­лические и сердечно-сосудистые эффекты физических тре­нировок. Гипоталамическая АМФК участвует в регуляции аппетита (активность АМФК в свою очередь регулируется лептином, грелином, инсулином, адипонектином) и, воз­можно, циркадных ритмов. АМФК является регулятором обмена жирных кислот и глюкозы: активация АМФК сти­мулирует окисление жирных кислот в печени и кетогенез, подавляет липогенез, синтез холестерина и триглицеридов, подавляет липолиз и липогенез в адипоцитах, стимулирует окисление жирных кислот и захват глюкозы в скелетных мышцах через повышение биосинтеза белков-переносчиков глюкозы, модулирует секрецию инсулина бета-клетками. Предполагается, что дисрегуляция АМФК (снижение экспрессии и активности) ассоциирована с развитием ожи­рения, предиабета/СД, метаболического синдрома, рака, ишемии миокарда, повреждения миокарда при ишемии-реперфузии и, возможно, гипертрофии миокарда [1].

Каким образом метформин активирует АМФК, до конца не ясно. Одним из возможных механизмом может быть повреждающее действие метформина на I-комплекс мито­хондрий (НАДН-убихинон-оксидоредуктаза — начальный компонент дыхательной цепи), что ведет к повышению уровня АМФ в цитозоле и тем самым запускает естествен­ный путь активации АМФК. АМФК-зависимый механизм действия метформина как антидиабетического препарата реализуется в подавлении экспрессии генов, отвечающих за глюконеогенез и липогенез, соответственно, снижает­ся продукция глюкозы в печени, повышается окисление жирных кислот, возрастает чувствительность к инсулину и периферический захват глюкозы, снижается абсорбция глюкозы в кишечнике [1]. С активацией АМФК связаны и плейотропные эффекты препарата, определяющие его преимущества среди антидиабетических препаратов.

Плейотропные эффекты

Метформин — инсулиновый сенситайзер, имеет выра­женное антидиабетическое действие (снижение НЪА1с на 1,0—2,0%), не сопровождающееся значимым повышением риска гипогликемий (гипогликемии возможны при интен­сивной физической нагрузке, низкокалорийной диете, ком­бинации с другими противодиабетическими средствами); по крайней мере, не способствует прибавке массы тела или умеренно ее снижает; умеренно снижает уровень триглице-ридов и липопротеидов низкой плотности, экономичен [2, 3] и, кроме того, имеет дополнительные преимущества, неко­торые из которых широко обсуждаются в последнее время.

• По данным одного из самых цитируемых исследований прошлого века UKPDS, метформин, продемонстрировав сходную с препаратами сульфонилмочевины эффектив­ность в отношении контроля уровня глюкозы крови, показал способность к сердечно-сосудистой протек­ции (снижение риска инфаркта миокарда на 39%) и повы­шению уровня выживаемости пациентов в сравнении с препаратами сульфонилмочевины или инсулином [4]. UKPDS было первым исследованием, показавшим улуч­шение клинических исходов при терапии метформи-ном и послужившим толчком к более углубленному изучению эффектов препарата, подтвердившим первые оптимистические результаты. Отчасти метаболическое и протективное действие препарата в миокарде является АМФК-независимым и реализуется с участием семейства протеинкиназы С и семейства р38 митоген-активируемых протеинкиназ: р38 МАРК (р38 mitogen-activated protein kinases)-зависимый и РКС protein kinase С)-зависимый механизм [5].
• Метформин снижает повышенный при СД 2-го типа риск развития некоторых форм рака (поджелудочной железы, яичников, молочных желез, кишечника, легких) [6—9]. Предположительно антипролиферативное и антиангио-генетическое действие препарата связано с активацией АМФК, эффектом на G0—G1 фазу клеточного цикла, вза­имодействием с трансмембранными рецепторами семей­ства рецепторов, сопряженных с G-белком (G protein-coupled receptors) [7].
• Метформин показал остеогенное действие in vitro и in vivo, защитный эффект в отношении костных остеопоретиче-ских переломов, теоретически перспективный профилак­тический потенциал в отношении повышенного при СД риска остеопороза [10—12]. Предположительно остеоген-ный эффект метформина реализуется влиянием на актив­ность АМФК и остеобластспецифического транскрип­ционного фактора (osteoblast-specific transcription factor Runx2/Cbfa1) [11].

