Страсти по «Арбидолу»: обман потребителя или борец с вирусами?

Арбидол – оригинальный противовирусный препарат для лечения и профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций.

• Включен экспертами Международного общества по гриппу и другим ОРВИ в перечень противовирусных средств для лечения гриппа (ISIRV)
• Включен в клинические рекомендации Министерства Здравоохранения Российской Федерации
• Включен в рубрикатор Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ)

Арбидол блокирует раннюю стадию размножения вирусов, препятствуя проникновению вируса в клетку за счет блокирования слияния вирусов с мембраной клетки. Американскими учеными из ведущего научного центра The Scripps Research Institute, La Jolla, (Сан Диего, Калифорния), в котором работают несколько лауреатов Нобелевской премии в области естественных наук, подтверждена «точка» связывания препарата Арбидол с вирусом гриппа. В конце декабря 2021 года в авторитетном международном журнале PNAS (второе по цитируемости специализированное издание в мире) опубликована статья, посвященная результатам исследования по механизму противовирусного действия российского препарата Арбидол.1 Ранее было продемонстрировано, что мишенью действия оригинального российского противовирусного препарата Арбидол является поверхностный белок вируса гриппа НА (гемагглютинин).2

Арбидол – оригинальная разработка российских ученых с международным признанием. В изучении препарата принимали участие страны: Россия, США, Великобритания, Австралия, Япония, Китай, Турция, Украина, Бельгия, Чехия, Франция, Италия, Испания, Италия, Индия и др. Научный интерес к молекуле умифеновир растет!

В клинические исследования по препарату Арбидол в терапии гриппа и других ОРВИ у взрослых и детей, а также в лечении острых кишечных инфекций вирусной этиологии у детей в общей сложности было включено свыше 23 000 пациентов,

в том числе более
6 500 детей
.

В исследованиях препарата Арбидол принимали участие ведущие научные институты и медицинские учреждения России:

• — НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера;
• — НИИ вирусологии имени Д.И. Ивановского;
• — НИИ гриппа Министерства здравоохранения РФ;
• — НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Н. Ф. Гамалеи;
• — Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова;
• — Московский НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Г. Н. Габричевского.

Особый путь российских лекарств

Вот уже несколько лет одним из самых продаваемых в России противовирусных препаратов остаётся «Арбидол». Он даже популярнее, чем средства для повышения потенции. Если верить инструкции к лекарству, в 2012 году граждане нашей страны скупили его упаковок на 5 миллиардов рублей.
Его действующее вещество, умифеновир, синтезировали советские фармакологи из Всесоюзного научно-исследовательского химико-фармацевтического института им. Серго Орджоникидзе (сейчас ОАО «ЦХЛС-ВНИХФИ» в Москве) и ещё нескольких научных институтов в 1974 году. Продавать его как лекарство стали в 1988-м. Несмотря на столь почтенный возраст препарата, его эффективность проверяли только в СССР и Китае.

Наша страна во многих смыслах отличается от других. К сожалению, смыслы эти не всегда позитивные. В случае с лекарствами дело в том, что у нас плохо контролируется, какие препараты выходят на рынок. Если в США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (The Food and Drug Administration) тщательно следит за тем, какие препараты выходят на рынок, то у нас даже эксперты не могут разобраться, по каким правилам регистрируются лекарства. В России, в отличие от других стран, большинство лекарств продаётся без рецепта. И имеется огромное количество лекарств, эффективность которых толком не проверяли. В число таких препаратов входит и «Арбидол».

По современным правилам разработки лекарств, сначала надо понять, как молекула потенциального действующего вещества ведёт себя «в пробирке», с чем она реагирует, а с чем нет. Потом нужно протестировать её действие на культуры клеток. Следующий этап — животные. Обычно первыми используют мышей и крыс, потом — нечеловекообразных обезьян, например макак. На животных проверяют, какую максимальную дозу потенциального лекарства может выдержать организм, не ядовито ли оно в небольших дозах и какие побочные эффекты даёт.

Если вещество проходит доклинические испытания, его ждут испытания клинические, на сей раз на людях. Здоровые добровольцы некоторое время применяют потенциальное лекарство, чтобы ещё раз проверить его на вероятные побочные эффекты. Кроме того, вещество дают сотням больных и смотрят, насколько эффективнее оно справляется с болезнью по сравнению с «пустышкой» — плацебо. Если потенциальное лекарство оказывается достаточно эффективным и безопасным для людей, его разработчики могут рассчитывать на то, что их детище появится в аптеках. И даже после старта продаж лекарства его продолжают проверять в так называемых постмаркетинговых исследованиях. Люди, принимавшие новое средство, могут сообщить о его эффектах — как плохих, так и хороших — производителю.

В случае «Арбидола» всё происходит, по сути, в обратном порядке. Хотя в самой большой стране мира это самый продаваемый противовирусный препарат, ничего конкретного про эффективность этого средства не известно. На главной странице сайта, посвящённого «Арбидолу», большими буквами написано: «Всемирная организация здравоохранения включила «Арбидол» в перечень препаратов, обладающих прямым противовирусным действием».

Под этой надписью есть ссылка на сайт ВОЗ, где якобы так говорится. На поверку оказывается, что смысл действия ВОЗ был несколько другим. Умифеновиру присвоили отдельный код в международной классификации лекарств ATX. Эта система существует, чтобы было удобнее собирать информацию об использовании различных препаратов. Если вещество имеет код ATX, это не значит, что его эффективность или безопасность доказаны. По сути, занесение лекарства в ATX — признание того, что оно существует и используется, не более того.

Ну а поиск статей о клинических исследованиях умифеновира в крупнейшей базе научных статей по медицине PubMed выдаёт невразумительные результаты. По сути, за неполные 30 лет продажи «Арбидола» его «проверяли на вшивость» всего дважды, притом один раз — в Китае. Статья об этом вышла на китайском языке. Второе исследование проводят сейчас в России, и его окончательные результаты пока не известны. О нём — чуть ниже.

Зато в последние два года появилось несколько публикаций зарубежных учёных, которые наконец-то раскрывают потенциальный механизм действия умифеновира. Вообще говоря, с таких исследований и надо было начинать, и не где-то за океаном, а у нас, ведь наши же соотечественники данный препарат и разработали.

Применение отечественного противовирусного препарата с позиций доказательной медицины

Пожалуй, ни один из отечественных лекарственных препаратов в последнее время не подвергался столь целенаправленной критике, которая апеллировала к доказательной базе его применения при гриппе. Многие специальные медицинские проблемы стали обсуждаться в средствах массовой информации. Поэтому представляется целесообразным профессионально и беспристрастно разобраться в сути проблемы.

Прежде всего, необходимо вспомнить основы общей и клинической фармакологии, согласно которым лекарственный препарат может влиять на этиологическую, патогенетическую и симптоматическую составляющие заболевания. Поэтому применение Арбидола при гриппе целесообразно рассматривать именно с этих позиций, добавив к ним анализ качества ранее проведенных клинических исследований с позиций доказательной медицины и оценку не только эффективности, но и безопасности препарата.

Влияние на этиологию заболевания

Возбудителем гриппозной инфекции является вирус гриппа, который относится к оболочечным РНК-содержащим вирусам с негативным геномом. Внутри вириона находятся 8 сегментов РНК, связанных с белками полимеразного комплекса и белком нуклеокапсида. Внутреннюю сторону липидной мембраны вируса выстилает основной структурный мембранный белок М1, в нее же погружен формирующий ионные каналы М2-белок. Снаружи в липидную мембрану вируса погружены два поверхностных гликопротеида вируса гриппа — гемагглютинин (НА) и вирусный фермент нейраминидаза (NА), которые обуславливают необычайную исключительную изменчивость вируса гриппа [1].

В репродуктивном цикле вируса гриппа, который продолжается в течение 6–8 часов в клетках верхнего и нижнего респираторного тракта, выделяют ранние и поздние стадии. На ранних стадиях происходит адсорбция вируса на клеточной поверхности и проникновение вируса в клетку. После связывания НА с клеточными рецепторами вирус попадает в эндосомы, где происходит слияние липидной мембраны вируса с мембранами эндосом. В эндосомах пониженное значение рН активирует формируемые М2-белком ионные каналы, работа которых приводит к освобождению рибонуклеопротеида вируса от покрывающего его М1-белка, освобождению вирусного генома и началу транскрипции. К поздним стадиям относят первичную и вторичную транскрипцию, трансляцию и сборку вириона на клеточной поверхности, приводящую к образованию зрелых вирусных частиц и дальнейшему освобождению их из клетки.

На этих стадиях вирусной репродукции важную роль играет фермент вируса гриппа нейраминидаза, который расщепляет нейраминидазный компонент сиаловой кислоты рецепторов гемагглютинина эпителиальных клеток респираторного тракта, помогая освобождению из клеток вновь образованных вирусных частиц и инфицированию ими новых клеток [1]. По определению экспертов Food and Drug Administration, США, противовирусными могут быть названы только препараты, оказывающие непосредственное прямое воздействие на репликацию вируса, т. е. действие этих препаратов направлено на определенную вирусспецифическую мишень в цикле размножения вируса [2, 3]. Мишенью действия противогриппозных препаратов адамантанового ряда (амантадин и римантадин) является М2-белок вируса гриппа [4, 5]. Функцию вирусного фермента нейраминидазы блокируют противогриппозные препараты осельтамивир и занамивир [1]. Вирусспецифической мишенью действия Арбидола в цикле вирусной репродукции является поверхностный белок вируса гриппа НА.

Арбидол, взаимодействуя с НА, приводит к изменению его пространственной структуры, результатом чего является невозможность проникновения вируса внутрь клеток [6–7]. Важнейшим показателем прямого противовирусного действия препарата является его способность или способность его метаболитов подавлять репродукцию вируса в клетках, которая численно выражается в значении ингибиторной концентрации 50 (ИК50 — концентрация препарата, ингибирующая размножение вируса на 50%). Важно отметить, что эффективность препарата с выявленной противовирусной активностью в культуре клеток проявляется на уровне организма только в том случае, если порядок концентраций, вызывающих подавление вирусов в культуре клеток, достигается в плазме крови людей или в местах локализации размножения вируса (например, в случае гриппозной инфекции в клетках респираторного тракта, тканях легких и др.) [2, 3]. Фармакокинетические исследования показали, что концентрации всех признанных этиотропных противогриппозных препаратов в крови сравнимы с их концентрациями, необходимыми для подавления вирусной репродукции в культуре клеток.

Анализ данных, представленных в таблице, позволяет сделать однозначный вывод о том, что Арбидол отвечает всем стандартным международным требованиям, предъявляемым к противовирусным препаратам. Необходимо особенно отметить, что эти данные были получены в различных отечественных и зарубежных исследовательских центрах.

Влияние Арбидола и других препаратов для лечения гриппа на показатели иммунной системы

Арбидол оказывает иммуномодулирующее действие, приводя к повышению общего количества Т-лимфоцитов и Т-хелперов. Нормализация данных показателей наблюдалась у пациентов с исходно сниженным числом CD3- и CD4-клеток, а у лиц с нормальным функционированием клеточного звена иммунитета практически отсутствовали изменения количества Т-лимфоцитов и Т-хелперов. При этом применение Арбидола не ведет к существенному снижению абсолютного числа Т-супрессорных лимфоцитов — таким образом, стимулирующая активность препарата не связана с угнетением функции супрессорных клеток. Арбидол в опытах in vitro и in vivo оказывает активирующее действие на фагоцитарную функцию перитонеальных макрофагов. Так, препарат увеличивает фагоцитарное число (ФЧ) на 123%, фагоцитарный индекс (ФИ) на 221% и макрофагальную активность (МФА) на 176%.

Этот эффект является одним из важнейших механизмов защиты организма от инфекции. Предполагается, что активирующими стимулами для фагоцитарных клеток явились цитокины и, в частности, интерферон, продукция которого усиливается под воздействием препарата. Увеличивается также содержание натуральных киллеров — НК-клеток, что позволяет характеризовать препарат как индуктор активности естественных киллеров. Таким образом, наличие у Арбидола иммуномодулирующей активности в отношении различных звеньев иммунитета предотвращает появление вторичной инфекции и развитие обострений хронических заболеваний, имеющихся у пациентов [60–63].

Осельтамивир и занамивир не обладают иммуномодулирующими свойствами. Осельтамивир не влияет на образование противогриппозных антител, в том числе на выработку антител в ответ на введение инактивированной вакцины против гриппа. Существуют данные, что лечение озельтамивиром позволяет значительно снизить уровень интерлейкина 6 (ИЛ-6) и ФНО-альфа — маркеров воспалительного ответа на инфекционное заболевание по сравнению с плацебо [64–65].

Ингавирин оказывает модулирующее действие на функциональную активность системы интерферона: вызывает повышение содержания интерферона в крови до физиологической нормы, стимулирует и нормализует сниженную альфа-интерферон-продуцирующую способность лейкоцитов крови, стимулирует гамма-интерферон-продуцирующую способность лейкоцитов. Вызывает генерацию цитотоксических лимфоцитов и повышает содержание НК-клеток. Противовоспалительное действие обусловлено подавлением продукции ключевых провоспалительных цитокинов, снижением активности миелопероксидазы [56].

Влияние на риск развития заболевания и его осложнений, а также его клиническую симптоматику

В

и

представлены данные о влиянии Арбидола и других противовирусных препаратов на риск развития и течение ОРВИ и гриппа, а также их осложнений в различный возрастных группах.

Как видно из

и , Арбидол не уступает по своей профилактической и терапевтической эффективности существующим противовирусным препаратам, а часто превосходит их.

Клинические исследования по Арбидолу с позиций доказательной медицины

В настоящее время выделяют несколько уровней доказательности исследования, которые обозначают цифрами (от 3 до 5–7), и чем она меньше, тем большую достоверность имеют данные исследования. Сами исследования могут быть разделены на три категории по уровню доказательности (максимальная I категория):

• I категория — к ней относятся хорошо спланированные, крупные, рандомизированные, контролируемые исследования, данные метаанализа или систематических обзоров;
• II категория — к ней относятся когортные исследования и исследования типа случай-контроль;
• III категория — к ней относятся неконтролируемые исследования и консенсусы специалистов.

Практические рекомендации по диагностике и лечению базируются как на результатах исследований, так и на экстраполяции этих данных. С учетом этого обстоятельства рекомендации подразделяются на несколько уровней, которые принято обозначать латинскими буквами — A, B, C, D, E ().

Рекомендации уровня А базируются на результатах исследований, относимых к I категории доказательности и, следовательно, отличаются наиболее высоким уровнем достоверности. Достоверность рекомендаций уровня В также довольно высока — при их формулировании используются материалы исследований II категории или экстраполяции исследований I категории доказательности. Рекомендации уровня С базируются на основании неконтролируемых исследований и консенсусов специалистов (III категории доказательности) или содержат экстраполяции рекомендаций I и II категории.

Качество самих публикаций по исследованиям в настоящее время рекомендуется оценивать с использованием вопросника Джадада, в котором максимальная оценка составляет 5 баллов.

Очевидно, что для противовирусного препарата, применяемого при гриппе, необходимо выделить две группы клинических исследований, оценивающих его профилактическую и терапевтическую эффективность.

Исследования по профилактической эффективности Арбидола

В настоящее время существует 18 отечественных публикаций о профилактической эффективности Арбидола во время эпидемии гриппа. Нами для анализа были отобраны три официальных отчета о клинических исследованиях препарата, поскольку именно эти исследования стали правовой основой для последующего применения и дальнейшего изучения препарата.

