Инструкция по применению ЯНУВИЯ (JANUVIA)
Фармакокинетика ситаглиптина всесторонне охарактеризована у здоровых лиц и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. У здоровых лиц после перорального применения 100 мг ситаглиптина отмечается быстрая абсорбция препарата с достижением плазменных Cmax через 1-4 ч после приема препарата. Значение AUC ситаглиптина в плазме крови увеличивается пропорционально дозе. При пероральном приеме препарата однократно в дозе 100 мг у здоровых людей AUC ситаглиптина в плазме крови составляла 8.52 мкмоль х ч, Cmax составляло 950 нмоль, видимый конечный T1/2 составил 12.4 ч. AUC ситаглиптина в плазме крови увеличивалась приблизительно на 14% после приема дозы 100 мг при равновесном состоянии, по сравнению с первой дозой. Интра- и интерсубъектные коэффициенты вариации AUC ситаглиптина были незначительными (5.8% и 15.1%). Фармакокинетика ситаглиптина, в общем, аналогична у здоровых лиц и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Абсорбция
Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет приблизительно 87%. Так как одновременный прием пищи с высоким содержанием жиров и препарата Янувия не влияет на фармакокинетику, препарат Янувия можно принимать вне зависимости от приема пищи.
Распределение
Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократного внутривенного введения ситаглиптина в дозе 100 мг у здоровых людей составляет приблизительно 198 л. Фракция ситаглиптина, обратимо связанная с белками плазмы крови, является незначительной (38%).
Метаболизм
Ситаглиптин выводится, главным образом, в неизменном виде с мочой, а метаболизм является несущественным. Приблизительно 79% ситаглиптина выводится в неизменном виде с мочой.
После перорального приема [14С]ситаглиптина приблизительно 16% радиоактивного препарата было выведено в виде метаболитов ситаглиптина. Были обнаружены следовые уровни 6 метаболитов, которые, как ожидается, не обладают в плазме ДПП-4 ингибиторной активностью ситаглиптина. В исследованиях in vitro было выявлено, что основным ферментом, отвечающим за ограниченный метаболизм ситаглиптина, является CYP3A4 с участием CYP2C8.
Выведение
После перорального приема [14С]ситаглиптина здоровыми людьми приблизительно 100% принятого радиоактивного препарата выводилось с калом (13%) и мочой (87%) в течение одной недели после приема препарата. Видимый конечный период полувыведения после перорального применения ситаглиптина в дозе 100 мг составляет приблизительно 12.4 ч; почечный клиренс составляет приблизительно 350 мл/мин.
Выведение ситаглиптина осуществляется, главным образом, путем выведения почками по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для переносчика органических анионов человека третьего типа (hOAT-3), который может быть вовлечен в процесс выведения ситаглиптина почками. Клиническая значимость hOAT-3 в транспорте ситаглиптина не установлена. Ситаглиптин также является субстратом р-гликопротеина, который также может участвовать в процессе выведения ситаглиптина почками. Однако циклоспорин, являющийся ингибитором р-гликопротеина, не снижал почечный клиренс ситаглиптина.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Почечная недостаточность. Открытое исследование с применением однократной дозы было проведено с целью изучения фармакокинетики препарата Янувия (50 мг) у пациентов с хронической почечной недостаточностью различной степени тяжести по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев. В исследование были включены пациенты с почечной недостаточностью, классифицированной согласно показателю клиренса креатинина на легкую (от 50 до 80 мл/мин), умеренную (от 30 до 50 мл/мин) и тяжелую (менее 30 мл/мин) формы, а также пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, которым проводится диализ. Клиренс креатинина определяли по показателю почечного клиренса креатинина за сутки или с использованием значений концентрации креатинина в сыворотке крови по формуле Кокрофта-Голта:
- КК = ([140 — возраст (в годах)] х масса тела (в кг) х 0.85 для женщин) / [72 х креатинин сыворотки крови (мг/дл)]
У пациентов с легкой формой почечной недостаточности не отмечалось клинически значимого повышения концентрации ситаглиптина в плазме крови по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев. Увеличение AUC ситаглиптина в плазме крови приблизительно в 2 раза наблюдалось у пациентов с почечной недостаточностью умеренной тяжести, и приблизительно 4-кратное увеличение AUC ситаглиптина в плазме крови отмечалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым проводится гемодиализ, по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев. Ситаглиптин в слабой степени выводится при гемодиализе (13.5% за 3-4 часовой сеанс диализа, начавшийся через 4 ч после приема препарата). Поскольку препарат не выпускается в дозировке, необходимой для достижения концентраций ситаглиптина в плазме крови, аналогичных концентрациям у пациентов с нормальной функцией почек, Янувия не рекомендована для пациентов с умеренной и тяжелой формой почечной недостаточности или пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым проводится гемодиализ.
Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средние значения AUC и Cmax ситаглиптина повышались приблизительно на 21% и 13%, соответственно, по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев, после однократного приема препарата Янувия в дозе 100 мг. Такие отличия не рассматриваются как клинически значимые. Нет необходимости в коррекции дозы препарата у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной тяжести.
Нет клинического опыта применения препарата у пациентов с тяжелой формой печеночной недостаточности (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Однако вследствие того, что ситаглиптин выводится, главным образом, почками, не ожидается значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина при тяжелой форме печеночной недостаточности.
Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от возраста. Возраст пациентов не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина, исходя из популяционного фармакокинетического анализа данных Фазы I и Фазы II. У пациентов пожилого возраста (65-80 лет) концентрации ситаглиптина в плазме крови были приблизительно на 19% выше, чем у более молодых пациентов.
Дети
Исследования по применению препарата Янувия у детей не проводились.
Пол
Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от пола. Пол не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина, исходя из комплексного анализа фармакокинетических данных Фазы I и из популяционного фармакокинетического анализа данных Фазы I и Фазы II.
Раса
Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от расовой принадлежности. Раса не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина, основываясь на комплексном анализе фармакокинетических данных Фазы I и на популяционном фармакокинетическом анализе данных Фазы I и Фазы II, включая пациентов белой, латиноамериканской, черной, азиатской рас, а также других расовых групп.
Индекс массы тела (ИМТ)
Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от ИМТ. Индекс массы тела не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина, основываясь на комплексном анализе фармакокинетических данных Фазы I и на популяционном фармакокинетическом анализе данных Фазы I и Фазы II
Сахарный диабет 2 типа
Фармакокинетика ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, в общем, аналогична фармакокинетике у здоровых людей.
Янувия, 28 шт., 100 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Препарат Янувия® в целом хорошо переносится как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими гипогликемическими препаратами. В клинических исследованиях общая частота нежелательных явлений, а также частота отмены препарата из-за нежелательных явлений были схожи с таковыми при приеме плацебо.
По данным 4 плацебо-контролируемых исследований (длительность — 18–24 нед) препарата Янувия® в суточной дозе 100–200 мг в качестве моно- или комбинированной терапии с метформином или пиоглитазоном, не наблюдалось связанных с исследуемым препаратом нежелательных реакций, частота которых превысила 1% в группе пациентов, принимавших препарат Янувия®. Профиль безопасности суточной дозы 200 мг был сравним с профилем безопасности суточной дозы 100 мг.
Анализ данных, полученных в ходе указанных выше клинических исследований, показал, что общая частота развития гипогликемии у пациентов, принимавших препарат Янувия®, была сходна с таковой при приеме плацебо (Янувия® 100 мг — 1,2%, Янувия® 200 мг — 0,9%, плацебо — 0,9%). Частота отслеживаемых нежелательных явлений со стороны ЖКТ при приеме препарата Янувия® в обеих дозах была схожа с таковой при приеме плацебо (за исключением более частого возникновения тошноты при приеме препарата Янувия® в дозе 200 мг/сут): боль в животе (Янувия® 100 мг — 2,3%, Янувия® 200 мг — 1,3%, плацебо — 2,1%), тошнота (1,4; 2,9; 0,6%), рвота (0,8; 0,7; 0,9%), диарея (3; 2,6; 2,3%).
Во всех исследованиях нежелательные реакции в виде гипогликемии регистрировались на основании всех сообщений о клинически выраженных симптомах гипогликемии; параллельное измерение концентрации глюкозы в крови не требовалось.