Особенности назначения

На основании результатов многочисленных исследований и многолетнего всемирного клинического опыта приме­нения метформин стал очевидной доминантой в терапии СД 2-го типа. Недавно опубликованное исследование впер­вые доказало целесообразность как можно более раннего старта терапии метформином при СД 2-го типа [13]. В груп­пе 1799 пациентов с СД 2-го типа были проанализированы клинические успехи при различном сроке старта терапии от момента установления диагноза заболевания: 40% паци­ентов, у которых препаратом первой линии был метформин, начали его принимать в ближайшие 3 месяца; 25% — через 3 месяца и более; 27% начали принимать метформин при HbA1c < 7%; 23% — только после того, как HbA1c стал выше 9%. Исследователи расценивали как вторичную неудачу терапии повышение HbA1c > 7,5% или необходимость назна­чения других антидиабетических средств в виде добавления к метформину или его замены. В целом за время наблю­дения зарегистрировано 42% вторичных неудач (17%/год). При этом наиболее низкий уровень неудач терапии был отмечен среди пациентов, начавших лечение метформи­ном в срок до 3 месяцев после диагностики СД (12,2%/год), и пациентов, начавших медикаментозную терапию при уровне HbA1c < 7% (12,3%/год). В случаях, когда старт тера­пии откладывался на 4—11 месяцев, наступление неудачи терапии было на 56% более вероятно (OR 1,56; 95% ДИ 1,12—2,18), а в случаях отказа от терапии на три и более лет вероятность неудачи была наиболее высокой (OR 2,20; 95% ДИ 1,68—2,87).

На сегодняшний день, согласно рекомендациям Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета (ADA/EASD), метформин позиционируется как средство первого выбора для терапии СД 2-го типа [2], средство патогенетического действия, безо­пасно и эффективно сочетающееся с большинством приме­няемых в настоящее время противодиабетических лекарств, препарат, который должен появиться в жизни пациента с СД 2-го типа как можно раньше и может сопровождать его так долго, как это возможно.

Накопленные данные о профиле безопасности позволили к настоящему времени достаточно четко определить грани­цы возможного применения препарата при патологии почек и печени, поднять возрастной порог применения до воз­раста 80 лет (и старше при соблюдении приведенных ниже условий) (

).

В настоящее время метформин один из самых эффек­тивных и безопасных препаратов. Однако в повседневной клинической практике могут возникнуть проблемы, свя­занные с выбором противодиабетической терапии, и прио­ритет метформина может показаться не таким очевидным. При обсуждении применения метформина среди пациентов с СД 2-го типа можно выделить, по крайней мере, три «осо­бые группы», с которыми практикующий врач сталкивается чаще всего.

Пациенты с СД 2-го типа без избыточной массы тела и ожирения

Метформин — средство первого выбора в терапии СД 2-го типа без уточнения такой исходной характеристики паци­ента, как масса тела. Вместе с тем абсолютное большинство исследований когорт больных с СД 2-го типа, создавших метформину репутацию «бестселлера», включало пациентов с избыточной массой тела и/или ожирением. Безусловно, следует помнить, что в группе пациентов с гипергликемией и отсутствием избыточной массы тела, прежде всего, следует исключить СД 1-го типа (LADA), хронический панкреатит, рак поджелудочной железы и другие причины диабета. Т. е. в этой группе пациентов СД 2-го типа, в определенном смысле, — диагноз исключения. В контексте известного воз­можного снижения массы тела на фоне метформина, а также сути его антидиабетического действия (снижение инсу-линорезистентности, характерной для избыточной массы тела/ожирения) закономерно возникает вопрос о целесо­образности применения препарата в небольшой группе пациентов с СД 2-го типа без повышения массы тела.

В краткосрочных (3—12 мес) исследованиях ранее была показана эффективность препарата в группе больных без ожирения: отсутствие различий в снижении HbA1с между пациентами с избыточной массой тела (> 25 кг/м2) и паци­ентами с индексом массы тела (ИМТ) < 25 кг/м2 (в том числе с ИМТ < 22 кг/м2); большая эффективность в срав­нении с акарбозой (метформин 500—750 мг/сут vs акарбоза 150—300 мг/сут); эквивалентная эффективность при сравне­нии с репаглинидом [16—22].

