Таргин®
Оксикодона гидрохлорид
Всасывание.
После приема внутрь оксикодон проявляет высокую абсолютную биодоступность, которая достигает 87%.
Распределение.
После всасывания оксикодон распределяется по всему организму. Около 45% связывается с белками плазмы. Оксикодон проникает через плаценту и обнаруживается в грудном молоке.
Метаболизм.
Оксикодон метаболизируется в кишечнике и печени с образованием нороксикодона, оксиморфона и различных метаболитов в виде глюкуронидов. В образовании нороксикодона, оксиморфона и нороксиморфона участвуют изоферменты системы цитохрома Р450.
Хинидин уменьшает образование оксиморфона у человека без существенного влияния на фармакодинамические эффекты оксикодона. Вклад метаболитов в общий фармакодинамический эффект незначителен.
Выведение.
Оксикодон и его метаболиты выводятся почками и кишечником.
Налоксона гидрохлорид
Всасывание.
При приеме внутрь налоксон имеет очень низкую системную биодоступность — менее 3%.
Распределение.
Налоксон проникает через плацентарный барьер. Неизвестно, проникает ли налоксон в грудное молоко.
Метаболизм и выведение.
Метаболизируется в печени и выводится почками. Основными метаболитами являются налоксона глюкуронид, 6β-налоксол и его глюкуронид.
Комбинация оксикодона гидрохлорид + налоксона гидрохлорид (Таргин®)
Фармакокинетические свойства оксикодона, входящего в состав препарата Таргин®, соответствуют свойствам оксикодона в лекарственной форме таблетки пролонгированного высвобождения, принимаемого вместе с таблетками налоксона пролонгированного высвобождения.
Все дозировки препарата Таргин® взаимозаменяемы.
После приема препарата Таргин® внутрь в максимальной дозе здоровыми добровольцами концентрация налоксона в плазме настолько низка, что провести фармакокинетический его анализ не представляется возможным. Поэтому в качестве суррогатного маркера использовали налоксон-3-глюкуронид, поскольку его концентрация в плазме достаточна для измерений.
В целом, при приеме пищи с высоким содержанием жира по сравнению с приемом натощак, биодоступность и Cmax оксикодона в плазме возрастают в среднем на 16 и 30% соответственно. Тем не менее таблетки Таргин® можно принимать вне зависимости от приема пищи.
Результаты in vitro
исследований метаболизма показали, что развитие клинически значимых взаимодействий с компонентами препарата маловероятно.
Пожилые пациенты
Оксикодон.
У пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUCτ оксикодона в среднем до 118%. Cmax оксикодона возросла в среднем до 114%. Cmin оксикодона увеличилась в среднем до 128%.
Налоксон.
У пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUCτ налоксона в среднем до 182%. Cmax налоксона возросла в среднем до 173%. Cmin налоксона увеличилась в среднем до 317%.
Налоксон-3-глюкуронид.
У пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUCτ налоксона-3-глюкуронида в среднем до 128%. Cmax налоксона-3- глюкуронида возросла в среднем до 127%. Cmin оксикодона увеличилась в среднем до 125%.
Пациенты с нарушением функции печени
Оксикодон.
У пациентов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC∞ оксикодона в среднем до 143, 319 и 310% соответственно. Cmax оксикодона возросла в среднем до 120, 201 и 191%, а значения T1/2Z повысились в среднем до 108, 176 и 183% соответственно.
Налоксон.
У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUCt налоксона в среднем до 411, 11518 и 10666% соответственно. Cmax налоксона возросла в среднем до 193, 5292 и 5252% соответственно. В связи с недостаточным количеством данных, значения T1/2Z и соответствующие значения AUC∞ налоксона не рассчитывались. Поэтому сравнение биодоступности налоксона основывалось на значениях AUCt.
Налоксон-3-глюкуронид.
У пациентов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC∞ налоксон-3-глюкуронида в среднем до 157, 128 и 125% соответственно. Cmax налоксона-3-глюкуронида возросла в среднем до 141, 118% и уменьшилась — до 98%, а значения T1/2Z налоксон-3-глюкуронида увеличились в среднем до 117%, а уменьшились — до 77 и до 94% соответственно.
Пациенты с нарушением функции почек
Оксикодон.
У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью тяжести почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC∞ оксикодона в среднем до 153, 166 и 224% соответственно. Cmax оксикодона возросла в среднем до 110, 135 и 167%, а значения T1/2Z оксикодона увеличились в среднем до 149, 123 и 142% соответственно.