Стартовая комбинированная терапия с метформином
В 24-недельном плацебо-контролируемом факториальном исследовании стартовой комбинированной терапии препаратом Янувия® в суточной дозе 100 мг и метформином в суточной дозе 1000 мг или 2000 мг (ситаглиптин 50 мг + метформин 500 мг или 1000 мг × 2 раза в сутки) в группе комбинированного лечения по сравнению с группой монотерапии метформином наблюдались следующие нежелательные явления, связанные с приемом препарата, с частотой ≥1% в группе лечения препаратом Янувия® и чаще, чем в группе лечения метформином в монотерапии: диарея (Янувия® + метформин — 3,5%, метформин — 3,3%), диспепсия (1,3; 1,1%), головная боль (1,3; 1,1%), метеоризм (1,3; 0,5%), гипогликемия (1,1; 0,5%), рвота (1,1; 0,3%).
Комбинирование с производными сульфонилмочевины или производными сульфонилмочевины и метформином
В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании комбинированной терапии препаратом Янувия® (суточная доза 100 мг) и глимепиридом или глимепиридом и метформином в группе исследуемого препарата по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо и глимепирид или глимепирид и метформин, наблюдались следующие нежелательные явления, связанные с приемом препарата, с частотой ≥1% в группе лечения препаратом Янувия® и чаще, чем в группе комбинированной терапии с плацебо: гипогликемия (Янувия® — 9,5%, плацебо — 0,9%).
Стартовая комбинированная терапия с агонистами PPAR-γ
В 24-недельном исследовании стартовой комбинированной терапии препаратом Янувия® в суточной дозе 100 мг и пиоглитазоном в суточной дозе 30 мг в группе комбинированного лечения по сравнению с монотерапией пиоглитазоном наблюдались следующие нежелательные явления, связанные с приемом препарата, наблюдавшиеся с частотой ≥1% в группе лечения препаратом Янувия® и чаще, чем в группе лечения пиоглитазоном в монотерапии: бессимптомное снижение концентрации глюкозы в крови (Янувия® + пиоглитазон — 1,1%, пиоглитазон — 0%), симптоматическая гипогликемия (0,4; 0,8%).
Комбинирование с агонистами PPAR-γ и метформином
По данным плацебо-контролируемого исследования при лечении препаратом Янувия® (суточная доза 100 мг) в комбинации с росиглитазоном и метформином в группе исследуемого препарата по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо с росиглитазоном и метформином, наблюдались следующие нежелательные явления, связанные с приемом препарата, с частотой ≥1% в группе лечения препаратом Янувия® и чаще, чем в группе комбинированной терапии с плацебо: на 18 нед наблюдения — головная боль (Янувия® — 2,4%, плацебо — 0%), диарея (1,8; 1,1%), тошнота (1,2; 1,1%), гипогликемия (1,2; 0%), рвота (1,2; 0%); на 54 нед наблюдения — головная боль (Янувия® — 2,4%, плацебо — 0%), гипогликемия (2,4; 0%), инфекции верхних дыхательных путей (1,8; 0%), тошнота (1,2; 1,1%), кашель (1,2; 0%), грибковая инфекция кожи (1,2; 0%), периферические отеки (1,2; 0%), рвота (1,2; 0%).
Комбинирование с инсулином
В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании комбинированной терапии препаратом Янувия® (в суточной дозе 100 мг) и постоянной дозой инсулина (с или без метформина) в группе исследуемого препарата по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо и инсулин (с или без метформина), наблюдались следующие нежелательные явления, связанные с приемом препарата, с частотой ≥1% в группе лечения препаратом Янувия® и чаще, чем в группе лечения инсулином (с или без метформина): гипогликемия (Янувия® + инсулин (с или без метформина) — 9,6%, плацебо + инсулин (с или без метформина) — 5,3%), грипп (1,2; 0,3%), головная боль (1,2; 0%).
В другом 24-недельном исследовании, в котором пациенты получали препарат Янувия® в качестве дополнительной терапии к терапии инсулином (с или без метформина), не было выявлено нежелательных реакций, связанных с приемом препарата, с частотой ≥1% в группе лечения препаратом Янувия® (в дозе 100 мг) и чаще, чем в группе плацебо.
Панкреатит
В обобщенном анализе 19 двойных слепых рандомизированных клинических исследований применения ситаглиптина в суточной дозе 100 мг или соответствующего препарата контроля (активного или плацебо) частота развития неподтвержденного острого панкреатита составила 0,1 случая на 100 пациенто-лет лечения в каждой группе (см. «Особые указания», Панкреатит
, а также исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (
TECOS
) ниже).
Клинически значимых отклонений показателей жизненно важных функций или ЭКГ (включая продолжительность интервала QTс) на фоне лечения препаратом Янувия® не наблюдали.
Исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS)
В исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS
) было включено 7332 пациента с сахарным диабетом типа 2, которые принимали препарат Янувия® 100 мг в день (или 50 мг в день, если исходный показатель рСКФ был ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м2), и 7339 пациентов, принимавших плацебо, в общей популяции пациентов, которым было назначено лечение. Исследуемый препарат (Янувия® или плацебо) добавлялся к стандартной терапии согласно существующим национальным стандартам по выбору целевого уровня HbA1C и контролю сердечно-сосудистых факторов риска. В исследование в общей сложности было включено 2004 пациента 75 лет и старше (970 принимали препарат Янувия® и 1034 — плацебо). Общая частота возникновения серьезных нежелательных явлений у пациентов, принимавших препарат Янувия®, была такой же, как у пациентов, принимавших плацебо. Оценка ранее обозначенных для отслеживания осложнений, связанных с сахарным диабетом, выявила сопоставимую частоту возникновения нежелательных явлений между группами, включая инфекции (18,4% у пациентов, принимавших препарат Янувия®, и 17,7% у пациентов, принимавших плацебо) и нарушение функции почек (1,4% у пациентов, принимавших препарат Янувия®, и 1,5% у пациентов, принимавших плацебо). Профиль нежелательных явлений у пациентов 75 лет и старше в целом был схож с таковым для общей популяции.
В популяции пациентов intention-to-treat
(пациенты, которые приняли хотя бы одну дозу исследуемого препарата), среди тех, кто исходно получал инсулинотерапию и/или препараты сульфонилмочевины, частота возникновения эпизодов тяжелой гипогликемии составила 2,7% у пациентов, принимавших препарат Янувия®, и 2,5% у пациентов, принимавших плацебо. Среди пациентов, исходно не получавших инсулин и/или препараты сульфонилмочевины, частота возникновения эпизодов тяжелой гипогликемии составила 1% у пациентов, принимавших препарат Янувия®, и 0,7% у пациентов, принимавших плацебо. Частота возникновения подтвержденных экспертизой случаев панкреатита составила 0,3% у пациентов, принимавших препарат Янувия®, и 0,2% у пациентов, принимавших плацебо. Частота возникновения подтвержденных экспертизой случаев злокачественных новообразований составила 3,7% у пациентов, принимавших препарат Янувия®, и 4% у пациентов, принимавших плацебо.
Пострегистрационные наблюдения
В ходе пострегистрационного мониторинга применения препарата Янувия® в монотерапии и/или в комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами были выявлены дополнительные нежелательные явления. Поскольку эти данные были получены добровольно от популяции неопределенного размера, частоту и причинно-следственную связь с терапией данных нежелательных явлений определить невозможно. К ним относятся реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилаксия, ангионевротический отек, сыпь, крапивница, кожный васкулит, эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона; острый панкреатит, включая геморрагическую и некротическую формы с летальным и без летального исхода; ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность (иногда требуется диализ); инфекции верхних дыхательных путей; назофарингит; запор; рвота; головная боль; артралгия; миалгия; боль в конечности; боль в спине; зуд; пемфигоид.
Изменения лабораторных показателей
Частота отклонений лабораторных показателей в группах лечения препаратом Янувия® (в суточной дозе 100 мг) была сравнимой с частотой в группах плацебо. В большинстве, но не во всех клинических исследованиях наблюдалось небольшое увеличение содержания лейкоцитов (приблизительно на 200/мкл по сравнению с плацебо, среднее содержание в начале лечения — 6600/мкл), обусловленное увеличением количества нейтрофилов.
Анализ данных клинических исследований препарата показал небольшое увеличение концентрации мочевой кислоты (приблизительно на 0,2 мг/дл по сравнению с плацебо, средняя концентрация до лечения 5–5,5 мг/дл) у пациентов, получавших препарат Янувия® в дозе 100 и 200 мг/сут. Случаев развития подагры зарегистрировано не было.
Наблюдалось небольшое уменьшение концентрации общей ЩФ (приблизительно на 5 МЕ/л по сравнению с плацебо, средняя концентрация до лечения — 56–62 МЕ/л), частично связанное с небольшим уменьшением костной фракции ЩФ.
Перечисленные изменения лабораторных показателей не считаются клинически значимыми.