Особого внимания заслуживает недавнее ретроспек­тивное исследование длительных (3-летнее наблюдение) эффектов метформина в группе пациентов с ИМТ < 25 кг/м2 (n = 108) и ИМТ > 25 кг/м2 (n = 105) [23]. В течение исследо­вания темпы снижения HbA1c замедлялись в обеих группах, отражая закономерное снижение функции бета-клеток, повышалась суточная доза метформина, необходимая для эффективного контроля уровня глюкозы крови, однако в группе пациентов без избыточной массы тела потребность в метформине к концу периода наблюдения была достоверно меньше (дозы метформина 677 ± 184 мг/сут и 724 ± 117 мг/сут соответственно), но оказалась выше при пересчете на массу тела пациентов. Объяснение этому факту дают сами иссле­дователи: группа пациентов без избыточной массы тела имела большую длительность диабета, большую часто­ту использования других антидиабетических препаратов, меньший процент висцерального жира, что косвенно ука­зывает на более выраженный дефект секреции инсулина и, соответственно, меньший вклад резистентности к инсулину в развитии СД 2-го типа. Следует обратить внимание, что значение ИМТ значимо не менялось в течение наблюдения в обеих группах. Таким образом, в группе с ИМТ < 25 кг/м2 на фоне достоверно более низких абсолютных доз метфор-мина не было отмечено нежелательной в этом случае потери массы тела.

Данное наблюдение, безусловно, не лишено недостат­ков всех ретроспективных наблюдений, тем не менее, оно еще раз продемонстрировало, что применение метфор-мина у пациентов без избыточной массы тела оправдано своей эффективностью и хорошей переносимостью при долгосрочном наблюдении [24]. Теоретически в группе пациентов без избыточной массы тела/ожирения мет-формин должен также сохранять и свои плейотропные, не связанные с антидиабетическим действием эффекты. Имеющиеся на сегодня исследования не могут ответить на этот вопрос, необходимо дальнейшее изучение данного аспекта действия препарата.

Пациенты с СД 2-го типа и неалкогольной жировой болезнью печени

Неалкогольная жировая болезнь (НАЖБП) печени вклю­чает неалкогольный стеатоз и неалкогольный стеатогепа-тит с фиброзом или без него, цирроз печени [24]. НАЖБП поражает 10—39% общей популяции, 50% пациентов с СД, 57—74% пациентов с ожирением, до 90% пациентов с мор-бидным ожирением [25].

Выраженная инсулинорезистентность, сопровождающая абсолютное большинство пациентов с СД 2-го типа, — устра­нимый фактор, предрасполагающий к развитию поражения печени [26—28]. В связи с этим применение метформина как препарата, повышающего чувствительность к инсу­лину, вполне оправдано патогенетически. Более того, печень — первейший орган-мишень для действия метфор-мина, АМФК — ключевой медиатор влияния метформина на глюконеогенез и липогенез в печени. АМФК-зависимая супрессия липогенных энзимов (прежде всего, ацетил-КоА карбоксилазы), снижение плазменного уровня триглицери-дов и уменьшение внутриклеточного содержания липидов в гепатоцитах способно предотвращать статогепатоз, что продемонстрировано в экспериментальных работах [29, 30].

Отдельные, как правило, немногочисленные клиниче­ские исследования демонстрируют положительные эффек­ты метформина в группах пациентов с НАЖБП [31—35]. Вместе с тем, по данным метаанализа Rakoski M. O. et al. (2010), метформин не показал достоверного гистоло­гического и биохимического успеха в группе пациентов с неалкогольным стеатогепатитом при СД 2-го типа и без СД 2-го типа, в отличие от глитазонов [36]. Тем не менее, на сегодняшний день окончательная точка в противостоя­нии этих двух классов препаратов, влияющих на инсули-норезистентность и имеющих потенциальные точки при­ложения при НАЖБП, не поставлена, во многом в связи с недостатком правильно спланированных рандомизиро­ванных исследований достаточного объема и длительно­сти с адекватно выбранными конечными точками (прежде всего, гистологическими) [37].

Следует помнить, что при признаках активности заболе­вания печени любой этиологии (АЛТ превышает верхнюю границу нормы в > 2,5 раза, > 7 баллов по шкале Чайлда-Пью) препарат не должен применяться [14].