• Клиническое изучение профилактической эффективности противогриппозного препарата Арбидол (приложение 1). Данное исследование описано как рандомизированное, с использованием идентичного плацебо — +2 балла по вопроснику Джадада.
• Исследование профилактической эффективности Арбидола в эпидемию гриппа 1988 г. (приложение 2). Данное исследование описано как рандомизированное, двойное слепое, с использованием идентичного плацебо и указанием числа выбываний пациентов из исследуемых групп — +4 балла по вопроснику Джадада.
• Клиническое испытание у взрослых в качестве профилактического противогриппозного средства нового химиопрепарата Арбидол (приложение 3). Данное исследование описано как рандомизированное (использовались таблицы случайных чисел), двойное слепое, с использованием идентичного плацебо — +4 балла по вопрос­нику Джадада.

В

представлены результаты оценки качества проведенных клинических исследований по наиболее важным формальным критериям. Как видно из них, набранное количество баллов колебалось от 64% до 78% от максимально возможного результата (в среднем 68%). По вопроснику Джадада средний балл анализируемых исследований составил 3,3 балла из максимально возможных 5 баллов. Таким образом, проведенный анализ позволяет сделать однозначный вывод о том, что по большинству оцениваемых критериев качественно проведенного клинического исследования работы по профилактической активности Арбидола находятся на уровне значительно выше среднего. Обращает на себя внимание, что 2 из 3 исследований по вопроснику Джадада набрали почти максимальное количество баллов.

Сами же исследования профилактической эффективности Арбидола относятся к исследованиям I категории с уровнем не ниже 1b.

Исследования терапевтической эффективности Арбидола

В настоящее время существует 17 отечественных и 3 зарубежные публикации о терапевтической эффективности Арбидола при ОРВИ и гриппе. Нами для исследования были отобраны 2 публикации о клиническом исследовании препарата при гриппе.

• Эффективность и безопасность применения препарата Арбидол при гриппе (приложение 4). Данное исследование описано как рандомизированное (использовались таблицы случайных чисел), двойное слепое — +3 балла по вопроснику Джадада.
• Многоцелевое рандомизированное двойное слепое параллельное клиническое исследование лечебной эффективности препарата Арбидол (приложение 5). Данное исследование описано как рандомизированное (использовались таблицы случайных чисел), двойное слепое — +3 балла по вопроснику Джадада.

В

представлены результаты оценки качества проведенных клинических исследований по наиболее важным формальным критериям. Как видно из них, набранное количество баллов колебалось от 71% до 78% от максимально возможного результата (в среднем 5%). По вопроснику Джадада средний балл анализируемых исследований составил 3 балла из максимально возможных 5 баллов. Таким образом, проведенный анализ позволяет сделать однозначный вывод о том, что по большинству оцениваемых критериев качественно проведенного клинического исследования работы по терапевтической эффективности Арбидола также находятся на уровне значительно выше среднего.

Сами же исследования по терапевтической эффективности Арбидола относятся к исследованиям I категории с уровнем не ниже 1b.

Безопасность профилактики и терапии Арбидолом

Одним из наиболее важных критериев для широкого применения препарата в популяции является не только его профилактическая и терапевтическая эффективность, но и безопасность применения.

К проанализированным выше исследованиям необходимо добавить результаты еще двух двойных слепых исследований Арбидола, выполненных в Китае (приложение 4 и 5).

Как видно из представленных данных, Арбидол обладает минимальным количеством побочных эффектов, что повышает приверженность к терапии пациентов, а для врачей делает возможным «популяционное» назначение препарата.

Обсуждение результатов

Широкое применение в России и включение в список жизненно важных лекарственных средств оригинального отечественного этиотропного противовирусного препарата Арбидол, предназначенного для лечения и профилактики гриппа А и В, а также других ОРВИ базируется на убедительных данных, которые отвечают требованиям доказательной медицины. Противовирусная активность и механизм вирусспецифического действия Арбидола убедительно доказана в многочисленных доклинических исследованиях, выполненных не только в ведущих научных центрах России, но также США, Великобритании, Австралии, Франции, Китая и других стран. В клинических исследованиях по профилактической и терапевтической эффективности Арбидола участвовали соответственно более 12 400 и 1400 лиц.

Анализ публикаций по применению Арбидол позволяет сделать вывод о том, что в настоящее время препарат хорошо изучен, имеет обоснованно высокую степень доказательности применения и в дальнейшем не требуется доказывать уже ранее доказанную высокую эффективность и безопасность применения.

Литература

1. Laver W. G., Bischofberger N., Webster R. G. Disarming Flu Viruses // Scientific American. 1999. V. 280. P. 78–87.
2. FDA. Antiviral Drug Advisory Committee. Gaithersburg: Centre for Drug Evaluation and Research. 2002. P. 1–266.
3. Hayden F. WHO Guidelines on the Use of Vaccines and Antivirals during Influenza. Annex 5-Considerations for the Use of Antivirals during an Influenza pandemic, Geneva, 2–4 October, 2002.
4. Hay A. Amantadine and Rimantadine-Mechanisms. In book: Antiviral Drug Resistance, D. Richman (ed), John Willey and Sons Ltd, UK (1996), 44–58.
5. Belshe, Burk B., Newman F. et al. Drug resistance and mechanism of action amantadine on influenza A viruses // J. Inf. Dis. 1989. 159. 430–435.
6. Boriskin Y., Leneva I., Pecheur E. et al. Arbidol: a broad-spectrum antiviral compound that bloks viral fusion // Current Med. Chem. 2008. Vol. 15. P. 997–1005 (Review Invited, English).
7. Leneva I. A., Russell R. J., Boriskin Y. S. et al. Characteristics of arbidol-resistant mutants of influenza virus: implications for the mechanism of anti-influenza action of arbidol // Antiviral Res. 2009. Vol. 81. Р. 132–140.
8. Ленева И. А., Федякина И. Т., Гуськова Т. А., Глушков Р. Г. Чувствительность различных штаммов вируса гриппа к арбидолу. Изучение эффекта арбидола на репродукцию вируса гриппа А в комбинации с различными противовирусными препаратами//Терапевтический архив. 2005,№ 8.C.84–88
9. Федякина И. Т., Ленёва И. А., Ямникова С. С. и др. Чувствительность вирусов гриппа А/Н5, изолированных от диких птиц на территории России, к арбидолу в культуре клеток MDCK // Вопросы вирусологии. 2005. № 6. С. 22–25
10. Бурцева Е., Шевченко Е., Белякова Н. и др. Мониторинг чувствительности эпидемических штаммов вирусов гриппа изолированных в России к этиотропным препаратам // Вопросы вирусологии. 2009. 54 (5): 24–87.
11. Бурцева Е. И., Шевченко Е. С., Ленева И. А. и др. Чувствительность к римантадину и Арбидолу вирусов гриппа, вызвавших эпидемические подъемы заболеваемости в России в сезоне 2004–2005 г. // Вопросы вирусологии. 2007. № 2. С. 24–29.
12. Львов Д. К., Бурцева Е. И., Прилипов А. Г. и др. Изоляция 24.05.2009 и депонирование в Государственную коллекцию вирусов (ГКВ N 2452 от 24.05.2009) первого штамма А/Moscow/01/2009 (H1N1) swl, подобного свиному вирусу A (H1 N1) от первого выявленного 21.05.2009 больного в г. Москве // Вопросы вирусологии. 2009. Т. 54, № 6. С. 10–14.
13. Романовская А. А., Дурыманов А. М., Шаршов К. А. и др. Изучение чувствительности вирусов гриппа A (H1N1), вызвавших заболевания в апреле-мае 2009 года, к противовирусным препаратам в культуре клеток MDCK // Антибиотики и химиотер. 2009. Т. 54, № 5–6. С. 41–47.
14. Shi L., Xiong H., He J. et al. Antiviral activity of arbidol against influenza A virus, respiratory syncytial virus, rhinovirus, coxsackie virus and adenovirus in vitro and in vivo // Arch. Virol. 2007. Vol. 152. P. 1447.
15. Ленёва И. А., Федякина И. Т., Еропкин М. Ю., Гудова Н. В., Романовская А. А., Даниленко Д. М, Виноградова С. М., Лепешкин А. Ю., Шестопалов А. М. Изучение противовирусной активности отечественных противогриппозных химиопрепаратов в культуре клеток и на модели животных // Вопросы вирусологии. 2010.

За остальным списком литературы обращайтесь в редакцию.

В. И. Петров*, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН С. В. Недогода*, доктор медицинских наук, профессор И. А. Ленева**, доктор биологических наук

*Волгоградский медицинский университет, Волгоград **ЦХЛС ВНИХФИ, Москва

Контактная информация об авторах для переписки

Приложение 4

Эффективность и безопасность арбидола в лечении гриппа

Wang M. Z., Cai B. Q., Li L. Y., Lin J. T., Su N., Yu H. X., Gao H., Zhao J. Z., Liu L.

Efficacy and safety of arbidol in treatment of naturally acquired influenza.

Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2004 Jun; 26 (3): 289–293.

Цель: оценить эффективность и безопасность применения арбидола гидрохлорида при лечении вируса гриппа.

Методы: проведение двойного слепого параллельного клинического исследования. Регистрация участников.

Критерии включения: возраст — от 18 до 65 лет, с симптомами гриппа, обратившиеся в первые 36 часов от начала заболевания, с температурой 37,8 градусов и выше; эпидемический подъем заболеваемости гриппом. Испытуемые были разделены методом случайной выборки на 2 группы, одной группе был назначен Арбидол (200 мг 3 раза в день 5 дней), другой группе — плацебо.

Результаты: в исследовании приняли участие 232 испытуемых, которым было назначено соответствующее лечение и за которыми осуществлялось наблюдение. Все испытуемые добровольно приняли участие в исследовании препарата (113 человек в группе Арбидола; 109 человек в группе плацебо). По различным причинам 22 испытуемых (9,3%) не смогли продолжить участие в исследовании. Завершили исследование 210 испытуемых, которые были определены как группа РР (это 102 человека в группе, которая принимала Арбидол, и 108 человек в группе плацебо).

Лабораторно подтвержденный грипп был у 125 испытуемых, которых определили в группу РРі (59 человек в группе Арбидол и 66 человек в группе, которая принимала плацебо). В группе РРі общее улучшение состояния у пациентов, принимающих Арбидол, наступало быстрее, чем в группе плацебо. Средняя продолжительность заболевания у пациентов, принимающих Арбидол, составила 72 часа (95%-й доверительный интервал в 66,00–78,00 часов), а в группе плацебо — 96 часов (95%-й доверительный интервал в 87,46–104,54 часа). Средняя площадь под кривой зависимости выраженности симптомов гриппа от времени заболевания была значительно больше в группе Арбидола, чем в группе, принимающей плацебо. Средняя площадь под кривой (выраженность симптомов/время) составила 780,00 и 684,00 соответственно. Побочные эффекты были схожи как в группе Арбидола, так в группе, принимающей плацебо. Основные побочные эффекты — расстройство ЖКТ и повышение трансаминаз.

Заключение: Арбидол является эффективным и безопасным препаратом при лечении гриппа на раннем этапе заболевания.

Приложение 5

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое параллельное клиническое исследование лечебной эффективности арбидол гидрохлорида в таблетках

L. I. U. Hong-bo, Q.U. Wen-xiu, L. I. Sheng-qi.

Multicenter randomized double blind parallel clinical trial of arbidol hydrochloride tablet.

The Chinese Journal of Clinical Pharmacology, 2006, 06.

Цель: изучить эффективность и безопасность арбидола гидрохлорида в таблетках в лечении гриппа.

Методы исследования: проведено двойное слепое параллельное клиническое исследование. Испытуемые были разделены методом случайной выборки на 2 группы: экспериментальную (108 случаев заболевания) и контрольную (105 случаев), пациенты которых принимали Арбидол или рибавирин в таблетках, по 200 мг 3 раза в сутки в течение 6 дней.

Результаты: уровень клинической эффективности в группах, применяющих Арбидол и рибовирин, составил 91,67% и 84,47% соответственно (результаты PP-анализа, P > 0,05), а коэффициент выздоровления составил 82,41% и 74,76% соответственно. Процент неблагоприятных явлений составил 7,62% и 5,71% в экспериментальной и контрольной группах. Результаты обеих групп не имеют существенных различий (P > 0,05).

Заключение: Арбидол является эффективным и легко переносимым препаратом для лечения гриппа на ранней стадии болезни.

Потерянная резолюция

Не так давно русскоязычные медиа и соцсети шумели по поводу Меморандума о лженаучности гомеопатии, который разработала Комиссия по борьбе с лженаукой и фальсификацией научных исследований при президиуме РАН. Его авторы просят Минздрав «пересмотреть в свете актуальных научных данных принятые более 20 лет назад без достаточных оснований решения о внедрении гомеопатии в систему российского здравоохранения» и «вывести гомеопатические препараты из медицинского употребления в государственных и муниципальных лечебных учреждениях». Фейсбук-споры выявили много скрытых любителей гомеопатии и поссорили немало добрых друзей.

Однако мало кто помнит, что десять лет назад, в марте 2007 года, похожий документ составили в Академии медицинских наук (РАМН). В резолюции заседания президиума формулярного комитета РАМН от 16 марта 2007 года говорилось: «Формулярный комитет РАМН, поддерживая необходимость экстренных мер, предпринимаемых Правительством Российской Федерации по нормализации ситуации с лекарственным обеспечением населения страны, и осознавая свою сопричастность проблеме лекарственного обеспечения, предлагает:

«Принимайте арбидол и сидите дома»: Фармацевтов оптимизировали, а тут эпидемия

Проверку коронавирусом в России не прошло многое. Адекватность чиновников. Социальная ориентированность бизнеса. Оптимизированная медицина. Оказалось, что бодрые рапорты о «прорывах» и «оптимизации» – филькина грамота: не хватает защитных средств, оборудования, специалистов и больничных мест. Но со всем этим форс-мажором страна начала понемногу справляться – прежде всего за счёт героизма медиков, ну и потому, что дооптимизировать медицину до конца не успели и пока государству есть куда направлять свои ресурсы для экстренной мобилизации медицинских возможностей страны. То есть на вопрос «как лечить?» ответы ищутся и находятся. Но вот с ответом на вопрос «чем лечить?» всё намного хуже. Фармацевтику эффективные менеджеры оптимизировали гораздо эффективнее.

Русская панацея или пустышка?

«Принимайте арбидол и никуда не ходите», – такую рекомендацию слышали от врачей многие из тех, кто в последний месяц обратился в связи с признаками простуды и опасениями, что «подхватил корону». А что врачи ещё могли сказать?

Который год, если не десятилетия, у нас один ответ на все ОРВИ и ОРЗ. Его ещё в марте озвучил Департамент здравоохранения Москвы, в пособии с рекомендациями по лечению и профилактике коронавирусной инфекции COVID-19.

В документе отмечается, что для медикаментозной профилактики COVID-19 у взрослых возможно интраназальное введение рекомбинантного интерферона альфа-2b. Среди иммунотропных препаратов, оказывающих противовирусное действие, рекомендуются анаферон, эргоферон, кагоцел.

Ну а главным борцом с вирусом у нас как был, так и остаётся «его величество арбидол».

При этом уже десятилетие у нас кипит дискуссия о том, что препарат этот бесполезен, но его лоббируют на самом высшем уровне с тем, чтобы производитель получал государственные заказы. В СМИ и в «экспертном сообществе» давно циркулируют многочисленные слухи о якобы личной причастности бывшего министра здравоохранения и социального развития (а теперь вице-премьера) Татьяны Голиковой к продвижению арбидола: утверждалось, что Татьяна Голикова и её супруг бывший вице-премьер Виктор Христенко будто бы имеют какое-то отношение к компании-производителю. Злые журналисты даже дали Голиковой недоброе прозвище «мадам арбидол».

Продажи тамифлю в 2009 году выросли на… 1000%! За девять месяцев года россияне купили импортного лекарства на 6,1 миллиона долларов. Фото: Alexey Smyshlyaev/Shutterstock

Стоит поставить все точки над «i». Нет, это никакая не «пустышка», не гомеопатия. Это лекарственный препарат, разработанный почти полвека назад в московском Всесоюзном научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте им. Серго Орджоникидзе (ныне ОАО «ЦХЛС-ВНИХФИ») и в обнинском НИИ медицинской радиологии АМН СССР (ныне Медицинский радиологический научный центр РАМН).