Налоксон.
У пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUCt налоксона в среднем до 2850, 3910 и 7612% соответственно. Cmax налоксона возросла в среднем до 1076, 858 и 1675% соответственно. В связи с недостаточным количеством данных, значения T1/2Z и соответствующие значения AUC∞ налоксона не рассчитывались. Поэтому сравнение биодоступности налоксона основывалось на значениях AUCt. На вычисленные значения соотношения могло повлиять отсутствие возможности полностью охарактеризовать профили налоксона в плазме крови у здоровых добровольцев.
Налоксон-3-глюкуронид.
У пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC∞ налоксона-3-глюкуронида в среднем до 220, 370 и 525% соответственно.
Cmax налоксона-3-глюкуронида возросла в среднем до 148, 202 и 239% соответственно. Существенных различий в значении T1/2Z налоксона-3-глюкуронида у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами, в среднем, не наблюдалось.
Неправильное применение
Чтобы не нарушать свойства препарата с пролонгированным высвобождением, таблетки следует проглатывать целиком, не разламывая, не разжевывая и не измельчая. При разламывании, разжевывании или измельчении таблетки с пролонгированным высвобождением активные вещества выделяются быстрее, что может привести к абсорбции потенциально смертельной дозы оксикодона (см. «Передозировка»), а также к выраженному повышению системной экспозиции налоксона. Кроме того, после интраназального применения эффективная (антагонистическая) концентрация налоксона в плазме крови будет сохраняться в течение нескольких часов. Оба свойства действуют как защитные в отношении злоупотребления таблетками с пролонгированным высвобождением налоксона/оксикодона. Умышленное парентеральное введение лекарственных препаратов, предназначенных для приема внутрь, может приводить к развитию серьезных нежелательных лекарственных реакций, в т.ч. со смертельным исходом. У оксикодонзависимых крыс в/в введение комбинации оксикодона гидрохлорид + налоксона гидрохлорида в соотношении 2:1 приводило к развитию абстинентного синдрома.
Таргин 10мг+20мг таб п/о пролонг №20
Оксикодона гидрохлорид
Всасывание
После приема внутрь оксикодон проявляет высокую абсолютную биодоступность, которая достигает 87%.
Распределение
После всасывания оксикодон распределяется по всему организму. Около 45% связывается с белками плазмы. Оксикодон проникает через плаценту и обнаруживается в грудном молоке.
Метаболизм
Оксикодон метаболизируется в кишечнике и печени с образованием нороксикодона, оксиморфона и различных метаболитов в виде глюкуронидов. В образовании нороксикодона, оксиморфона и нороксиморфона участвуют изоферменты системы цитохрома Р450. Хинидин уменьшает образование оксиморфона у человека без существенного влияния на фармакодинамические эффекты оксикодона. Вклад метаболитов в общий фармакодинамический эффект незначителен.
Выведение
Оксикодон и его метаболиты выводятся почками и кишечником.
Налоксона гидрохлорид
Всасывание
При приеме внутрь налоксон имеет очень низкую системную биодоступность — менее 3%.
Распределение
Налоксон проникает через плацентарный барьер. Неизвестно, проникает ли налоксон в грудное молоко.
Метаболизм и выведение
Метаболизируется в печени и выводится почками. Основными метаболитами являются налоксона глюкуронид, 6β-налоксол и его глюкуронид.
Комбинация оксикодона гидрохлорид/налоксона гидрохлорид (Таргин®)
Фармакокинетические свойства оксикодона, входящего в состав препарата Таргин®, соответствуют свойствам оксикодона в лекарственной форме таблетки пролонгированного высвобождения, принимаемого вместе с таблетками налоксона пролонгированного высвобождения.
Все дозировки препарата Таргин® взаимозаменяемы.
После приема препарата Таргин® внутрь в максимальной дозе здоровыми добровольцами концентрация налоксона в плазме настолько низка, что провести фармакокинетический его анализ не представляется возможным. Поэтому, в качестве суррогатного маркера использовали налоксон-3-глюкуронид, поскольку его концентрация в плазме достаточна для измерений.
В целом, при приеме пищи с высоким содержанием жира по сравнению с приемом натощак, биодоступность и максимальная концентрация оксикодона в плазме (Cmax) возрастают в среднем на 16 и 30%, соответственно. Тем не менее, таблетки Таргин® можно принимать вне зависимости от приема пищи.