Пациенты с СД 2-го типа и сердечной недостаточностью

Сахарный диабет — независимый фактор риска развития сердечной недостаточности (СН): риск в 2 раза выше у муж­чин и в 5 раз выше у женщин с СД в сравнении с общей популяцией [38, 39]. Риск развития СН возрастает на 8—12% при повышении HbA1c на каждый 1% [40, 41]. С другой сто­роны, пациенты с хронической СН имеют повышенный риск развития СД [42]. В итоге СН присутствует у 20—25% взрослых пациентов с СД, при этом пациенты с СД имеют в 2 раза более высокий риск госпитализации и смерти в связи с СН [40]. Настоящая клиническая практика такова, что по некоторым данным до 24,5% пациентов с СД 2-го типа получают метформин, имея те или иные противопоказания к нему [43]. Частота реального применения метформина при СН неизвестна, по данным анализа опубликованных иссле­дований (Eurich D. T. et al., 2007) от 10% до 25% пациентов, получающих метформин для терапии СД 2-го типа, имеют СН [44].

Обращаясь к существующим сегодня противопоказа­ниям к применению метформина, следует обратить вни­мание, что СН, требующая фармакологической терапии в числе других причин гипоксии, определена как фактор риска развития лактат-ацидоза на фоне приема препарата. Лактат-ацидоз регистрируется на фоне терапии метформи-ном в 6,3 случаях на 100 000 пациентов/год [45]. По резуль­татам анализа, проведенного представителем Food and Drug Administration (США) Misbin R. I. и опубликованного в 2004 г., можно выделить следующее: повышение риска лактат-ацидоза при применении метформина в отсутствие противопоказания приближается к нулю; метформин свя­зан с лактат-ацидозом у пациентов, имеющих причины для его развития (СН, гипоксия, сепсис и др.); метформин может быть самостоятельной причиной лактат-ацидоза в случае передозировки; можно опасаться развития лактат-ацидоза при накоплении препарата в случае почечной недостаточ­ности [46]. Именно «призрак» лактат-ацидоза, витающий со времен применения фенформина, и недостаток крупных целенаправленно спланированных исследований до недав­него времени значительно ограничивали перспективы при­менения метформина у пациентов с СН, т. е. у каждого четвертого пациента с СД.

В рассматриваемой группе пациентов интуитивно понят­на разница между гипоксией на фоне СН II и IV классов, как и различие в функциональном состоянии почек в этих случаях, что подразумевает и различные степени риска лактат-ацидоза, ассоциированного с гипоксией. Однако пока ни одно проспективное исследование не позволило стратифицировать СН у пациентов с СД 2-го типа по сте­пени риска развития лактат-ацидоза на фоне применения метформина. Безусловно, одна из основных причин этого — редкость изучаемого состояния при применении препара­та.

Ретроспективные когортные исследования свидетель­ствуют, что случаи лактат-ацидоза являются редкими событиями даже в подгруппах пациентов, имеющих противопоказания к применению препарата [43, 46]. Тем не менее, возраст, острая почечная недостаточность, острая кардиореспираторная патология, сепсис на фоне СД, пере­дозировка препарата сохраняют свою значимость как фак­торы риска лактат-ацидоза [47—50]. Вместе с тем метфор-мин даже может играть протективную роль в случаях раз­вития тяжелого лактат-ацидоза, не связанного с приемом лекарств [51].

Накапливаются данные о безопасности и, возможно, дополнительной пользе применения метформина у паци­ентов со стабильной хронической СН, исходя из теории взаимосвязи «СН ⇔ инсулинорезистентность сердца» [52, 53]. Так, по данным систематического обзора и метаанали-за Eurich D. T. et al. (2007) терапия метформином пациен­тов с СД и СН ассоциирована со снижением всех случаев госпитализации в сравнении с другими антидиабетиче­скими препаратами (OR 0,85, 0,76—0,95; I2 = 21%; p = 0,004), с достоверным снижением смертности от всех причин [44]. В проспективном исследовании случай-контроль (когорта U. K. General Practice Research Database, пациенты с СД и СН, n = 8 404), результаты которого были опубликованы в 2010 г., применение метформина в виде монотерапии в отличие от других антидиабетических препаратов при сравнении с отсутствием любой антидиабетической тера­пии было ассоциировано с более низким уровнем смерт­ности (OR 0,65, 0,48—0,87 в группе метформина и OR 0,72, 0,59—0,90 в группе без антидиабетической терапии) [53]. В когортном проспективном 2-летнем исследовании более 6 тысяч пациентов с СД и CH Aguilar D. et al. (2011) также было показано, что метформин ассоциирован с более низ­ким уровнем смертности у пациентов с СД и СН (15,8% vs 25,5%, р < 0,001) [54].