В 1974 году создатели препарата получили авторское свидетельство №1685933, в котором химическое соединение «Хлоргидрат 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола» было ими названо «арбидол». Препарат ингибирует белок гемагглютинин, который определяет способность вирусов присоединяться к клетке-донору.

Мало кто обращает в инструкции внимание на то, что там говорится про эффективность препарата in vitro, то есть в лабораторных условиях. А вот его эффективность in vivo, на живых существах, так и не доказана.

Вокруг эффективности арбидола уже сломано столько копий, что пытаться изложить историю дискуссии – задача безнадёжная. Важен один факт: арбидол сделан в нашей стране препаратом №1, имеет мощнейшую государственную поддержку и одновременно весьма агрессивный маркетинг со стороны , а ныне «Отисифарм», – это товар, который компания продвигает всеми возможными способами. Опираясь в том числе и на опыт зарубежных коллег.

Эпидемия открывает кошельки

В 2009 году мир напугали свиным гриппом. ВОЗ объявила об угрозе пандемии, подняв её до максимального 6-го уровня. До этого угрозу такой степени объявляли в 1968 году, когда человечество охватил гонконгский штамм гриппа. Но тогда умерло около миллиона человек, а от свиного – порядка 150 тысяч.

Европейские СМИ обвинили Всемирную организацию здравоохранения в завышении опасности свиного гриппа. Учёные и журналисты заподозрили ведущих экспертов организации в том, что они действуют в интересах фармакологических компаний.

Умышленно или нет, но тогда, действительно, со всех углов неслось о том, что единственно эффективными препаратами от свиного гриппа являются производимый тамифлю и британская реленза.

Коммерческий эффект не заставил себя ждать: продажи тамифлю выросли с 600 миллионов долларов в 2008 году до уже 2,6 миллиарда долларов в 2009 году. Рост более чем в четыре раза. Правительства стран выделяли на закупку противовирусных препаратов миллиарды долларов.

Россию это тоже затронуло. Продажи тамифлю в 2009 году выросли на… 1000%! За девять месяцев года россияне купили импортного лекарства на 6,1 миллиона долларов. Только за октябрь, когда эпидемия сезонного и свиного гриппа началась практически во всех регионах России, аптеки продали тамифлю на 3 миллиона долларов. Может, и больше бы продали – но зарубежный препарат был многим не по карману.

Производители и лоббисты арбидола тоже «просекли момент». В сезон свиного гриппа 2009-2010 годов государственные служащие, в частности Татьяна Голикова (тогда руководитель Минздравсоцразвития) и Геннадий Онищенко (бывший главным санитарным врачом РФ), лично контролировали наличие препарата в аптеках.

В конце 2009 года арбидол был включён правительством России в государственный перечень жизненно важных лекарственных препаратов (сперва как иммуностимулятор, затем как противовирусный препарат).

В итоге на свином гриппе арбидол показал 120% роста продаж.

Прошло 10 лет, и вот новая беда – COVID-19. И тут уже маркетинг арбидола пошёл в атаку на опережение.

Уже в конце января в рекламе на радио арбидол позиционировался как средство против коронавируса. В соцсетях стали появляться посты, в которых рассказывалось, что китайские туристы сметают препарат с аптечных полок. Позже известность приобрёл ролик про итальянцев, которые восхищались препаратом, купленным в аэропорту.

В СМИ также активно тиражировалась новость о том, что Китай официально признал арбидол лекарством против нового коронавируса. Об этом якобы заявил посол КНР в России Чжан Ханьхуэй. Но позже выяснилось, что дипломата не так поняли. Он имел в виду лишь то, что препарат стал одним из 30 лекарственных средств, которые тестировали на эффективность от коронавируса.

Ситуацией заинтересовалась Федеральная антимонопольная служба, которая 16 марта вынесла решение о признании рекламы арбидола ненадлежащей, нарушающей часть 6 статьи 24 Федерального закона «О рекламе». Впрочем, недостоверной рекламу ФАС назвать не могла.

Вероятно, там не видели ещё публикаций китайских врачей, которые констатировали, что тестирование арбидола (равно как и других средств) на пациентах с короной не дало каких-либо выдающихся результатов.

Но все эти «разборки» уже совершенно не интересны. Результат достигнут: с началом эпидемии коронавируса в России продажи арбидола с 1 по 20 февраля подскочили на 11% по сравнению с тем же периодом прошлого года. В одной только Москве продажи увеличились на 31%. С 26 января продажи выросли в сутки более чем на треть.

По данным исследовательской компании DSM Group, по итогам марта топ-3 брендов по стоимостному объёму аптечных продаж в России состоял из таких препаратов, как «Мирамистин» (его сметали, чтобы протирать руки и всё прочее), «Арбидол» и «Ингавирин». При этом по приросту в рублях арбидол стал безоговорочным лидером – 389% роста. Арбидол дают пациентам в клиниках, прописывают тем, кто болеет дома.

Импотецел и другие фероны

Что касается упомянутых выше кагоцела, интерферона и прочих иммуномодуляторов, то их эффективность – под ещё большим вопросом.

По словам Александра Хаджидиса, главного клинического фармаколога Петербурга, у нас нет иммуномодулирующих препаратов для лечения ОРВИ с доказанной эффективностью, как и во всём мире.

В интервью интернет-порталу «Доктор Питер» он напомнил, что некоторые иммуностимулирующие препараты «для лечения ОРВИ» ещё недавно имели совсем другое предназначение. Так, кагоцел (международное непатентованное наименование, МНН, – госсипол) долго использовался как противозачаточный препарат, вызывая нарушение сперматогенеза, а потом вдруг стал иммуномодулятором. В конце 1990-х годов исследовательская группа ВОЗ по методам регулирования мужской фертильности пришла к заключению, что риск от его применения превышает пользу и его использование в чистом виде в качестве контрацептива было запрещено. Проще говоря, применение госсипола, а ныне кагоцела приводило к мужскому бесплодию.

С ингавирином, который Минздрав рекомендовал для лечения гриппа, произошла приблизительно такая же метаморфоза. Его действующее вещество называется витаглутам (имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты). Как рассказал Александр Хаджидис, сначала на его основе был создан препарат «Дикарбамин», он использовался в схемах химиотерапии онкологических пациентов для стимуляции кроветворения. В 2014 году его исключили из реестра лекарственных средств РФ по заявлению производителя. Но там остался другой препарат с тем же действующим веществом – «Ингавирин», зарегистрированный в 2008 году как противовирусный препарат для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ. В научных журналах можно найти описание: «Фармакокинетика препарата витаглутам у человека не изучалась. В инструкции по применению приведены лишь данные, полученные в экспериментах на животных с использованием радиоактивной метки, по которым нельзя достоверно судить о фармакокинетике препарата в организме человека. В связи с недостаточностью сведений о безопасности препарата рассматривать его назначение следует с большой осторожностью, особенно пациентам, входящим в категорию высокого риска развития осложнений гриппа».

Как отметил Хаджидис, единственный официально подтверждённый отечественный противовирусный препарат – советский ремантадин давно утратил эффективность: вирусы стали к нему нечувствительны.

Дженерики вместо инноваций

Оценки того, что творится в нашей фармацевтической промышленности и науке, очень разнятся. С одной стороны, нельзя не признать, что после тотального развала, который произошёл в 1990-е, отрасль отчасти возродилась. В России работают крупнейшие международные фармацевтические компании, отечественные предприятия и исследовательские центры. Более того, фарма – один из самых динамично развивающихся секторов экономики.

Только вот направление, в котором развивается фармацевтика, вызывает большие опасения.

Как, например, отмечали в прошлом году исследователи Российского университета дружбы народов Екатерина Нежникова и Максим Максимчук , за последние годы в фармацевтической промышленности продолжилась переориентация производства на дженерики.

Напомним, дженерики – лекарственные средства, идентичные оригинальным по составу и терапевтическим свойствам, но не имеющие патентной защиты и названия оригинального препарата.

Их производство имеет свои плюсы – они дешевле оригиналов и, значит, доступнее людям. Хотя в то же время пациенты со средним и высоким доходом обычно таким «репликам» не доверяют.

Один из главных минусов – это то, что такой вектор развития отрасли убивает инновационность. Компании производят уже готовые препараты, не инвестируя средства ни в разработку новых лекарственных средств, ни в их клинические испытания, ни на лицензионные сборы, в результате чего уменьшается инновационная активность предприятий. Как отмечается, проблема усугубляется сложностью получения финансирования на разработку новых лекарств: основным источником финансирования инноваций в российской промышленности являются собственные средства фармакологов.

«Вместо генерации научных знаний и формирования на их основе бизнес-идей компании воспроизводят «чужие» лекарства», – констатируют учёные.

Среди прочих проблем эксперты отмечали высокую долю фальсификата на рынке (до 10%), продвижение биологически активных добавок (БАД) под видом лекарственных препаратов недобросовестными участниками фармацевтического рынка, зависимость от импортных субстанций и неспособность удовлетворить потребности рынка вследствие неконкурентоспособности отечественных фармацевтических компаний.

Надежды получить от российской фармацевтики что-то реально действующее, своё, отечественное, есть. Фото: Андрей Никеричев / АГН «Москва»

Кстати, по поводу импорта. Лекарства у нас по-прежнему в большинстве своём привозятся из-за рубежа. Импортозамещение фактически провалилось. В январе этого года стали известны предложения Минпромторга по изменению планов в этой сфере. Министерство предложило снизить долю отечественных медицинских изделий на российском рынке: в 2021 году с 40% до 25%, а в 2024 году с 45% до 30%. Также предлагается в этом году снизить целевой показатель доли отечественных лекарств с 50% до 32,9% в денежном выражении.

В государственной программе «Развитие медицинской и фармацевтической промышленности» 2014 года, подготовленной в Минпромторге, планировалось к 2021 году довести долю отечественных лекарств в потреблении до 50%. Это позволило бы говорить, что российский рынок лекарств сформирован, не сильно зависит от импорта и отечественные препараты, которые на нём обращаются, сопоставимы с импортными по профилю безопасности и эффективности.

Однако цели достигнуты не были. За девять месяцев 2021 года доля российских лекарств на рынке составила 30,5% в денежном выражении вместо целевых 46%, а медицинских изделий – 22,74% вместо целевых 36%.

В то же время отечественные производители наращивают продажи лекарств за рубежом. За первые девять месяцев 2021 года объём продаж российских лекарств за рубеж составил 400 миллионов упаковок, или 20 миллиардов рублей, что в денежном эквиваленте на 23,5% больше аналогичного показателя за предыдущий год. Продают в основном в ближнее зарубежье и третьи страны – например, в Нигерию.

Как объясняется, фармацевтический рынок растёт на госзаказе, но деньги тратят на импортные лекарства, не имеющие аналогов в России.

В феврале Счётная палата констатировала самый низкий уровень исполнения расходов бюджета за 10 лет. Самой провальной как раз оказалась программа «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности на 2013-2020 годы» (исполнена на 62,9 процента).

Вскорости эту программу досрочно закрыли, начали строить планы до 2030 года. А проблемы только множатся.

По мнению доктора фармацевтических наук Татьяны Орловской и ряда других экспертов, основная проблема отрасли – в кадрах. «Фарма-2020» была нацелена на создание новых производителей лекарств, но для этого нужны квалифицированные специалисты, а их нет. Да, существуют специализированные вузы и факультеты, но уровень их выпускников – провизор в аптеке. При реализации «Фармы-2020» на это не обращали внимания. Планы разрабатывать собственные лекарства были, а стандарты в специальности «Фармация» остались прежними, ориентированными в первую очередь на банальные продажи.

По мнению Орловской, «тотальное уничтожение фармацевтического образования», безусловно, выгодно крупным иностранным корпорациям – западным, индийским, китайским, которые не раз попадались на «работе с врачами» в России и пуще всего боятся отдать завидный российский рынок российским же производителям. Потому-то в России больше нет государственных фармацевтических вузов – это невыгодно мировым гигантам.

С чем же мы остаёмся перед лицом эпидемии? Ни с чем? Или всё же есть надежда, что наши учёные способны создавать настоящие лекарства?

Эпидемия – как новый шанс

Сейчас весь мир ловит новости из США, где больных коронавирусом начинают лечить препаратом «Ремдесивир». Разработанный как средство против вируса Эбола, он вроде бы показал свою эффективность против COVID-19. Хотя точных данных нет, как нет и окончательного понимания побочных эффектов. Но Америка торопится – им надо переломить ситуацию с пандемией, вытаскивать из рецессии экономику, переизбирать Дональда Трампа.

Между тем в России, как выясняется, несмотря ни на что, идёт работа над новыми лекарствами. Более того, на волне эпидемии эта работа ускорена.

В конце апреля решением Сибирского отделения РАН в его рамках организован Центр компетенций по борьбе с особо опасными инфекциями ().

Это будет специализированный центр по созданию инновационных лекарственных препаратов с охватом полного жизненного цикла продукта – от лабораторной до промышленной стадии. Главная задача – скорейшая передача в систему здравоохранения новейших антиинфекционных препаратов.

«Сегодня первые шаги центра безусловно связаны с пандемией коронавируса, – подчеркнул его директор Нариман Салахутдинов. – Но как стабильно работающая структура он должен быть нацелен на будущие угрозы, на новые инфекции – таковых даже на протяжении одной человеческой жизни возникает немало, COVID-19 – не первая и не последняя. Для этого нужно столь же стабильное государственное финансирование, и немалое: речь идёт далеко не о самой малобюджетной отрасли научного знания. Нам требуются, например, большие количества лабораторных животных и обширные химические библиотеки – не бумажные, а коллекции соединений».

Сейчас весь мир ловит новости из США, где больных коронавирусом начинают лечить препаратом «Ремдесивир». Разработанный как средство против вируса Эбола, он вроде бы показал эффективность против COVID-19. Фото: US Navy/Globallookpress

Он также напомнил о первых перспективных разработках: уже создан комплекс для борьбы с возбудителем инфекционной геморрагической лихорадки с почечным синдромом (ГЛПС), проявившейся на Дальнем Востоке и Урале. Против этого заболевания не было лекарств. Также получено разрешение на клинические испытания нового препарата против гриппа – камфецина. Его изобрели и синтезировали в 2017 году.

Ну и, наконец, можно напомнить, что 28 апреля Российский фонд прямых инвестиций (РФПИ), суверенный фонд Российской Федерации, и группа объявили о начале клинического исследования препарата «Фавипиравир» у пациентов, госпитализированных с COVID-19. Исследования будут проходить в 17 центрах по всей России с участием 330 больных с подтверждённой коронавирусной инфекцией.

Одним словом, надежды получить от российской фармацевтики что-то реально действующее, своё, отечественное, есть.

Ведь в любой истории никогда нет полностью чёрного и полностью белого. Кто-то наваривает миллионы, кто-то пытается замести следы своей халатности и многолетней работы по развалу отечественного здравоохранения. Кто-то распространяет ложь и панику.

Но одновременно на фоне эпидемии стало видно, что у России есть чем гордиться. Есть то, на что с завистью смотрят другие страны.

Несмотря ни на что, у нас сохранилась лучшая, вероятно, в мире система санитарно-эпидемиологического контроля.

У нас есть промышленность, способная, например, выпускать такие аппараты ИВЛ, про которые итальянский врач из Бергамо скажет в интервью британской Гардиан: «Всё оборудование здесь состоит из аппаратов искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ), поставленных российскими военными. Это аппараты, которых нет на Западе. Мы оценили их и использовали их, они самого высокого качества. Они чрезвычайно полезны в интенсивной терапии».