Янувия: высокая эффективность, физиологичное действие
А.С. Аметов, д.м.н., профессор, РМАПО
Несмотря на наличие широкого спектра пероральных лекарственных средств, направленных на различные аспекты механизма патогенеза сахарного диабета, общедоступные лечебные парадигмы признаны неудовлетворительными, поскольку у многих пациентов они не позволяют достичь адекватного контроля гликемии даже при использовании сочетания нескольких, что, в конечном итоге, вынуждает прибегнуть к инсулинотерапии для управления гипергликемией. Таким образом, существует необходимость в действительно эффективных лекарственных средствах, направленных не только на лечение, но также на предотвращение заболевания, его прогрессирование и на борьбу с сопутствующими состояниями.
В 2007 г. в России был зарегистрирован новый лекарственный препарат ЯНУВИЯ (ситаглиптин) производства , первый ингибитор ДПП-4
Основное место Янувии в терапии сахарного диабета 2 типа – это комбинация с метформином, для которой доказана высокая эффективность. У пациентов, получавших стартовую комбинированную терапию Янувией в дозе 100 мг и метформином в дозе 2000 мг в сутки, к 54-й неделе на фоне комбинированной терапии было достигнуто снижение HbA1c в среднем на 1,9% (исходный уровень HbA1c 8,8%). При этом в подгруппе с высоким исходным уровнем HbA1c (среднее 10,4%) было достигнуто снижение на 3,1%.
Впечатляющий показатель эффективности лечения: целевых значений HbA1c 77% пациентов.
Янувия подтвердила свою высокую эффективность и при использовании в качестве монотерапии. Так, в исследовании у пациентов, не получавших какую-либо терапию до назначения ситаглиптина, к концу 1-го года лечения было достигнуто снижение HbA1c в среднем на 1,4%. При этом в подгруппе с высоким исходным уровнем HbA1c было достигнуто снижение на 2,0%. К 54-ой неделе 41% больных, завершивших исследование, достиг целевых значений HbA1c
В исследованиях также было продемонстрировано существенное улучшение показателей функции β-клеток, выраженных в снижении отношения проинсулина к инсулину и повышения коэффициента HOMA- β.
В ходе ряда многочисленных исследований было доказано, что действие Янувии направлено на восстановление естественной физиологии гомеостаза глюкозы, исправляя нарушенную секрецию инсулина и неадекватную секрецию глюкагона. Янувия действует, сохраняя собственные инкретины организма. Действие препарата является глюкозозависимым, т.е. стимуляция секреции инсулина и подавление секреции глюкагона происходит только при повышенном уровне глюкозы. Следовательно, нет оснований для гипогликемий, присущих, например, препаратам сульфонилмочевины. Это было доказано в проведенных исследованиях: общая частота развития гипогликемии была низкой и сходна с плацебо (1,2% против 0,9%). Кроме того, учитывая механизм действия ситаглиптина, нет оснований ожидать каких-либо негативных влияний на сердечно-сосудистую систему, т.к. ситаглиптин не оказывает действия на АТФ-зависимые калиевые каналы.
Препарат Янувия нацелен на поддержание как уровня глюкозы плазмы натощак, так и постпрандиального уровня глюкозы, отклонения в которых считаются причиной возникновения многих диабетических осложнений.
Янувия не вызывает прибавку в весе, что очень важно для пациентов с избыточной массой тела.
Ситаглиптин оказывает положительное действие на массу и функцию бета-клеток поджелудочной железы in vivo,
позволяя, таким образом, замедлить прогрессию заболевания.
Каким пациентам назначать Янувию? На сегодняшний момент можно рекомендовать как добавление Янувии к метформину всем пациентам с уровнем HbA1c более 7% (или гликемии натощак более 6,5 ммоль/л), так и стартовую комбинированную терапию Янувией и метформином пациентам с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа. При таком раннем назначении терапии врач может быть уверен, что пациент проведет большее время жизни с приемлемым уровнем гликемии.
Препарат ситаглиптин (Янувия) включен в «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» (издание 3-е, дополненное) под ред . И.И.Дедова, М.В.Шестаковой письмом от 11 марта 2008 г. Ситаглиптин также включен в совместный Консенсус EASD (Европейская Ассоциация по Изучению Диабета) и ADA (Американская Ассоциация Диабета) по алгоритму терапии больных сахарным диабетом.
Таким образом, Янувия (ситаглиптин) является эффективным лекарственным средством с физиологичным механизмом действия и впечатляющим потенциалом в отношении лечения сахарного диабета 2 типа.