Кардиопротективный эффект метформина при СН не может быть объяснен только его антидиабетическим действием, возможна связь с описанными эффектами препарата в отношении метаболизма липидов, функ­ции эндотелия, кардиомиоцитов и гладкомышечных кле­ток сосудов, активности тромбоцитов и свертывающей системы крови [55]. Плейотропные эффекты метформина частично опосредуются его основной ролью активато­ра АМФК. Экспериментальные работы демонстрируют, что предотвращение прогрессирования СН, повышение выживаемости при СН, в том числе индуцированной ишемией, может быть связано с действием препарата как активатора АМФК, что ведет к повышению активности синтетазы оксида азота (eNOS) и экспрессии транскрип­ционного коактиватора и метаболического регулятора — коактиватора 1альфа гамма-рецепторов, активирую­щих пролиферацию пероксисом (PGC-^льфа), которые играют важную роль в регуляции биогенеза и функций митохондрий. Это приводит к повышению плазменного уровня NO, повышению чувствительности к инсулину и, как следствие, к подавлению апоптоза кардиомиоцитов и улучшению функции миокарда [55, 56]. Кроме того, мет­формин ингибирует синтез коллагена in vitro (в культуре кардиальных фибробластов), подавляет развитие карди-ального фиброза, индуцированного перегрузкой давлени­ем in vivo через ингибицию TGF-бетаl-Smad3-сигнального пути [57].

В 2006 г. FDA одобрило изменение аннотации к препара­ту, указав СН скорее как состояние, в отношении которо­го необходимо соблюдать предосторожность, чем прямое противопоказание к применению метформина [50]. Таким образом, на сегодняшний день метформин противопо­казан:

1) при заболеваниях почек или нарушении функции почек (уровень креатинина > 1,4 мг/дл для женщин и > 1,5 мг/дл для мужчин), которые могут быть результатом таких состо­яний, как сердечно-соcудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, сепсис; 2) при известной гиперчувствительности к препарату; 3) при остром или хроническом метаболическом ацидозе, включая диабетический кетоацидоз (с комой или без комы) [50].

Кроме того, следует помнить о ситуациях, требующих временного прекращения приема препарата как у пациен­тов с СН, так и без нее:

1. При планировании радиологического исследования с применением внутривенных йодсодержащих контраст­ных средств (в/в урография, холангиография, ангиогра­фия, КТ с внутривенным контрастированием) из-за воз­можного острого нарушения функции почек и, соответ­ственно, повышения риска лактат-ацидоза, метформин должен быть временно отменен за 48 ч до процедуры и в течение последующих 48 ч после нее с возобновлением приема после подтверждения сохранения нормальной функции почек.
2. При планировании любых хирургических вмешательств метформин должен быть временно отменен (за исключе­нием малых вмешательств без прекращения приема пищи и воды), прием препарата возобновляется с возобновле­нием приема пищи при условии сохранения нормальной функции почек [50].

Метформин — сосудистый препарат с антидиабетическим эффектом?

Экспериментальные и клинические работы последних лет демонстрируют, что протективные плейотропные эффек­ты метформина обнаруживаются не только при СН [58, 59]. Предположительно, в основе протективной активности препарата может лежать широкий спектр эффектов, откры­вающий заманчивые клинические перспективы (

).