У нас есть врачи и медсёстры, которые, забыв обо всём, что с ними делали в последние годы, просто будут исполнять свой долг. Те, кто неделями или уже месяцами живут изолировано от своих семей, близких и родных. Те, кто каждый день идут навстречу инфекции, зная, что никто не застрахован, что завтра их тест может быть положительным, а через неделю-две аппарат ИВЛ уже потребуется им самим. Они это знают и делают свою работу.

Будем верить, что и наука у нас выжила и, несмотря ни на что, ещё удивит и страну, и человечество.

Рассудит АРБИТР?

Расшифруем, что означают слова «многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование». Под «многоДвойное слепое исследование» предполагает, что никто не знает, кому дают настоящее лекарство, — ни пациенты, ни врачи. Ведь иначе все будут думать, что исследуемое лекарство окажется эффективнее «пустышки», а на деле так случается не всегда.

Итак, клиническое испытание эффективности «Арбидола» с двусмысленным названием АРБИТР началось в 2011 году. Информация о нём есть даже в американском реестре клинических испытаний на сайте clinicaltrials.gov. Правда, она не обновлялась с 2013 года. На российском сайте реестра лекарственных средств данных побольше. Там указано, что АРБИТР до сих пор идёт и закончится только 30 июня 2017 года. Соответственно, надо будет ещё около года ждать, пока результаты исследования обработают и выпустят по ним отчёты и научные статьи. Тогда-то можно будет понять, так ли эффективен «Арбидол», как про него пишут производители.

Но, вообще говоря, предварительные результаты АРБИТРа уже известны. Их опубликовали в 2015 году в журнале «Терапевтический архив». Всего в нём тогда успело поучаствовать 293 пациента с гриппом, но данные клинических испытаний анализировали не для всех, а только для 119. Из них только у 45 заражение вирусом гриппа подтвердили лабораторными анализами, а у остальных 74 вывод сделали на основании симптомов. Так что в их случае это мог быть и не грипп вовсе, а некая абстрактная ОРВИ.

Результаты вроде бы неплохие: «Через 60 часов после начала терапии разрешение всех симптомов лабораторно подтверждённого гриппа отмечалось у 23,8 процента пациентов, получавших терапию умифеновиром, что в 5,7 раза превышало аналогичный показатель в группе плацебо, который был равен 4,2% (p<0,05). Установлено достоверное влияние умифеновира на скорость элиминации вируса гриппа, что, в частности, проявлялось уменьшением числа пациентов, у которых выявление РНК вируса сохранялось на четвёртые сутки и более (25% в основной группе против 53% пациентов в контрольной группе; p<0,05)».

В общем, если принимать умифеновир, время болезни вроде как уменьшается. Но это только предварительные результаты, испытуемых должно было быть минимум в два раза больше. А к методике проведения исследования у профессиональных врачей есть вопросы. И вишенка на торте: большинство авторов АРБИТРа — сотрудники компаний, производящих «Арбидол» и его аналоги. А это даёт повод сомневаться в его непредвзятости.

Насколько эффективен препарат «Арбидол»?

«Арбидол» — торговое наименование препарата умифеновир. Один из самых продаваемых лекарств в России при простуде, на рынке с 1974 года. Широко применяется при вирусных инфекциях у детей и взрослых.

Что написано в инструкции к препарату?

Противовирусное средство. Специфически подавляет in vitro (то есть не в человеке, а в пробирке!) вирусы гриппа А и В, а также другие вирусы — возбудители ОРВИ (коронавирус, риновирус, аденовирус, респираторно-синцитиальный вирус и вирус парагриппа).

Обратите внимание – коронавирус уже есть в инструкции!

Как действует Арбидол?

В инструкции указано, что Арбидол препятствует слиянию оболочки вируса с клеточной мембраной организма. Препарат стимулирует активность интерферона (в исследовании на мышах — через 16 часов), а также других реакций иммунитета.

Также написано, что по данным исследований, препарат эффективен при гриппе и ОРВИ у взрослых пациентов в остром периоде заболевания. Не оказывает какого-либо отрицательного воздействия на организм человека в рекомендуемых дозах (это очень хорошо!).

Когда производитель рекомендует применять Арбидол?

• профилактика и лечение гриппа А и В, других ОРВИ у детей с 2 лет и взрослых;
• комплексная терапия острых кишечных инфекций ротавирусной этиологии у детей с 2 лет (по этой рекомендации серьезных клинических исследований не опубликовано).

Доказательная база клинического применения Арбидола недостаточна, несмотря инструкцию к препарату. Нет исследований высокого качества по эффективности препарата при конкретных заболеваниях у людей. Поэтому Арбидол не включен в рекомендации международных организаций (в частности, ВОЗ) по лечению гриппа.

А при других ОРВИ противовирусные препараты в мире вообще не используются.

Попытка найти сведения по Арбидолу в Кокрейновской библиотеке (это основная информация по доказательной медицине) привела на страницу с указанием статьи: «Arbidol for preventing and treating influenza in adults and children / Liang Huang, Lingli Zhang, Yantao Liu, Rong Luo, Linan Zeng, Irina Telegina, Vasiliy V Vlassov / Cochrane Systematic Review — Intervention — Protocol Version published: 03 February 2021 /, но на этой странице написано, что эта Статья из библиотеки отозвана, без указания причин.

Еще Арбидол упоминается в перечне противовирусных средств для лечения гриппа Международным обществом по гриппу и другим ОРВИ (isirv-AVG) с указанием на то, что его клиническая эффективность не установлена.

Есть ли серьезные исследования умифеновира?

В 2012 году в России начато многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование «АРБИТР», финансируемое производителем (зарегистрировано в Минздраве РФ в 2011 г. под номером РКИ №375 и на сайте clinicaltrials.gov). Завершить исследование должны были в 2015 году, однако результаты до сих пор не опубликованы .

Тем не менее, в журнале «Терапевтический архив» опубликована статья об этом исследовании [Н.Ю. Пшеничная, В.А. Булгакова, Н.И. Львов и др. / Клиническая эффективность умифеновира при гриппе и ОРВИ (исследование АРБИТР) // Терапевтический архив. — 2021. — № 3. — С. 56-63]. Авторы сообщают, об эффективности умифеновира у взрослых пациентов при гриппе в течение острого периода заболевания в виде сокращения сроков всех симптомов болезни, снижения тяжести проявлений заболевания и сокращения срока элиминации вируса. У этого исследования есть дефекты: не обозначены конечные точки, не обоснован размер выборки, имеются недостатки дизайна и статистической обработки данных.

Доступен научный обзор противовирусных препаратов (Meeting Report Prevention and treatment of respiratory viral infections: Presentations on antivirals, traditional therapies and host-directed interventions at the 5th ISIRV Antiviral Group conference. Antiviral Research. 2021 Jan;149:118-142. doi:10.1016/j.antiviral.2017.11.013), где представлены результаты исследований умифеновира. Исследование проведено на мышах, отмечена способность препарата ингибировать размножение вирусов гриппа A и B в дозе 60 мг/кг, повышение выживаемости (50% по сравнению с 0% в группе плацебо, Leneva et al., 2016). Из минусов — отмечена сложность соблюдения режима лечения (4 раза в день) и высказано пожелание в разработке препаратов длительного действия.

Другое исследование на мышах (2008 год), которое спонсировано производителем Ингавирина, показало низкую эффективность Арбидола в сравнении с исследуемым Ингавирином [С.Я. Логинова, С.В. Борисевич, В.А. Максимов и др. / Изучение лечебной эффективности нового отечественного препарата Ингавирин® в отношении возбудителя гриппа A (H3N2) // Антибиотики и химиотерапия : журн. — 2008. — № 53. — С. 7-8]. Войны производителей, однако!

С начала 2010-х годов отдельные работы по умифеновиру in vitro или на животных, были опубликованы европейскими исследователями:

• Статья в журнале Американского общества микробиологов: «Арбидол подавляет инфицирование in vitro клеток млекопитающих с вирусом Эбола, аренавиром Tacaribe, вирусом герпеса человека 8 типа. Подтверждено подавление арбидолом вируса гепатита В и полиовируса. Арбидол ингибирует инфекцию при добавлении до или одновременно с вирусной инфекцией (на уровне проникновения вируса в клетки-хозяева) и менее эффективен при добавлении через 24 ч после заражения [Pécheur E-I, Borisevich V, Halfmann P, Morrey JD, Smee DF, Prichard M, Mire CE, Kawaoka Y, Geisbert TW, Polyak SJ. 2021. The synthetic antiviral drug arbidol inhibits globally prevalent pathogenic viruses. J Virol 90:3086–3092. doi:10.1128/JVI.02077-15].

То есть препарат в лабораторных условиях работает на этапе попадания вируса в организм, не позже.

• Статьи по лабораторному исследованию Арбидола при инфекции, вызванной вирусом Чикунгунья: арбидол ингибирует инфекцию в фибробластах легочной ткани (Delogu et al., 2011), созданы два аналога арбидола, более селективно подавляющие вирус in vitro [A. Di Mola, A. Peduto, A. La Gatta et al. / Structure-activity relationship study of arbidol derivatives as inhibitors of chikungunya virus replication // Bioorganic & medical chemistry. — 2014. — Vol. 22, no. 21. -P. 6014−6025. doi:10.1016/j.bmc.2014.09.013. PMID 25282648.].
• Арбидол вмешивается в цикл репликации на стадии адсорбции клеток, может включаться в клеточные мембраны и мешает вирусу сливаться с эндосомальной мембраной (Blaising et al., 2014) [Abdelnabi, R. Towards antivirals against chikungunya virus / R. Abdelnabi, J. Neyts, L. Delang // Antiviral Research. — 2015. — Vol. 121. -P. 59−68. — doi:10.1016/j.antiviral.2015.06.017. — PMID 26119058].

Получается и при этой вирусной инфекции в лабораторных условиях Арбидол работает на уровне проникновения вируса в клетку.

• Исследование, опубликованное в журнале общества микробиологов Великобритании: изучался in vitro противовирусный эффект Арбидола и его производных на разных стадиях репликации вируса простого герпеса 1 типа – показана способность изучаемых препаратов снижать вирусную нагрузку и улучшать противовирусный ответ. Не наблюдалось значительного различия в инфекционности вируса, когда Арбидол добавлялся после вируса. Аналоги Арбидола были активнее и значительно снижали вызванную вирусом экспрессию цитокинов – предполагается, эти аналоги могут быть перспективны при ВПГ1.

Опять же, эффект препарата лабораторно подтвержден, но ранний и менее эффективный чем у схожих соединений.

• Немецкое лабораторное исследование Арбидола и других противовирусных препаратов при инфекции вызванной вирусом геморрагической лихорадки Крым-Конго (на мышах): Арбидол наряду с другими препаратами подавлял репликацию вируса в лабораторных условиях, но не обладал эффективностью при исследовании на животных [L. Oestereich, T. Rieger, M. Neumann et al. / Evaluation of antiviral efficacy of ribavirin, arbidol, and T-705 (favipiravir) in a mouse model for Crimean-Congo hemorrhagic fever / // PLOS neglected tropical diseases. — 2014. -Vol. 8, no. 5. — P. e2804. doi:10.1371/journal.pntd.0002804. PMID24786461. PMC 4006714].

Суммируя изложенное, можно сказать, что у Арбидола есть доказанный лабораторный эффект – он мешает проникновению вируса в клетку и блокирует воспаление. Но: это только при одномоментном его поступлении вместе с вирусом и только в пробирке. Имеется ли желанный эффект у больных людей – не доказано.

Ну и конечно про коронавирус SARS—CoV-2!

В Китае провели клиническое исследование по стандартам доказательной медицины, которое продемонстрировало отсутствие лечебного эффекта Арбидола против COVID-19 [Li, et al. // Efficacy and safety of lopinavir/ritonavir or arbidol in adult patients with mild/moderate COVID-19: an exploratory randomized controlled trial. // Med, Journal pre-proof, 17 April 2020; DOI: 10.1016/j.medj.2020.04.001].

Тем не менее, в России умифеновир включен во «Временные методические рекоменации Минздрава по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» от 28 апреля 2020 года в качестве возможного средства для лечения легких форм COVID-19 в комбинации с назальной формой рекомбинантного интерферона альфа. Однако тот же документ сообщает об отсутствии доказательств его эффективности и безопасности, и что препарат находится на стадии клинических испытаний.

Одним словом, эффективность умифенавира при лечении коронавируса в дальнейшем предстоит проверить.

Стоит ли лечиться Арбидолом?

Ответ на этот вопрос пока открыт. Стоит сказать, что молекула лекарства интересная и имеет исследовательский потенциал, производителю нужно выполнить правильно организованные исследования на больных людях. Однако, понимая коммерческий успех Арбидола, вряд ли в ближайшее время подобные исследования будут проведены.

Так что каждый решает сам:

• Врачу нужно определиться будет ли он выполнять клинические рекомендации Минздрава и использовать этот препарат в лечении гриппа (Арбидол в этих рекомендациях перечислен третьим, после Тамифлю и Релензы)
• Пациенту – стоит ли этот препарат применять…

Будьте здоровы!

Клинические исследования эффективности Арбидола для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ

Ленева И.А., Гуськова Т.А.

Грипп является заболеванием, которым, по данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), в мире ежегодно болеет до 100 млн. человек. Смертность от гриппа в период эпидемий в разных возрастных группах колеблется от десятков до сотен случаев, а в период пандемии показатель может достигать 1000 случаев на 100 тыс. населения. В России на грипп и ОРВИ ежегодно приходится до 90% от всей регистрируемой инфекционной заболеваемости. ВОЗ в дополнение к вакцинации, как основной стратегии борьбы с гриппозной инфекцией, рекомендовано применение этиотропных противогриппозных химиопрепаратов [1,2]. В настоящее время в мире используется несколько таких препаратов. К первому поколению относятся препараты адамантанового ряда: применяемые в США и на Западе амантадин и ремантадин. Использование препаратов адамантанового ряда ограничено отсутствием активности в отношении вируса гриппа В. К препаратам второго поколения относятся ингибиторы нейраминидазы: занамивир, используемый в форме аэрозоля, и озельтамивир, применяемый в виде капсул или суспензии для детей. Ингибиторы нейраминидазы эффективны в отношении как вируса гриппа А, так и В.

В России широкое распространение получил оригинальный отечественный препарат Арбидол, созданный совместными усилиями ученых Центра химии ле­карственных средств (ЦХЛС-ВНИХФИ, г. Москва), Института медицинской радиобиологии РАМН (г. Обнинск) и НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера (г. Санкт-Петербург). Арбидол применяется перорально в виде таблеток (50 мг) и капсул (100 мг). Препарат обладает системным действием, быстро всасывается и распределяется по органам и тканям. Максимальная концентрация в плазме крови при приеме Арбидола в дозе 100 мг достигается через 1,5 ч. Метаболизм Арбидола происходит в печени. Период полувыведения равен 17-21 ч. Биодоступность препарата около 40% и не зависит от приема пищи [3,4].

Доклинические исследования

Доклинические исследования показали, что Арбидол ингибирует репродукцию вируса гриппа А и В в культуре клеток и защищает от гибели мышей, инфицированных вирусом гриппа [3,4]. Противовирусная активность Арбидола убедительно доказана в многочисленных доклинических исследованиях, выполненных в ведущих научных центрах России, США, Великобритании, Австралии, Франции, Китая и других стран [5,21-23]. Изучение механизма действия Арбидола показало, что он действует на ранних стадиях вирусной репродукции и ингибирует слияние вирусной липидной оболочки с внутриклеточными мембранами, предотвращая проникновение вируса внутрь клетки. Арбидол по механизму действия отличается от применяемых в настоящее время противогриппозных препаратов: амантадина и ремантадина, являющихся блокаторами ионных каналов, образованных М2 белком вируса гриппа, и ингибиторов нейраминидазы (NA) вируса гриппа — занамивира и озельтамивира [5,6].