Результаты in vitro
исследований метаболизма показали, что развитие клинически значимых взаимодействий с компонентами препарата маловероятно.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пожилые пациенты
Оксикодон
У пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми добровольцами наблюдалось увеличение значения площади под кривой «концентрация-время» (AUCτ) оксикодона в среднем до 118%. Cmax оксикодона возросла в среднем до 114%. Минимальная концентрация (Cmin) оксикодона увеличилась в среднем до 128%.
Налоксон
У пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUCτ налоксона в среднем до 182%. Cmax налоксона возросла в среднем до 173%. Cmin налоксона увеличилась в среднем до 317%.
Налоксон-3-глюкуронид
У пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUCτ налоксон-3-глюкуронида в среднем до 128%. Cmax налоксон-3-глюкуронида возросла в среднем до 127%. Cmin оксикодона увеличилась в среднем до 125%.
Пациенты с нарушением функции печени
Оксикодон
У пациентов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC∞ «оксикодона в среднем до 143, 319 и 310% соответственно. Cmax оксикодона возросла в среднем до 120, 201 и 191%, а значения t1/2Z повысились в среднем до 108, 176 и 183% соответственно.
Налоксон
У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью тяжести печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUCτ налоксона в среднем до 411, 11518 и 10666% соответственно. Cmax налоксона возросла в среднем до 193, 5292 и 5252% соответственно. В связи с недостаточным количеством данных, значения t1/2Z и соответствующие значения AUC∞ налоксона не рассчитывались. Поэтому сравнивание биодоступности налоксона основывалось на значениях AUCτ.
Налоксон-3-глюкуронид
У пациентов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC «налоксон-3-глюкуронида в среднем до 157, 128 и 125% соответственно. Cmax налоксон-3-глюкуронида возросла в среднем до 141, 118% и уменьшилась — до 98%, а значения t1/2Z налоксон-3-увеличились в среднем до 117%, а уменьшилась — до 77 и до 94% соответственно.
Пациенты с нарушением функции почек
Оксикодон
У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью тяжести почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC∞ оксикодона в среднем до 153, 166 и 224% соответственно. Cmax оксикодона возросла в среднем до 110, 135 и 167%, а значения t1/2Z оксикодона увеличились в среднем до 149, 123 и 142% соответственно.
Налоксон
У пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUCτ налоксона в среднем до 2850, 3910 и 7612% соответственно. Cmax налоксона возросла в среднем до 1076, 858 и 1675% соответственно. В связи с недостаточным количеством данных, значения t1/2Z и соответствующие значения AUC∞ «налоксона не рассчитывались. Поэтому сравнивание биодоступности налоксона основывалось на значениях AUCτ. На вычисленные значения соотношения могло повлиять отсутствие возможности полностью охарактеризовать профили налоксона в плазме крови у здоровых добровольцев.
Налоксон-3-глюкуронид
У пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC∞ налоксон-3-глюкуронида в среднем до 220, 370 и 525% соответственно.
Cmax налоксон-3-глюкуронида возросла в среднем до 148, 202 и 239% соответственно. Существенных различий в значении t1/2Z налоксон-3-глюкуронида у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами, в среднем, не наблюдалось.
Неправильное применение
Чтобы не нарушать свойства препарата с пролонгированным высвобождением, таблетки следует проглатывать целиком, не разламывая, не разжевывая и не измельчая. При разламывании, разжевывании или измельчении таблетки с пролонгированным высвобождением активные вещества выделяются быстрее, что может привести к абсорбции потенциально смертельной дозы оксикодона (см. раздел «Передозировка»), а также к выраженному повышению системной экспозиции налоксона. Кроме того, после интраназального применения эффективная (антагонистическая) концентрация налоксона в плазме крови будет сохраняться в течение нескольких часов. Оба свойства действуют как защитные в отношении злоупотребления таблетками с пролонгированным высвобождением налоксона/оксикодона. Умышленное парентеральное введение лекарственных препаратов, предназначенных для приема внутрь, может приводить к развитию серьезных нежелательных лекарственных реакций, в том числе, со смертельным исходом. У оксикодон-зависимых крыс внутривенное введение оксикодона гидрохлорида/налоксона гидрохлорида в соотношении 2:1 приводило к развитию абстинентного синдрома.