В отношении кардиопротективного эффекта метформи-на при острой ишемии миокарда шаг от эксперименталь­ных работ с позитивными результатами [60] до клини­ческой практики огромен. В ситуации развития острого коронарного синдрома (ОКС) у реального пациента с СД 2-го типа польза применения метформина в предполо­жительном уменьшении зоны ишемического поврежде­ния и ограничении размеров некроза миокарда долж­на перевесить известный сопутствующий риск развития лактат-ацидоза на фоне гипоксии и почечной дисфунк­ции. Безусловно, учитывая, каким образом развивается клиническая «судьба» метформина, возможно, чаша весов «польза/вред» применения препарата в данной клиниче­ской ситуации и перевесит в сторону пользы, но однознач­но одно — только крупные рандомизированные клиниче­ские исследования смогут ответить на этот вопрос. При отсутствии должной доказательной базы безопасности в ситуации развития ОКС, как и острой СН, метфор-мин применяться не должен: «виновен, пока не доказано обратное».

В противоположность ишемии миокарда появилась воз­можность обсуждать недавно опубликованные результа­ты крупного клинического исследования безопасности и эффективности применения метформина у пациентов с ишемическим поражением нижних конечностей и СД 2-го типа [61]. В когорте пациентов с атеротромбозом (группа пациентов, получавших метформин, n = 7 457 vs группа пациентов, не получавших метформин, n = 12 234) проде­монстрировано, что в течение 2-летнего наблюдения мет-формин достоверно снижает риск смертности от всех при­чин на 24% (p < 0,001). Таким образом, появился еще один довод в пользу применения препарата у пациентов высокого риска с СД 2-го типа и сопутствующей сердечно-сосудистой патологией, основанный не только на свидетельствах без­опасности, но и признаках дополнительных преимуществ применения.

Таким образом, на сегодняшний день метформин дей­ствительный бестселлер клинической практики лечения СД 2-го типа, редкий случай, когда с увеличением опыта применения открываются новые плюсы, а не минусы лекар­ственного средства. Исследования последнего десятилетия, посвященные различным аспектам применения метфор-мина, демонстрируют своеобразную уникальность пре­парата — еще до конца неисчерпанный терапевтический потенциал, границы которого имеют тенденцию к расши­рению.

Литература

1. Steinberg G. R., Kemp B. E. AMPK in Health and Disease // Physiol Rev. 2009. 89: 1025—1078.
2. Nathan D. M., Buse J. B., Davidson M. B. et al. Medical management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetologia. 2009, 52: 17—30.
3. Bolen S., Feldman L., Vassy J. et al. Systematic review: comparative effectiveness and safety of oral medication for type 2 diabetes mellitus Ann Intern Med. 2007; 147 (6): 386—399.
4. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) // Lancet. 1998, 352: 854—865.
5. Saeedi R., Parsons H. L., Wambolt R. B. et al. Metabolic actions of metformin in the heart can occur by AMPK-independent mechanisms // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008; 294 (6): H2497—506.
6. Bowker S. L., Majumdar S. R., Veugelers P. et al. Increased cancer-related mortality for patients with type 2 diabetes who use sulfonylureas or insulin // Diabetes Care. 2006; 29: 254—258.
7. Shawn M., Cripps R. Diabetes Mellitus and Increased Risk of Cancer: Focus on Metformin and the Insulin Analogs // Pharmacotherapy. 2010; 30 (11): 1159—1178.
8. Evans J. M., Donnelly L.A., Emslie-Smith A. M., Alessi D. R., Morris A. D. Metformin and reduced risk of cancer of 25—37% in diabetic patients // BMJ. 2005; 330: 1304—1305.
9. Monami M., Colombi C., Balzi D. et al. Metformin and Cancer Occurrence in Insulin-Treated Type 2 Diabetic Patients // Diabetes Care January. 2011. 34: 129—131.
10. Vestergaard P., Rejnmark L., Mosekilde L. Relative fracture risk in patients with diabetes mellitus, and the impact of insulin and oral antidiabetic medication on relative fracture risk // Diabetologia. 2005. 48: 1292—1299.
11. Molinuevo S. Schurman L., McCarthy A. D. et al. Effect of metformin on bone marrow progenitor cell differentiation: In vivo and in vitro studies // Journal of Bone and Mineral Research. 2010; V.25: 211—221.
12. Khazai N. B., Beck G. R Jr., Umpierrez G. E. Diabetes and fractures: an overshadowed association // Endocrinology, Diabetes & Obesity: 2009; V. 16. Iss 6: 435—445.
13. Larson N. F. Metformin More Effective if Initiated Soon After Diabetes Diagnosis // Diabetes Care. 2010; 33: 501—506.
14. Mazze R. S., Strock E., Simonson G. D., Bergenstal R. M. Профилактика, диа­гностика и лечение сахарного диабета у взрослых. 4-е изд., пересмотр. Park Nicollet, 2007.
15. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ: Рук. для практикующих врачей/Под общ. ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. М.: Литтерра, 2006. 1080 с.
16. Kaku K., Tajima N., Kawamori K. Melbin Observation Research (MORE) study of metformin therapy in patients with type 2 diabetes mellitus // J Japan Diab Soc. 2006, 49: 325—331.
17. Hosokawa K., Meguro S., Funae O. et al. Clinical effects of metformin with nonobese type 2 diabetes // J Japan Diab Soc. 2009, 52: 1—6.
18. Clarke B. F., Campbell I. W. Comparison of metformin and chlorpropamide in non-obese, maturity-onset diabetics uncontrolled by diet // Br Med J. 1977, 2 (6102): 1576—1578.
19. Yajima K., Shimada A., Hirose H., Kasuga A., Saruta T. «Low dose» metformin improves hyperglycemia better than acarbose in type 2 diabetics // Rev Diabet Stud. 2004, 1: 89—94.
20. Lund S. S., Tarnow L., Stehouwer C. D. et al. Targeting hyperglycaemia with either metformin or repaglinide in non-obese patients with type 2 diabetes: results from a randomized crossover trial // Diabetes Obes Metab. 2007, 9: 394—407.