Экспериментальные исследования показали, что эффективность Арбидола обусловлена, помимо специфического воздействия на вирусную репродукцию, интерферониндуцирующей, иммуномодулирующей и антиоксидантной активностью [3,4,7]. В токсикологических исследованиях выявлено, что препарат малотоксичен, I — фаза клинических исследований Арбидола показала его хорошую переносимость у людей [3,4].

Исследования у взрослых

Дальнейшее клиническое изучение эффективности и безопасности Арбидола в качестве средства для лечения гриппа проводилось в клиническом отделе НИИ вирусологии им. Ивановского (г. Москва), Ленинградском НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, ВНИИ гриппа МЗ СССР (г. Ленинград) — в 1983-1984 гг. В исследовании участвовали 433 больных гриппом средней тяжести, находящихся в стационаре или на амбулаторном лечении, из них 293 получали Арбидол (200 мг 3 раза в сутки в течение 3-5 дней), 59 человек — ремантадин, 68 — плацебо и 24 — плацебо и симптоматическую терапию. Главными критериями оценки терапевтической эффективности Арбидола были сроки обратного развития клинических синдромов и симптомов при сравнении в основной и контрольной группе пациентов. Одновременно учитывали возможность появления побочных реакций. Результаты клинических испытаний показали лечебную эффективность Арбидола при лечении больных гриппом А (Н3N2) и В. Применение Арбидола в дозе 200 мг 3 раза в сутки в течение 3 дней приводило к сокращению средней продолжительности заболевания на 1,7-2,65 дня, времени проявления таких симптомов, как лихорадка, интоксикация, катаральные явления, на 1,3-2,3 дня. При выявленной в испытаниях одинаковой терапевтической эффективности Арбидола и ремантадина при гриппе А Арбидол обладал рядом преимуществ перед последним. Так, было отмечено отсутствие осложнений у пациентов с со­путствующими хроническими заболеваниями при применении Арбидола, в то время как в группах больных, леченных ремантадином, подобные осложнения наблюдалось в 5,4% случаев. В группе больных, получавших симптоматическое лечение, осложнения отмечались еще чаще и составляли 16,7%. Ремантадин, как известно, неактивен в отношении вируса гриппа В. В то же время клиническое изучение Арбидола в период эпидемической вспышки гриппа, вызванного вирусом гриппа В в январе-марте 1984 года, показало, что лечение Арбидолом 52 пациентов с серологически подтвержденным диагнозом гриппа В, уменьшало основные симптомы заболевания и сокращало среднюю продолжительность заболевания на 2,65 дня.

В клиническом сравнительном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании профилактической эффективности Арбидола участвовали три учреждения: НИИ гриппа, МЗ СССР (г. Ленинград), Ленинградский НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера и НИИ вирусологии им. Ивановского (г. Москва). Данные испытания охватили контингент общей численностью 7646 человек в организованных взрослых коллективах и на промышленных предприятиях, из которых 4695 человек получали Арбидол, 111 — получали ремантадин и 2840 — плацебо. Согласно дизайну исследования каждому препарату присваивался соответствующий шифр, который был раскрыт после завершения статистической обработки.

Во время изучения профилактической эффективности Арбидола (в период с 1986 по 1990 гг.) отмечены эпидемии гриппа, связанные с циркуляцией вирусов гриппа А (H3N2, H1N1) и вируса гриппа В, а также вспышки респираторных заболеваний смешанного характера, обусловленных вирусами гриппа, парагриппа и аденовирусами. Оценка профилактической эффективности во всех лечебных учреждениях проводилась путем сопоставления заболеваемости гриппом и ОРВИ в опытных и контрольных группах с последующим вычислением индексов эффективности (ИЭ — отношение числа заболевших на 100 человек, принимавших плацебо, к числу заболевших на 100 человек, принимавших препарат), за период приема препаратов и в течение 4-5 месяцев после проведения профилактических курсов. Данные клинических исследований также показали хорошую переносимость Арбидола взрослыми людьми при его ежедневном применении в дозе 200 мг в течение 10-20 дней. Нежелательных явлений отмечено не было.

В период смешанной эпидемической вспышки гриппа А (Н3N2) и В в организованных коллективах Арбидол оказывал профилактический эффект, который зависел от схемы применения препарата. ИЭ профилактического действия Арбидола по сравнению с плацебо составлял в среднем 2,0-3,0. Наиболее высокий ИЭ, равный 3,12, был отмечен при применении Арбидола по 100 мг 2 раза в неделю. Прием Арбидола (200 мг в течение 16-18 или 10-14 дней) в таких же коллективах во время эпидемических вспышек гриппа, вызванного вирусами гриппа А Н3N2 и Н1N1, приводил к снижению заболеваемости при ИЭ от 1,3 до 3,8. Профилактический курс в этих исследованиях был наиболее эффективен у лиц, непривитых против гриппа (ИЭ=2,5) по сравнению с ранее привитыми (ИЭ=1,3). Клинические испытания профилактического действия Арбидола выявили длительность его защитного эффекта. После окончания курса профилактического приема Арбидола не наблюдалось увеличения числа заболевших, в то время как прекращение применения ремантадина, использовавшегося в испытаниях в качестве препарата сравнения, приводило к резкому подъему заболеваемости гриппом. Через 10 дней после окончания профилактического применения курса Арбидола ИЭ его составил 5,16, в то время как для ремантадина не превышал 1,0. Установлен факт пролонгации профилактического действия Арбидола в течение 4-5 месяцев после проведения профилактических курсов, когда отмечено снижение показателей заболеваемости ОРЗ в 1,4-3,6 раз в зависимости от групп проведения исследования.

При приеме Арбидола внутрь в дозе 200 мг один раз в сутки в течение 5 дней у 240 пациентов в 128 семейных очагах инфекции в период эпидемической вспышки гриппа А ИЭ составил 6,7, в то время как при гриппе В число заболевших сокращалось на 86,3% при индексе эффективности 7,5.

На основании результатов многолетних клинических исследований терапевтической и профилактической эффективности Арбидол был разрешен для применения в медицинской практике у взрослых в качестве лечебного и профилактического средства при гриппе А и В и ОРВИ в 1990 г., а у детей в 1995 году.

Данные, полученные в регистрационных клинических исследованиях, были также подтверждены в обширных пострегистрационных исследованиях и программах клинического наблюдения

В программе клинического наблюдения применения Арбидола в организованных коллективах, проведенной в рамках зарегистрированных показаний ГЦ ГСЭН Министерства обороны РФ, в Москве и Московской обл. участвовало 800 пациентов. При приеме Арбидола в лечебных целях (200 мг 3 раза в сутки в течение 3 дней) продолжительность лихорадки, недомогания, озноба, головной боли у пациентов опытной группы, получавших для лечения Арбидол, сокращалась в 1,3-1,8 раза по сравнению с контрольной группой, сроки пребывания в медицинском пункте сократились в 1,4 раза. При приеме Арби­дола (200 мг 2 раза в неделю в течение 3 недель) отмечен более низкий уровень заболеваемости в группе, принимающей препарат, по сравнению с контрольной группой. ИЭ применения Арбидола составил 1,33, а показатель защищенности был равен 25%. Профилактическое применение Арбидола уменьшало количество осложненных случаев в 1,66 раза. При приеме Арбидола в лечебных и профилактических целях (200 м г 2 раза в неделю в течение 3 недель, далее в случае заболевания — 0,2 г 3 раза в сутки в течение 3 дней) продолжительность симптомов интоксикации у заболевших лиц, сокращалась в 1,8-3 раза, по сравнению с контрольной группой, сроки пребывания в медицинском пункте сократились в 1,6 раза [12].

В другом исследовании, проведенном Департаментом здравоохранения г. Зеленограда в осенне-зимний период 2001-2002 гг., среди 2055 пациентов профилактическое применение Арбидола (200 мг 2 раза в неделю в течение 3 недель) приводило к выраженному снижению заболеваемости гриппом и ОРВИ у лиц, получавших препарат, по сравнению с контрольной группой. ИЭ в группе, получавшей Арбидол, составил 3,2 при соответствующем показателе защищенности 68,7%. Серологические исследования подтвердили профилактическую эффективность Арбидола в отношении других респираторных вирусов (аденовирусов, респираторно-синцитиального вируса, вирусов парагриппа типа 1 и 3), циркулировавших в период проведения исследования [13].

Особый интерес представляют исследования эффективности Арбидола у лиц так называемой группы риска, к которым относится работоспособное население с различной степенью воздействия вредных производственных факторов (рабочие заводов, фабрик, комбинатов), приводящих к нарушениям в системе иммунитета. Исследование, проведенное в период сезонного подъема заболеваемости гриппом и ОРВИ в 2004-2005 гг. среди такой группы рабочих и служащих Ново-Липецкого металлургического комбината (593 человека), показало, что профилактическое применение Арбидола привело к снижению заболеваемости в 2,2-3 раза по сравнению с контрольной группой. Комбинированное применение Арбидола (200 г 2 раза в неделю в течение 3 недель) совместно с противогриппозной вакциной Инфлювак (Арбидол принимался до и после вакцинации) снижает заболеваемость в 3-2,5 раза, приводя к повышению частоты сероконверсий и увеличению титров специфических антител к вирусам гриппа, в том числе на протективном уровне [14].

Исследования у детей

Дети относятся к группе наиболее высокого риска по заболеваемости гриппом и ОРВИ, ежегодная заболеваемость гриппом у них в 1,5-3 раза выше, чем у взрослых. Они являются основной группой, в которой распространяется грипп, а школьники чаще всего являются первоисточниками гриппозной инфекции в семьях. В категории так называемых часто болеющих детей, переносящих в течение года несколько эпизодов ОРВИ, осложнения являются наиболее опасными. Среди них превалирует ЛОР-патология, такие осложнения, как бронхит, пневмония, гайморит, тонзиллит, острый средний отит регистрируются у каждого третьего ребенка, больного гриппом и ОРВИ [8,9]. Применение единственного в России на начало 90-х годов XX века противогриппозного препарата ремантадина у детей, помимо отсутствия активности в отношении вируса гриппа В, было ограничено наличием побочных эффектов и быстрым возникновением резистентности к нему. Эти обстоятельства, а также доказанная в клинических исследованиях безопасность и эффективность Арбидола у взрослых послужили основанием для создания детской лекарственной формы препарата.

Клинические испытания профилактической и терапевтической эффективности детской формы Арбидола были проведены в 4 учреждениях: НИИ гриппа, Ленинградском НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, лаборатории этиологии и эпидемиологии гриппа НИИ вирусологии им. Ивановского РАМН и в отделе клинической вирусологии НИИ вирусологии им. Ивановского РАМН. В испытаниях участвовали 923 ребенка в возрасте от 6 месяцев до 14 лет, из которых 479 — получали Арбидол и 444 — плацебо. Все проводимые испытания были рандоминизированными плацебо-контролируемыми, а клиническое исследование в Ленинградском НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера (155 детей) было также двойным слепым.

В исследованиях терапевтической эффективности Арбидола у детей, проведенных НИИ гриппа и в клиническом отделе НИИ вирусологии им. Ивановского (158 и 120 детей соответственно), при гриппе, вызванном различными серотипами вируса, а также при их сочетании с возбудителями ОРВИ негриппозной этиологии, эффективность 5-дневного курса Арбидола (10 мг/кг в 4 приема) в среднем составила 84,8%. Имело место достоверное сокращение лихорадочного периода и периода интоксикации, продолжительности симптомов ларинготрахеита и катаральных явлений. Терапевтическая эффективность Арбидола была наиболее выражена при его раннем назначении (первые два дня инфекции). Наблюдалось сокращение периода выделения вирусного антигена из носоглотки. Было отмечено, что у детей, получавших Арбидол в дозе 50 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней, ни в одном случае не наблюдалось внутрибольничного суперинфицирования, в то время как в группе плацебо реинфицирование было выявлено у 2 больных.

Рандоминизированные плацебо-контролируемые испытания профилактической эффективности Арбидола у детей были проведены в течение 3 эпидемических сезонов (1993, 1994, 1995 гг.) во время подъема заболеваемости гриппом и ОРВИ (490 детей в возрасте от 3 до 7 лет).

В двойном слепом плацебо-контролированном клиническом исследовании Ленинградского НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера (155 детей) было показано, что применение препарата в дозе 50 мг 2 раза в неделю в течение 3 недель за 2 недели до пика заболеваемости гриппом В приводило к снижению заболеваемости в 1,2-4,4 раза в зависимости от возрастной группы.

В исследованиях, проведенных НИИ вирусологии им. Ивановского с участием 335 детей в возрасте 6-15 лет, было показано, что при применении Арбидола в дозе 50 мг 3 раза в неделю в течение 5 недель по суммарной заболеваемости независимо от этиологии ОРВИ ИЭ составлял от 2,05 до 2,22, а коэффициент эффективности от 51,3 до 55%. Прием Арбидола предотвращал развитие тяжелых форм заболевания и снижал частоту осложнений и обострений хронических заболеваний. У детей 3-4-летнего возраста осложнения отмечены не были, в контрольной группе они составили 5%. В группе детей 5-6 лет, получавших Арбидол, осложнения имели место в 9% случаев, в контрольной группе детей, получавших плацебо, осложненные формы ОРВИ наблюдались в 30% случаев (отчеты испытаний 10, 11).

В клиническом исследовании, проведенном НИИ вирусологии им. Ивановского, РГМУ, НЦЗД РАМН, Морозовской детской клинической больницы (Москва) с участием 500 детей показало, что при лечении Арбидолом имело место сокращение продолжительности течения неосложненных респираторных инфекций на 2,7-4,7 дня в зависимости от групп детей, участвовавших в исследовании. Кроме того, наблюдалось более легкое течение инфекций, а также снижение риска развития осложнений. При проведении полного профилактического курса лечения Арбидолом число детей, болеющих гриппом и ОРВИ, регистрировалось в 1,4 раза меньше, а по частоте эпизодов — в 1,86 раза реже в сравнении с теми же показателями в группе контроля. Среди детей, принимавших Арбидол, в течение 3 месяцев наблюдения ОРЗ регистрировались в 1,7 раза реже. В группе детей, страдающих хроническими заболеваниями респираторного тракта, число заболевших среди принимавших Арбидол было в 3,7 раза меньше по сравнению с группой контроля, а количество осложнений (острый бронхит, пневмония, отит) в 4 раза меньше, чем в контрольной группе [15].

Подобные результаты были получены в Национальном медицинском университете в Киеве (Украина). В исследовании приняли участие 156 детей в возрасте от 6 до 12 лет. Прием Арбидола в течение 4 недель детьми в возрасте от 6 до 12 лет по 100 мг 1 раз в 3 дня и детьми старше 12 лет по 200 мг 1 раз в 3 дня способствовал снижению заболеваемости гриппом и ОРВИ в 2,6 раза. Препарат предотвращал развитие тяжелых форм заболевания, а также развитие осложнений. Продолжительность симптомов гриппозной инфекции сокращалась в среднем на 1,1-3,6 дня [16].

Целью еще одного клинического исследования, проведенного НИИ вирусологии им. Ивановского в январе 2004 г. в инфекционной клинической больнице №1 (г. Москва) среди 90 детей в возрасте от 2 до 6 лет, являлась оценка эффективности Арбидола при ОРВИ различной этиологии. В данных исследованиях было показано, что в период заболеваемости, вызванной в основном вирусом парагриппа и респираторно-синцитиальным вирусом и протекающей с обструктивным ларингитом или бронхообструктивным синдромом, применение Арбидола привело к сокращению длительности периода интоксикации и катаральных явлений, более быстрому купированию синдрома крупа и бронхообструктивного синдрома. Не было выявлено ни одного случая реинфицирования [17].

Резистентность

Исследования клинических изолятов показали, что процент штаммов вируса гриппа А, резистентных к препаратам адамантанового ряда, чрезвычайно возрос в мире за последние 2-3 года, достигая в некоторых странах, например, в Китае и США, 90%. Высокая частота развития резистентности к амантадину и ремантадину стала причиной запрета в США с прошлого эпидемического сезона применения этих препаратов для лечения и профилактики гриппа А. До последнего времени считалось, что частота возникновения резистентных штаммов при приеме ингибитора нейраминидазы озельтамивира составляет 1,3% у взрослых и 8,6% у детей. Однако полной неожиданностью стало выявленное с начала 2008 г. увеличение резистентных к озельтамивиру вирусов среди циркулирующих подтипа А Н1N1, причем данные вирусы были выделены от людей, не принимавших препарат. Наибольшее количество таких штаммов в Европе было выделено в Норвегии (64%) и Франции (39%), в США (9%), в Гонконге и в Австралии. В России с февраля 2008 среди циркулирующих штаммов вируса гриппа А Н1N1 также было обнаружено 40-50% , резистентных к озельтамивиру.

Мутанты, резистентные к Арбидолу, получены пока только в опытах путем многократных (около 20) пассажей в культуре клеток в присутствии увеличивающихся концентраций Арбидола [6]. Несмотря на широкое применение Арбидола исследования свыше 160 клинических изолятов, выделенных в России в эпидемический сезон 2000-2005 гг., не выявили ни одного штамма, резистентного к Арбидолу [20]. Также показана высокая чувствительность к Арбидолу всех изолятов вирусов гриппа, вызвавших эпидемические подъемы заболеваемости в 2005-2008 гг., включая ремантадин- и озельтамивир-резистентные штаммы вируса гриппа А. Кроме того, в клиническом исследовании с участием 39 пациентов, инфицированных вирусами гриппа А и В, не было выявлено формирования резистентности к Арбидолу на фоне 5-дневного курса лечения препаратом (Ленева И.А., Бурцева Е.И., персональное сообщение).

Таким образом, многолетние клинические регистрационные и последующие пострегистрационные исследования Арбидола, охватывающие около 14 тыс. пациентов, а также более чем 15-летний опыт широкого применения препарата в медицинской практике в качестве лечебного и профилактического средства при гриппе и ОРВИ у взрослых и детей показали его высокую эффективность и хорошую переносимость. Применение Арбидола для лечения гриппозной инфекции и ОРВИ приводит к сокращению средней продолжительности заболевания в среднем на 1,7-2,65 дня, снижению симптомов заболевания, предотвращению развития постгриппозных осложнений и снижению частоты обострений хронических заболеваний. При профилактике гриппозной инфекции применение Арбидола повышает устойчивость организма к вирусным инфекциям, обеспечивая снижение заболеваемости при неблагоприятной эпидемиологической обстановке. Все проведенные исследования показали хорошую переносимость препарата. При наличии одинаковой терапевтической эффективности Арбидола и ремантадина при гриппе А Арбидол обладает рядом преимуществ, выражающихся в более широком спектре действия, не установленной на сегодняшний день резистентности к препарату и высоком уровне безопасности при различных схемах его применения у взрослых и детей.

Литература 1. Hayden F. WHO Guidelines on the Use of Vaccines and Antivirals during Influenza. Annex 5-Considerations for the Use of Antivirals during an Influenza pandemic, Geneva, 2-4 October, 2002. 2.Грипп и другие респираторные вирусные инфекции: эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия/ Под ред. О.И.Киселева, И.Г.Маринича, А.А.Сомининой. СПб., 2003.245с. 3. Glushkov, R.G. 1992. Arbidol. Drug of the Future, 17:1079-1081. 4.Гуськова Т.А.и Глушков Р.Г. Арбидол-иммуномодулятор, индуктоp интерферона, антиоксидант.// Москва, Тимотек, 1999.- 93с 5.Глушков Р.Г., Фaдeeвa Н.И., Лeнeвa И.A. и др. Молекулярно-биологические особенности действия Арбидола-нового противовирусного препарата// Химико.-фармацевтический журнал.- 1992.- 2.- 8-15 6. Leneva I., Hay A. The mechanism of action of arbidol against influenza virus-selection and characterization of arbidol-resistant mutants 2002 12th International Congress of Virology, Paris, Abs.1077 7.Кубарь О.И., Степанова Л.А. , Сафонова Л.С., Розаева Н. Р. Клиническая аппликация иммуномодулирующих свойств Арбидола при ОРВИ.-IV Российский Национальный Конгресс «Человек и Лекарство», 1997; 269 8. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика /Научно-практическая программа Союза педиатров России.-М.: Международный фонд охраны здоровья матери и ребенка. 2002.-69с. 9. Учайкин В.Ф.. Руководство по инфекционным заболеваниям у детей.-Гэотар Медицина, 1998.-700 с. 10.Дриневский В.П. Осидак Л.В. Нацина В.К. и др. Химиопрепараты в терапии гриппа и других респираторных вирусных инфекций // Антибиотики и химиотерапия .- 1998.- 9.- С.29-34. 11 . Беляев А.Л., Бурцева Е.И., Слепушкин А.Н. и др. Арбидол-новое средство для профилактики гриппа и острых респираторных вирусных инфекций у детей// Вестник РАМН.- 1996.- 3.- С.34-37. 12. Шумилов В.И., Шустер А.М., Лобастов и др. Эффективность Арбидола при профилактике и лечении острых респираторных инфекций. //Военно-медицинский журнал.- 2002. -Т.9.-С. 51-53. 13. Селькова Е.П., Семененко Т.А., Готвянская Т.П. и др. Профилактическая и лечебная эффективность Арбидола. // Эпидемиология и вакцинация.-2005.- 4.-С.17-24. 14. Семененко Т.А., Селькова Е.П., Готвянская Т.П. и др. Показатели иммунного статуса при специфической и неспецифической профилактике у лиц пожилого возраста.// ЖМЭИ.-2006.-С.24-29 15.Учайкин В.Ф., Харламова С.Г., Чешик С.Г. и др. Применение Арбидола и амиксина в качестве этиотропной терапии гриппа и ОРВИ у детей // Педиатрия .-2004.-5.- С.73-77. 16. Крамарев С.А., Палатная Л.А. , Литус В.И. Опыт применения Арбидола при лечении и профилактики гриппа и ОРВИ у детей на Украине // РМЖ.-2003.-21.-С.1050-1051. 17. Чешик С.Г., Вартанян Р.В. Эффективность терапии Арбидолом при ОРВИ у детей раннего возраста //Новые лекарственные препараты.-2005.-11.-С.37-44. 18. Вright R., Medina M., Xu X., еt al. Incidence of adamantine resistance among influenza A (H3N2) viruses isolated worldwide from 1994 to 2005: a cause fro concern.// Lancet.-2005.- 19. Lackenby, A., Hungnes O., Dudman S.G., Meijer A., Paget W.J., Hay A.J., Zambon M.C., 2008. Emergence of resistance to oseltamivir among influenza A(H1N1) viruses in Europe// Euro. Surveill.-13-Р.5. 20.Бурцева Е.И. Шевченко Е.С. Ленева И.А. и др. Чувствительность к ремантадину и Арбидолу вирусов гриппа, вызвавших эпидемические подъемы заболеваемости в России в сезоне 2004-2005 г.// Вопросы вирусологии.- 2007.- 2.- С.24-29 21. Shi L, Xiong H, He J, Deng H, Li Q, Zhong Q, Hou W, Cheng L, Xiao H, Yang Z.Antiviral activity of arbidol against influenza A virus, respiratory syncytial virus, rhinovirus, coxsackie virus and adenovirus in vitro and in vivo// Arch Virol . -2007.- May, 22. Boriskin Y., Leneva I., Pecheur E., Polyak S. Arbidol: a broad-spectrum antiviral compound that bloks viral fusion// Current Med. Chem.- 2008.-15.-Р.997-1005 Review Invited (English) 23. Brooks, M.J.; Sasadeusz, J.J.; Tannock, G.A.// Curr. Opin. Pulmonary Med.- 2004.- 10.- Р.197.

Противовирусный «Арбидол» спустя 20 лет опять проверяют на эффективность

Как привычные лекарства становятся опасными

объявила о проведении клинических исследований «Арбидола». Препарат был утвержден Минздравом к медицинскому применению еще в 1988 году как противовирусное средство, а с 1992 года появился на фармацевтическом рынке. Сегодня он занимает одно из лидирующих мест по продажам. Тем не менее, производитель вновь собирается проверить лекарство на эффективность, а также на «возникновение резистентных к препарату штаммов вируса гриппа».

Вообще, подобные исследования не вызывают удивления и даже похвальны, считает главный клинический фармаколог, профессор Александр Хаджидис. Ведь нередки случаи, когда опасность лекарств обнаруживаются спустя десятилетия после начала их активного использования. Так произошло с ацитилсалициловой кислотой (аспирином), эффект образования язвы от применения которой обнаружился только спустя сорок лет с начала ее производства. Еще страшнее оказалось побочное действие снотворного средства «Талидомид» — его назначали даже беременным женщинам. И только через много лет выяснилось, что лекарство приводит к врожденным физическим уродствам плода.

Причем это происходит не только по вине производителя, который недостаточно хорошо исследовал лекарство. Дело в том, что известно около пяти миллиона ксенобиотиков — чужеродных для организма веществ, оказывающих на него побочное действие, но изучено влияние всего нескольких тысяч из них. Вот почему дополнительные исследования лекарств могут только приветствоваться.

Положительный эффект дурной славы

Однако «Арбидол» можно назвать уникальным препаратом, причем не в смысле его лечебного эффекта, а по той дурной славе, которая сопровождает его на протяжении всех лет. Одни медики считают, что «Арбидол» не имеет противовирусного эффекта, другие склоняются к мнению, что он работает как иммуностимулятор. Только профессор Олег Киселев — директор Института гриппа, в котором проводились первые испытания препарата, называет лекарство первым средством профилактики и лечения гриппа и ОРВИ. Хотя результаты этих исследований так и остались неизвестны медицинской общественности. И попытки производителя выйти на международный рынок не увенчались успехом — за рубежом препарат не признали. Всемирная организация здравоохранения посчитала его неперспективным, а Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств США (FDA) отказалось регистрировать «Арбидол» как лекарственное средство.

Но это не помешало российским чиновникам включить лекарство в перечень жизненно необходимых препаратов. Неудивительно, что вокруг препарата ходили слухи о его лоббировании самим министерством. А на президента Общества доказательной медицины профессора Власова, который, как и многие ученые, называл доказательную базу «Арбидола» недостаточной, компания-производитель даже подавала в суд. В 2007 году Формулярный комитет при РАМН назвал «Арбидол» устаревшим препаратом с недоказанной эффективностью и потребовал немедленно изъять его из перечня лекарственных средств, по которому осуществляется лекарственное обеспечение граждан.

Кто производит – тот и проверяет

Прольют ли новые испытания препарата свет на его истинную эффективность и безопасность? Как уверяет медицинский директор ОАО «Фармстандарт», исследования будут проводиться двойным слепым, рандомизированным и плацебо-контролируемым методом (РКИ). Метод хорош тем, что ни пациент, ни исследователь ничего не знают друг о друге, и до конца эксперимента неизвестно, кто из больных получает плацебо, а кто – настоящий препарат. Это позволяет сделать исследования более объективными, хотя и не исключает возможность манипулирования результатами. Проще говоря, производителю, заинтересованному в продаже препарата, выгодно показать товар лицом, а негативные моменты скрыть.

— Проблема состоит в том, что по «Закону об обращении лекарственных средств» клинические испытания в нашей стране проводят сами разработчики, в отличие от стран Евросоюза, где на это имеют право и независимые организации, говорит главный клинический фармаколог.

Два года назад Формулярный комитет при РАМН обращался в Государственную думу с предложением разрешить проведение клинических исследований независимым экспертам, а не только производителям лекарств, заинтересованным в положительном результате. Но депутаты ответили отказом.

Место испытаний препарата пока неизвестно

Итак, результаты испытаний вновь ложатся на совесть производителей. Стоит отметить, что клинические исследования «Арбидола» проводились уже около десяти раз, одно из них даже в Китае. Но, по мнению Александра Хаджидиса, до сих пор они были очень неубедительными. И доказать эффективность лекарства так и не удалось. Похоже, что на этот раз компания поставила перед собой высокие цели – выйти с «Арбидолом» на мировой рынок. Медицинский директор «Фармстандарт» уверен, что «новые исследования дадут дополнительные доказательства действенности и безопасности препарата, которые будут приняты экспертами самого высокого уровня, как в России, так и за рубежом».

Для подтверждения своих намерений производители назвали имена известных ученых, под чьим пристальным оком будут проходить клинические испытания. Это директор НИИ гриппа академик РАМН, профессор Олег Киселев и главный инфекционист СЗФО, профессор кафедры инфекционных болезней Северо-западного государственного медицинского университета им. Мечникова Тамара Сологуб.

Чтобы выяснить подробности, «Доктор Питер» попытался связаться с экспертами. Однако в НИИ гриппа отказались давать какие-либо комментарии без согласия руководителя института, который находится в отъезде. Тамара Сологуб сообщила, что она лично не принимает участие в испытаниях «Арбидола» и рассказала, что за качество их проведения отвечает главный исследователь, который утверждается компаний и министерством здравоохранения и работает в учреждении, где проводятся испытания.

— Это компетентный специалист, имеющий опыт клинической и исследовательской деятельности.

По словам Тамары Сологуб, исследования будут проходить в 18 специально аккредитованных центрах, имеющих опыт подобных испытаний, расположенных в 9 городах страны. В Петербурге это могут быть институт гриппа и больница им. Боткина — учреждения, куда поступают взрослые пациенты с гриппом. В исследованиях будут участвовать 840 человек, а проходить они будут на протяжении двух сезонов гриппозных эпидемий.

Поэтому для начала испытаний необходима вспышка заболеваемости гриппом, но пока эпидемиологический порог не превышен.