За остальным списком литературы обращайтесь в редакцию.

И. В. Друк, кандидат медицинских наук, доцент ОмГМА, Омск

Контактная информация об авторе для переписки

Таблица 1. Таблица 2. [59]

Правила выписывания рецепта

Метформин отпускают в аптечном пункте при условии предоставления рецепта. Рецепт на латыни Метформина должен быть выписан правильно. Если в документе есть ошибки, он будет отклонен фармацевтом.

На латинском рецепт препарата Метформин позволяет прописать форму лекарственного средства, дозировку, правила приема. Начинается оформление документа со слова Recipe (возьми). Его пишут с новой строчки. Слово Recipe можно сократить следующим образом: Rp. После этого обозначения должна стоять точка и двоеточие (Rp.:).

После слова Recipe пишется название препарата на латинском, дозировка и форма лекарства. В данном случае врач напишет следующее: «Tabulettas Metformini 1.0». Слово Tabulettas можно сократить при помощи обозначения Tab.

После описания дозы, формы и названия лекарства доктор прописывает во второй строчке рецепта количество форм, которые должен выдать фармацевт. Пример: «Da tales doses numĕro 30» — выдай такие дозы числом 30. Это предложение можно сократить следующим образом: D. t. d. N 30.

После количества доз врач прописывает сигнатуру. Сигнатура раскрывает правила применения лекарственного препарата. Начинается третья строчка документа со слова Signa (обозначь). Его сокращают следующим образом: S. В сигнатуре доктор пишет сколько таблеток принимать больному, и как часто. На этом выписывание рецепта заканчивается. После сигнатуры ставят знак — #. Он обозначает, что рецепт закончен.

На латинском рецепт Метформина прописывается так:

• Rp.: Tab. Metformini 1.0
• D.t.d. N 30
• S. По 1 таблетке 2 раза в день во время еды
• #

Доврачебная помощь

Больше всего смертельных случаев при отравлении алкоголем связано с несвоевременным оказанием медицинской помощи. При подозрении на тяжелую интоксикацию, нужно срочно вызвать врача.

До его приезда:

• не оставляйте человека одного, даже если он заснул или потерял сознание. Если его начнет тошнить, он может задохнуться рвотными массами;
• лучше, если пациент будет бодрствовать, не стоит давать ему засыпать;
• если его рвет, но он не может встать, уложите его на бок, чтобы он не захлебнулся;
• если проблем с глотанием нет, можно дать сорбент. Это снизит всасывание алкоголя из желудка.

Что нельзя делать:

• давать человеку пить спиртное, кофе, молоко и т.п.;
• отправлять его под холодный или контрастный душ, в ванну;
• пытаться вызвать рвоту, промыть желудок (опасно внутренними кровотечениями);
• заставлять ходить, стоять на ногах (лучше удобно усадить или уложить).