Нина Башкирова, фото nakanune.ru

© ДокторПитер

Опыт применения Арбидола в клинической практике

В России ежегодно регистрируется около 30 млн. случаев ОРВИ, а суммарный экономический ущерб достигает 40 млрд. рублей. При этом каждый заболевший тратит на необходимые медикаменты 450–3000 рублей. Очевидна не только медицинская, но и социально–экономическая значимость данного вопроса. Такая высокая заболеваемость и неэффективность методов борьбы обусловлены полиэтиологичностью и смешанным характером инфекций (существует более 300 вирусов 7 семейств), скоростью и легкостью передачи возбудителей (воздушно–капельный путь), высокими контагиозностью вирусов и чувствительностью макроорганизма к инфицированию, круглогодичным высоким фоном ОРВИ, изменчивостью антигенных свойств вирусов (особенно вирусов гриппа А, приводящей к частичному или полному изменению групповых и штаммовых детерминант), узкой специфичностью действия большинства препаратов. Существует огромное количество средств для патогенетической и симптоматической терапии ОРВИ (жаропонижающие, противокашлевые, отхаркивающие, противовоспалительные, антигистаминные, антибиотики широкого спектра действия при постгриппозных бактериальных осложнениях, а также гомеопатические и иммуномодулирующие и др.). Сохраняется роль иммунопрофилактики при гриппе. В России накоплен большой опыт применения как живых, так и инактивированных гриппозных вакцин. Однако эффективность вакцинопрофилактики зависит от большого количества факторов, а охват всего эпидемически значимого процента населения профилактическими прививками невозможен. В связи с этим Министерство здравоохранения РФ пересмотрело тактику вакцинопрофилактики гриппа (Приказы МЗ РФ № 101/46 от 9.04.1995 г. и № 25 от 27.01.1998 г.). Вакцинация против гриппа в первую очередь рекомендована лицам группы «повышенного риска инфицирования»: (дети, медицинский персонал, военнослужащие, работники сферы бытового обслуживания, транспорта, учебных заведений и др.), а также группам «повышенного риска развития неблагоприятных последствий перенесенной гриппозной инфекции» (лица старше 60–65 лет, страдающие некоторыми хроническими заболеваниями, часто болеющие дети дошкольного возраста и школьного возраста). Необходимо помнить, что специфическая иммунопрофилактика обладает некоторыми недостатками. Так, вакцины, воздействуя на гуморальный иммунитет, эффективны лишь против определенного штамма вируса гриппа. Выработка специфических антител начинается через 2 недели после вакцинации, а следовательно, использование вакцин целесообразно только для профилактики гриппа и только до начала эпидемии. Защитный титр антител сохраняется до 3 месяцев, в связи с чем требуется проведение ревакцинации каждый год. При специфической иммунопрофилактике наблюдается иммунодепрессивный период (от 10 до 15 дней), для нее имеются противопоказания, и в 40% случаев возникают аллергические реакции. Кроме того, несмотря на рост за последнее десятилетие заболеваемости ОРВИ, отсутствует рост заболеваемости гриппом, вследствие чего последний в структуре ОРВИ занимает около 10%. Основной же процент приходится на респираторные инфекции негриппозной этиологии. В настоящее время для профилактики и лечения ОРВИ приоритет отдается этиотропным химиопрепаратам, воздействующим непосредственно на возбудителя инфекции. Химиотерапевтические средства представлены блокаторами М2–каналов (амантадин, ремантадин) и ингибиторами нейроминидазы (занамивир, озельтамивир), а также синтетическим препаратом класса аномальных нуклеозидов рибавирином. Но эти группы препаратов имеют свои недостатки. Так, блокаторы М2–каналов не активны в отношении вируса гриппа В, их применение сопровождается серьезными побочными эффектами и быстрым возникновением и распространением резистентных к ним штаммов; ингибиторы нейроминидазы отличаются высокой стоимостью и также вызывают побочные эффекты; рибавирин же активен лишь против респираторно–синцитиального вируса. Была очевидна необходимость разработки новых средств, лишенных перечисленных недостатков. В Центре по химии лекарственных средств – Всероссийском научно–исследовательском химико–фармацевтическом институте создан новый препарат – Арбидол, снижающий риск заболевания гриппом и другими ОРВИ во время эпидемии в 7,5 раза. Применение Арбидола разрешено в качестве профилактического и лечебного средства у детей и взрослых при гриппе (в том числе «птичьем») и ОРВИ, в том числе осложненных бронхитами и пневмонией; в комплексном лечении пневмонии, хронического бронхита, рецидивирующей герпетической инфекции; для профилактики послеоперационных осложнений и нормализации иммунного статуса у больных, перенесших хирургические вмешательства; для лечения острых ротавирусных кишечных инфекций у детей старше 2–х лет и тяжелого острого респираторного синдрома. Арбидол по химической структуре представляет собой этилового эфира 6 – бром – 5 – гидрокси – 1 – метил – 4 – диметиламинометил – 2 – фенилтиометил – индол – 3 – карбоновой кислоты гидрохлорид. Механизм действия Арбидола складывается из подавления репродукции вируса гриппа, влияния на синтез интерферона (ИФН), повышения количества Т–лимфоцитов и функциональной активности макрофагов, а также антиоксидантного эффекта. Рассмотрим данные механизмы подробнее. С целью идентификации стадии вирусной репродукции, которая ингибируется Арбидолом, было проведено специальное исследование [1]. В ходе изучения действия на эндоцитоз вируса гриппа выявлено, что данный препарат ингибирует процесс слияния липидной вирусной оболочки с мембранами эндосом при рН 7,4, приводящий к высвобождению вирусного генома и началу транскрипции. Таким образом, Арбидол действует на ранних стадиях вирусной репродукции. Для определения механизма ингибирования и доказательства вирусспецифического действия Арбидола был применен подход получения и изучения мутантов, резистентных к этому препарату. В отличие от амантадина и ремантадина, к которым резистентные штаммы формируются после 1–2, максимум 3 пассажей вируса, мутанты, резистентные к Арбидолу, получены только после 15 пассажей (у последних мутации локализовались в гене, кодирующем гемагглютинин). [2] По результатам исследования мутантов сделан вывод о том, что Арбидол взаимодействует с НА вируса гриппа, увеличивая его стабильность к конформационным изменениям, индуцируемым низким рН и именно поэтому ингибирует процесс слияния оболочки вируса с мембранами эндосом. Вирусспецифические свойства Арбидола были подтверждены в Национальном институте медицинских исследований (Лондон, Великобритания) в 2004 году. Преимуществом Арбидола является отсутствие штаммовой специфичности. В культурах клеток он подавляет репродукцию вируса гриппа А на 80%, вируса гриппа В – на 60% и вируса гриппа С – на 20%. В отличие от ремантандина данный препарат подавляет репродукцию ремантандинчувствительного и ремантандинрезистентного штаммов вируса. Арбидол воздействует и на вирус птичьего гриппа (что было изучено на вирусе А/Гонконг в культуре клеток в отделе вирусологии детского госпиталя Св. Иуды, США), однако слабее, чем на репродукцию человеческих штаммов вируса гриппа. Влияние Арбидола на синтез ИФН показано in vitro в культуре клеток и при приеме препарата добровольцами. Синтез ИФН нарастал, начиная с приема 1 таблетки (40–80 МЕ/мл у 61,5% добровольцев) до 3–х таблеток (1600 МЕ/мл у 100%). Однако дальнейшего увеличения уровня ИФН при приеме Арбидола не наблюдалось – наоборот, он снижался. Быстрое нарастание синтеза ИФН может оказывать профилактическое действие при приеме Арбидола до начала заболевания гриппом [3,4]. Иммуномодулирующая активность препарата, а также оценка эффективности его применения были изучены в клинических испытаниях, проведенных в 13 учреждениях Санкт–Петербурга, Москвы и Московской области. Актуальность и важность этих исследований определяется также спецификой выбранных контингентов, а именно контингентов риска, к которым относятся медицинские работники, военнослужащие и дети. Изучение влияния Арбидола на иммунный статус проводили на ограниченном контингенте медицинских работников (ЦКБ №1 г. Зеленограда), являющихся не только наиболее подверженной риску инфицирования группой, но и источником заражения для пациентов. Арбидол в виде таблеток по 0,2 г применяли с профилактической целью per os 2 раза в неделю в течение трех недель. Методом случайной выборки были сформированы 2 равноценных во всех отношениях группы по 38 человек в каждой: опытная группа получала Арбидол, а контрольная – плацебо по той же схеме. Исследования проводились в динамике: до начала терапии, через 7 и 21 день от начала применения препарата. Пациенты обеих групп были обследованы по единой схеме, включавшей определение параметров, отражающих функционирование основных звеньев иммунной системы (клеточного, гуморального и фагоцитарного). С целью оценки влияния Арбидола на показатели специфического иммунитета проведено серологическое исследование образцов сывороток крови. Рандомизированным методом было сформировано 2 группы: опытная (96 человек) получала Арбидол; контрольная (107 человек) получала плацебо. Сыворотки крови исследовали методом иммуноферментного анализа (ИФА) на наличие специфических антител к вирусам гриппа А (H1N1 и H3N2) и В, респираторно–синцитиальному (РС) вирусу, аденовирусу и вирусам парагриппа 1 и 3 типов. По результатам исследований выявлено, что Арбидол оказывает иммуномодулирующее действие, приводя к повышению общего количества Т–лимфоцитов и Т–хелперов (определено с помощью моноклональных антител к антигенам лимфоцитов). Причем нормализация данных показателей наблюдалась у пациентов с исходно сниженным числом CD3 и CD4 клеток, а у медицинских работников с нормальным функционированием клеточного звена иммунитета практически отсутствовали изменения количества Т–лимфоцитов и Т–хелперов. Применение Арбидола не ведет к существенному снижению абсолютного числа Т–супрессорных лимфоцитов, а значит, стимулирующая активность препарата не связана с угнетением функции супрессорных клеток. Важным свойством Арбидола является его положительное влияние на фагоцитоз (увеличивается общее число макрофагов с поглощенными бактериями и фагоцитарное число). Предполагается, что активирующими стимулами для фагоцитарных клеток явились цитокины и, в частности, интерферон, продукция которого усиливается под воздействием Арбидола. Отмечено также увеличение содержания NK–клеток у лиц опытной группы, что позволяет характеризовать препарат как индуктор активности естественных киллеров. В процессе проведения исследований не удалось установить существенного влияния Арбидола на содержание В–лимфоцитов и уровни иммуноглобулинов основных классов. Отсутствие иммуносупрессвного эффекта препарата на выработку специфических антител к респираторным вирусам было подтверждено результатами ИФА. Изучение эпидемиологической эффективности Арбидола проводили в осенне–зимний период 2001–2002 гг. на контингенте численностью 2055 человек. С профилактической целью препарат получали 940 человек (опытная группа), 1115 человек получали плацебо (контрольная группа). По результатам серологических исследований был выявлен широкий спектр циркулировавших в это время возбудителей. Наибольший удельный вес заболеваемости ОРВИ в обеих группах был обусловлен аденовирусом (22,3±3,3% в опытной и 19,5±1,8% в контрольной группах) и РС–вирусом (15,0±2,1% и 15,8±2,2% соответственно). А по результатам исследования на наличие антител (характеризующих инфицированность исследуемых), показано, что в 43,7±5,1% (в опытной группе) и 52,2±5,4% случаев (в контрольной группе) определялись титры антител к двум и более инфекционным агентам. Удельный вес отдельных возбудителей, вступающих в ассоциацию, был неодинаков и зависел от интенсивности их циркуляции в период обследования. Наиболее частыми «партнерами» при формировании смешанных инфекций в обеих группах были вирусы парагриппа 1 типа и аденовирусы. Проведенные эпидемиологические испытания показали, что применение Арбидола привело к выраженному снижению заболеваемости гриппом и ОРВИ у лиц опытной группы по сравнению с контрольной. Так, в опытной группе заболело 77 человек (что составило 8,2±0,7%) по сравнению с 292 контрольной группы (26,2±1,3%). Высокую профилактическую активность Арбидола в отношении вирусов, вызывающих ОРВИ, подтверждает индекс эффективности, составивший 3,2 при соответствующем показателе защищенности – 68,7%. По данным НИИ гриппа РАМН, профилактический эффект Арбидола может быть еще выше: применение препарата среди рабочих промышленного предприятия г. Северодвинска во время эпидемии гриппа типа А привело к снижению заболеваемости в 3,8 раза. Среди лиц, контактировавших с больными гриппом в период эпидемических вспышек гриппа А и В, индекс эффективности Арбидола составил 6,7 по отношению к плацебо и 4,5 по отношению к ремантадину при соответствующих показателях защищенности 85,1 и 77,8%. Несомненно, важны результаты исследований эффективности Арбидола в профилактике и лечении гриппа и ОРВИ в группах «повышенного риска инфицирования». Так, в воинских коллективах, особенно во вновь формируемых частях, учебных центрах, частях из миротворческих сил и т.д., пусковым механизмом активизации эпидемического процесса служит их обновление. Уже обсуждался вопрос о недостаточной эффективности вакцинации. Очевидна и необходимость экономического анализа, в первую очередь для выявления целесообразности финансирования тех или иных профилактических мероприятий в широком масштабе. Во время сезонного подъема заболеваемости гриппом и другими ОРВИ специалистами 736 Центра санитарно–эпидемиологического надзора Министерства обороны РФ проведено исследование в учебном центре войск с целью соизмерения результатов и затрат при применении Арибидола у военнослужащих в период формирования воинских коллективов. По данным Центра экологии и эпидемиологии гриппа НИИ вирусологии АМН РФ, заболеваемость была связана с циркуляцией вирусов типа А2 (Н3N2) и преимущественно В. В исследование включены 800 военнослужащих (400 в исследуемой группе, получавших Арбидол с профилактической целью, и 400 – группа сравнения без медикаментозной профилактики). В профилактических целях Арбидол назначался по 0,2 г два раза в неделю в течение трех недель. Анализировалась заболеваемость военнослужащих с первичным диагнозом ОРВИ, как с осложнениями (острый бронхит, острая пневмония), так и без осложнений. Уровень заболеваемости среди лиц, принимавших Арбидол, составил 270±22, а в контрольной группе – 360±24 (р<0,05). Применение Арбидола способствовало снижению уровня заболеваемости в 1,33 раза по сравнению с контрольной группой. Профилактическое применение Арбидола уменьшало количество осложненных случаев по отношению к контролю в 1,66 раза. Установлено, что число латентных форм ОРВИ также было в 1,3 раза меньше. Для изучения действия препарата в лечебных целях при возникновении неосложненных форм гриппа и других ОРВИ назначался препарат по 0,2 г 3 раза в сутки в течение 3 дней. В результате продолжительность лихорадки и других проявлений интоксикационного синдрома (недомогание, озноб, головная боль и др.) у военнослужащих группы, получавших для лечения ОРВИ Арбидол, сокращалась в 1,3–1,8 раза по сравнению с лицами, не получавшими Арбидол ни для профилактики, ни для лечения; сроки пребывания в медицинском пункте сократились в 1,4 раза. У испытуемых, получивших Арбидол, не было выявлено неблагоприятных и побочных реакций. Проведенный анализ показал экономическую целесообразность применения Арбидола за счет снижения затрат на лечение как не осложненных, так и осложненных форм респираторных инфекций. Другой группой «повышенного риска инфицирования» являются дети. Доля ОРВИ совместно с гриппом составляет не менее 70% в структуре всей патологии у детей. В большинстве эпидемий наиболее высокий уровень заболеваемости отмечается у дошкольников 3–6 лет и школьников 7–14 лет. Необходимо особое внимание уделять группе «часто болеющих детей», поскольку частые респираторные заболевания могут вызвать срыв основных адаптационных механизмов, привести к значительным нарушениям функционального состояния организма и способствовать развитию хронической патологии. Группа «часто болеющие дети» весьма неоднородна по составу больных. По данным Альбинского В.М., Баранова А.А. (1986), в данной группе болезни верхних дыхательных путей составляют 82%, при этом частота респираторных инфекций особенно высока. Было проведено исследование по оценке эффективности Арбидола в период эпидемического подъема заболеваемости гриппом и другими ОРВИ (ноябрь 2001 – февраль 2002 гг.) среди детей в возрасте старше 6 лет. В результате анализа основного показателя профилактической эффективности препарата (число эпизодов респираторных инфекций за 3 месяца наблюдения в расчете на одного ребенка) установлено, что наиболее выраженный эффект получен у детей, болеющих не осложненными формами ОРВИ менее или более 5 раз в год, либо осложненными формами менее 3 раз в год (индекс эффективности по сравнению с контролем в этих группах составил около 2). Среди детей с хронической патологией респираторного тракта отмечено достоверное снижение частоты эпизодов острых респираторных заболеваний (0,25±0,08 в опытной группе и 0,42±0,03 в контрольной, p<0,05). Расходы в среднем на одного ребенка могут быть уменьшены в 1,2 раза из–за оптимизации затрат: повышения расходов на профилактику за счет применения Арбидола и снижения общих расходов за счет других компонентов (оказание амбулаторно–поликлинической помощи, госпитализации, медикаменты, применяемые для лечения ОРВИ и т.д.). Таким образом, данные исследования клинически обосновывают целесообразность и преимущества использования Арбидола с лечебно–профилактической целью и с точки зрения фармакоэкономики.