При отравлении алкоголем люди чаще всего умирают из-за нарушений дыхания. Оно связано со скоплением рвотных масс в полости рта, трахее. Если человек не дышит, сипит, хрипит, нужно очистить верхние дыхательные пути. Для этого его кладут на бок, рвотные массы убирают пальцами, не проталкивая их глубже. Если пострадавший без сознания, он должен лежать так, чтобы язык не западал в гортань.

Возможные побочные реакции

Негативные реакции могут возникать со стороны различных систем человеческого организма. В частности возникают сбои в работе нервной системы, которые характеризуются нарушением вкусового восприятия. Побочные эффекты могут проявляться тошнотой, диареей, рвотой. Указанные появления сопровождаются потерей аппетита и болевыми ощущениями. Иногда прием препарата сопровождается зудом и сыпью на кожных покровах. Гораздо реже развивается обмен веществ, что провоцирует развитие лактоацидоза. Также были зафиксированы нарушения в работе печени и проблемы с желчевыводящими путями, но после отказа от метформина такие проявления исчезают.

При передозировке повышение уровня глюкозы в крови не наблюдается. Но при превышении максимальной суточной дозы увеличиваются риски увеличения показателей молочной кислоты в крови, что приводит к развитию лактоацидоза. В этом случае использования лекарства прекращают и пациента госпитализируют. Лечение проводится симптоматическое. При необходимости принимают решение о гемодиализе.

Дозировка и использование средства

Для лечения у взрослых сахарного диабета 2 типа рекомендуют начинать прием средства с минимальной дозировки. Это 500 мг 2-3 раза в сутки. Проводятся корректировки дозы через 10-15 дней после измерения показателей глюкозы. Благодаря увеличению дозы медленными темпами удается минимизировать риски сбоев в работе ЖКТ. Поддерживающей считается доза метформина 2000 мг/сутки, которая разделяется на 2-3 приема. Возможно ее увеличение до 3000 мг/сутки.

Для улучшения контроля показателей глюкозы в крови пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа, применяется комплексная терапия с инсулином. В этом случае начальная доза также составляет 500 мг или 850 мг 2-3 раза в сутки, но при этом дозировка инсулина подбирается в зависимости от концентрации глюкозы в крови. При длительном лечении препаратом необходимо выполнять регулярный гликемический контроль. Препарат разрешается принимать без перерыва ежедневно. При отказе от средства необходимо сообщить доктору.

Прием лекарства не оказывает влияния на способность управлять автомобилем. Это объясняется тем, что при лечении им гипогликемия не возникает. Срок хранения препарата составляет 2 года. Для этого нужно выбрать темное сухое место, которое недоступно для детей.

Особенности воздействия

Метформин – это гипогликемическое средство, которое относится к группе бигуанидов. Одноименное активное вещество отличается способностью уменьшать синтез глюкозы. Кроме того лекарство увеличивает восприимчивость к инсулину и улучшает переработку глюкозы клетками. При приеме метморфина удается стабилизировать массу тела пациента, а в некоторых случаях даже уменьшить ее.

Лекарственное средство после приема вовнутрь медленно всасывается в ЖКТ. Максимальное количество активного вещества в крови отмечается приблизительно через пару часов. При этом биодоступность лекарственного средства составляет 50-60%. Если лекарство принимают месте с жирной пищей, то всасываемость активного вещества замедляется

Медицинская помощь

До госпитализации выполняется:

• контроль дыхания. Чтобы обеспечить вентиляцию легких, полость рта очищают от рвотных масс, язык фиксируют держателем. Возможно использование воздуховода, при коме нужна интубация;
• промывание желудка. Если пациент без сознания, оно выполняется через зонд;
• поддерживающая терапия. Внутривенное введение раствора глюкозы, витаминов, инсулина или других препаратов — набор определяется состоянием пациента;
• симптоматическое лечение. Снятие боли, восстановление нормального дыхания, снижение артериального давления и т.п.;
• если температура тела низкая, человек замерзает — согревание (грелками).

После оказания первичной помощи при остром отравлении этанолом врачи клиники «НаркоДок» рекомендуют госпитализацию в стационар. В условиях клиники продолжают контролировать состояние пациента, лечат его, снимают возможные осложнения интоксикации.

Обращайтесь за лечением алкоголизма с последующей реабилитацией к нашим специалистам, звоните: +7