Литература 1. Leneva I., Hay A. The mechanism of action оf arbidol against influenza virus–selection and characterisation of arbidol–resistant mutants. 2002, 12th Intern. Congress of Virology, Paris, abst. 1077. 2. Belshe, B.Burk, F.Newman et al. Drug resistance and mechanism of action amantadine on influenza A viruses. J. Inf. Dis., 1989, 159, 430–435. 3. Guskova T.A., Nikolaeva I.S., Zacharova N.G. Experimental and clinical study of arbidol, an antiviral drug. 9th Mediterranean Congress of Chemotherapy, 1994, abs. 82. 4. Глушков Р.Г., Гуськова Т.А., Крылова Л.Ю., Николаева И.С. Механизмы иммуномодулирующего действия арбидола. Вестник РАМН, 1999, № 3, С. 36–40. 5. Чувиров Г.Н.; Маркова Т.П., «Противовирусный препарат – арбидол». 6. Глушков Р.Г., Фадеева Н.И., Ленева И.А. и др. Молекулярно–биологические особенности действия арбидола – нового противовирусного препарата. Химико–фармацевтический журнал, 1994, № 2, с.5–8. 7. Hayden F. WHO Guidelines on the use of vaccines and antivirals during Influenza. Annex 5–Considerations for the use of antivirals during an Influenza pandemic, Geneva, 2–4 October, 2002. 8. Шумилов В.И., Шустер А.М., Лобастов С.П. и др. Эффективность арбидола в профилактике и лечении острых респираторных вирусных инфекций у военнослужащих. Военный Медицинский Журнал, 2001, т. 323, № 3, С.51–53. 9. Беляев А.Л., Бурцева Е.И., Слепушкин А.Н. и др. Арбидол – новое средство для профилактики гриппа и острых респираторных инфекций у детей. Вестник РАМН, 1996, № 6, С. 34–37. 10. Альбицкий В.Ю., Баранов А.А. Часто болеющие дети. Клинико–социальные аспекты: Пути оздоровления. – Саратов, 1986. 11. Коровина Н.А., Чебуркин А.В., Заплатников А.Л., Захарова И.Н. Иммунокорригирующая терапия часто и длительно болеющих детей. М.,1998.–44 с. 12. Приказ Министра Здравоохранения РФ от 22.12.1998 г. Приложение №1.–Отраслевой классификатор. – «Простые медицинские услуги». 13. L.Kaiser, R.Couch, G.Galasso et al.. First International Symposium on influenza and other respiratory viruses: summary and overview. Kapalua, Maui, Hawaii, December 4–6, 1998. Antiviral Research, 1999, 42, 149–176. 14. Бектимиров Т.А. Рекомендации ВОЗ и международных форумов по тактике борьбы с гриппом в связи с возможной пандемией. Бюллетень “Вакцинация”, 2003, 3 (27), 1–5.

Грипп (шифр J 11.1 по МКБ10) – это единственное заболевание среди острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), которое регистрируется по этиологическому признаку. Вместе с тем возможность поставить диагноз «грипп» на основании только клинических данных без лабораторной верификации существует лишь во время эпидемического подъема данного заболевания в регионе. При наличии типичных симптомов инфекции и отсутствии возможности определения ее этиологии правомочен диагноз «гриппоподобное заболевание», предложенный ВОЗ наряду с терминами ОРИ (острая респираторная инфекция) и ТОРИ (тяжелая ОРИ) для более точной и быстрой возможности слежения за динамикой развития эпидемии (пандемии) гриппа в мире [1].

Грипп вызывается РНК-содержащими вирусами, относящимися к семейству Orthomyxoviridae, род Influenza virus, включающему вирусы гриппа типов A, B и C [2]. Вирусы гриппа типа А вызывают заболевания у людей, птиц, диких и домашних млекопитающих, но их основным природным резервуаром являются водоплавающие птицы. Вирусы гриппа типа В выделены только от человека, а типа С – от людей и свиней. Основная причина возникновения эпидемий и пандемий – изменение нуклеотидной последовательности в генах, кодирующих поверхностные антигены вирусов гриппа типов А и В – гемагглютинин (HA) и нейраминидаза (NA), определяющие специфичность вирусов.

Существует два типа антигенной изменчивости вирусов:

• дрейф – точечные мутации в гене, связанные с эволюцией и иммуноселекционным прессингом в пределах подтипа, позволяющие новому антигенному варианту вируса уходить от популяционного иммунитета, вызывая ежегодные подъемы заболеваемости;
• шифт (только у вирусов гриппа типа А) – смена HA и/или NA в результате реассортации (обмен фрагментами генома между разными вирусами при коинфекции чувствительного хозяина) или возобновление циркуляции исчезнувшего штамма после длительной персистенции в организме хозяина. Отсутствие специфического иммунитета к шифтовым вариантам вируса гриппа типа A приводит к быстрому распространению инфекции по всему миру с увеличением числа тяжелых форм заболевания и летальных исходов, что предполагалось во время пандемии гриппа в 2009 г. [3]. Вирус, вызвавший пандемию, имел уникальный, ранее не описанный состав генома: 2 гена (NA и M) от вируса гриппа птиц, 5 генов (NA, NP, NS, РВ2, РА) от вирусов гриппа свиней, и 1 ген (РВ1) от вируса гриппа человека. Способность вирусов гриппа к антигенной изменчивости определяет высокую восприимчивость населения и основные эпидемиологические особенности этой инфекции: повсеместное распространение, короткие интервалы между эпидемиями (1–2 года для гриппа А и 2–4 – для гриппа В), вовлечение в эпидемический процесс всех возрастных групп населения.

Вирус гриппа типа С, у которого имеется только один поверхностный антиген – гликопротеин HA-эстераза, характеризуется значительно большей стабильностью антигенных и других свойств, а также более низкой репродуктивной активностью в клеточных системах. Вирус, как правило, поражает новорожденных и детей раннего возраста, вызывая стойкий иммунитет. Установлено, что антитела к вирусу гриппа типа C, с которым связано менее 1 % ОРЗ, присутствуют у лиц всех возрастных групп, за исключением детей первых месяцев жизни.

Источником инфекции при гриппе являются в основном больные люди в остром периоде заболевания, в т. ч. с легкой или бессимптомной формой, реже – реконвалесценты, выделяющие вирус в течение двух недель от начала заболевания, иногда (у лиц с физиологической [маленькие дети] или патологической [с хроническими инфекциями] иммунной недостаточностью до 22–25-го дня при гриппе А и до 30-го дня при гриппе В).

Возможно инфицирование людей вирусами гриппа животных или птиц. В настоящее время высокопатогенный вирус «птичьего» гриппа A (H5N1) широко распространился в странах Юго-восточной Азии и кроме опустошительных эпизоотий среди диких и домашних птиц нередко вызывает чрезвычайно тяжелую форму заболевания с летальностью до 50–60 % у людей, но при этом, к счастью, отсутствие факта передачи возбудителя от человека к человеку ограничило его пандемическое распространение [4]. В 2003 г. в Нидерландах среди птиц была зарегистрирована вспышка гриппа A (H7N7) с последующим развитием инфекции у 86 работников птицефермы, один из которых умер, причем в 3 случаях зафиксирована передачи вируса при контакте в семьях [5]. В марте 2013 г. в нескольких провинциях Китая были зафиксированы случаи тяжелого гриппа с высокой летальностью (из 131 заболевшего 36 умерли), обусловленного вирусом гриппа птиц А (H7N9), который обладает большей, чем вирус A (H5N1), трансмиссивностью от животного к человеку [6]. По сообщениям CDC (Центр по контролю и профилактике заболеваний), осенью 2012 г. в 13 штатах США были зарегистрированы заболевания гриппом, обусловленным новым штаммом свиного гриппа A H3N2v, впервые обнаруженным в июле 2011 г., включающего в своей структуре ген М белка вируса гриппа H1N1pdm09 [7]. Все заболевшие (307 человек, преимущественно дети) контактировали с животными. Симптомы заболевания были характерны для сезонного гриппа (лихорадка, кашель, фарингит, ринорея, миалгия и головная боль), но был зарегистрирован и 1 летальный исход. В единичных случаях была подтверждена передача вируса от человека к человеку.

Патогенез гриппа слагается из комплекса процессов, развивающихся одномоментно или последовательно друг за другом на всех этапах репродукции возбудителей и последующего их распространения по организму, основными из которых являются (см. рисунок):

1. Адсорбция и внедрение вирусов гриппа в эпителиальные клетки респираторного тракта (входные ворота инфекции) при условии наличия в них специфических клеточных рецепторов, представленных для вируса гриппа сиаловыми кислотами гликопротеидов [8]. Репродукция новых вирионов сопровождается цитопатическим (по отношению к клеткам) эффектом, их разрушением и отторжением вместе с вновь образующимися вирусами. Сразу же активизируются иммунные защитные реакции (ранний защитный воспалительный ответ), при помощи которых организм пытается освободиться от вирусов. Ведущая роль иммунных реакций на начальном этапе наряду с факторами секреторного иммунитета принадлежит фагоцитозу, осуществляемому клетками мононуклеарномакрофагальной системы (макрофагами, полиморфно-ядерными лейкоцитами, моноцитами, плазматическими и др. клетками, хемотаксис которых увеличивается в очаге поражения) [9]. Усиление фагоцитарной активности этих клеток сопровождается перестройкой их метаболизма (увеличение ионной проницаемости клеточной мембраны), усилением окисления глюкозы и гиперпродукцией генерации свободных радикалов, оказывающих микробицидное, цитотоксическое и протеолитическое действия [10, 11]. Одновременно усиливаются процессы перекисного окисления липидов с выделением большого количества свободной энергии, необходимой для уничтожения патогенов и осуществления полноценного иммунного ответа. Активируются системы комплемента, усиливается секреция цитокинов.

2. Проникновение патогенов, продуктов окислительно-метаболических процессов и разрушенных эпителиальных клеток в русло крови (вирусемия, токсинемия) с развитием вазопатии (системных токсических или токсико-аллергических реакций). Немаловажна роль и окиси азота (NO), постоянно образующейся в клетках эндотелия кровеносных сосудов и играющая ключевую роль в регуляции их тонуса, способствуя при этом инактивации вирусов. Показано, что гиперпродукция NO – признак бурного течения инфекции, а дефицит ее образования – одна из причин внутриклеточного сохранения патогенов [12].

При тяжело протекающей инфекции доказана возможность репродукции вирусов гриппа в клетках эндотелия кровеносных сосудов с развитием эндотелиоза (альтеративной воспалительной реакции) в виде клеточного некроза и апоптоза, повышения проницаемости капилляров, а в наиболее критических случаях – циркуляторных нарушений [13, 14]. Имеет место нарушение баланса между процессами фибринолиза, коагуляции и антикоагуляции, следствием чего является активация процессов образования тромбов [15]. Возможно развитие геморрагического капилляротоксикоза, микротромбоэмболий, которые в виде застойного полнокровия головного мозга и мелких кровоизлияний в эпикард, плевру, легкие и другие органы, сопровождаясь глубокими гемодинамическими расстройствами, являются постоянной находкой при патологоанатомическом исследовании умерших от гриппа в первые дни болезни. При этом отсутствуют или слабо выражены деструктивные и воспалительные изменения [16].

3. Формирование воспалительного очага с доминирующей для возбудителя локализацией в органах верхних или нижних отделов респираторного тракта. Преимущественно это ринит, фарингит, трахеит, ларингит, бронхит, а также их сочетания. Одним из самых тяжелых вариантов этого процесса, развивающегося преимущественно при гриппе, обусловленном новым (пандемическим) возбудителем, является развитие массивной пневмонии с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) и отеком легкого [17].

4. Исход: выздоровление, развитие осложнений, смерть.

Этим этапам соответствуют характерные для гриппа клинические проявления, первые из которых появляются обычно уже после окончания начальных этапов репродукции возбудителей, т. е. при проникновении их в русло крови (вторая фаза инфекционного процесса, которая начинается еще во время инкубационного периода и сохраняется в течение всего периода выраженной интоксикации).

Грипп, в т. ч. и обусловленный новым вирусом А (H1N1)pdm, обычно начинается на фоне полного здоровья или после кратковременного (1–2 часа) продромального периода с характерным преобладанием общеинтоксикационного синдрома над симптомами поражения респираторного тракта (табл. 1) [18]. Температура тела уже в первые часы достигает максимального уровня (38,5–40,0 °C) с одновременным появлением и других симптомов интоксикации различной степени выраженности: озноба (мышечная дрожь), головной боли, головокружения, недомогания, болей в мышцах, животе, суставах, глазных яблоках, тошноты, рвоты, нарушения сна, иногда – галлюцинаций, бреда. Степень выраженности этого синдрома определяет форму тяжести заболевания, которая может быть различной от легкой до гипертоксической. В ряде случаев повышение температуры тела, преимущественно в виде гипертермии, может быть единственным проявлением заболевания. Одними из первых признаков болезни могут быть и эпизоды фебрильных судорог, наиболее характерных для детей с наличием врожденной или приобретенной патологии нервной системы.

При тяжелых формах гриппа инфекционный процесс бурно прогрессирует с развитием энцефалической или менингоэнцефалической реакции (гипертермия, бред, общемозговые нарушения с судорогами, спутанностью или потерей сознания, менингеальными симптомами) и геморрагическим синдромом (сыпь мелкоточечная или петехиальная, чаще на коже лица, шеи, груди и верхних конечностей; геморрагии в слизистую оболочку ротовой полости, заднюю стенку глотки, конъюнктивы; носовые и маточные кровотечения, микрогематурия, примесь крови в мокроте и стуле).

Для гипертоксических форм гриппа характерно молниеносное начало, развитие различных вариантов токсикоза: нейротоксикоза, инфекционнотоксического шока; синдромов Гассера (гемолитико-уремический с развитием ДН и острой почечной недостаточности), Уотерхауза– Фридериксена (острая надпочечниковая недостаточность, адреналовый геморрагический синдром), Рея (токсическая энцефалопатия с жировой дегенерацией внутренних органов, в первую очередь печени с развитием острой печеночной недостаточности), Киша (острая коронарная недостаточность) и геморрагического синдрома (III стадия ДВС-синдрома – гемокоагуляционный шок) с появлением отека и обширных кровоизлияний в различные органы (легкие, кишечник, надпочечники, мозг), развитием ОРДС, нередко на фоне лейкои лимфопении.

Максимальное число тяжелых и осложненных форм заболевания наблюдается в основном при гриппе, обусловленном новым или значительно измененным вариантом вируса. Вместе с тем грипп, обусловленный вирусом типа А H1N1pdm09, имел клиническую симптоматику, типичную для сезонного гриппа: у большинства заболевших на фоне повышенной температуры тела (≥ 37,5 °С) регистрировали умеренную интоксикацию (головную боль, миалгию, озноб, адинамию, недомогание). Из катаральных симптомов все пациенты страдали от сухого кашля, а также симптомов трахеита, ринофарингита, ларингита [19]. Характерной особенностью пандемического гриппа А H1N1pdm09 было частое развитие геморрагического синдрома (у взрослых пациентов с пневмонией преимущественно в виде кровохарканья (34,1–14,5 против 13,1 % случаев при сезонном гриппе), а у детей – носового кровотечения (14,5 –7,1 % против 0 случаев при сезонном гриппе). Кроме того, как и при гриппе, обусловленном вирусом А H5N1 птиц, в 25–30 % случаев регистрировали диарею и рвоту.

Тяжесть, длительность течения и исход заболевания зависят также от развития осложнений, обусловленных как воздействием вируса, так и присоединением бактериальной флоры. Ведущее место принадлежит острой пневмонии, которая развивается как в начале заболевания, так и в период разгара примерно с одинаковой частотой (в 5–8 % случаев у наблюдавшихся амбулаторно и в 12,3–18,5 % случаев среди госпитализированных), наиболее часто при гриппе, обусловленном новым вирусом, что во время пандемии 2009 г. наблюдали преимущественно у взрослых (табл. 2).

Среди детей преобладало развитие стенозирующих ларинготрахеитов. Немаловажное влияние на характер течения гриппа и развитие осложнений оказывает преморбидный фон, при отягощении которого (хронические сердечно-сосудистые, легочные и церебральные заболевания, метаболический синдром и т. д.), как и у беременных, регистрируется большое число тяжелых и осложненных форм заболеваний, что наблюдалось и во время пандемии 2009 г. Однако если при сезонном гриппе тяжелая форма развивалась только среди пациентов с осложненным преморбидным фоном, то при пандемическом гриппе – в трети случаев на фоне полного здоровья, при этом в 50 % случаев эти пациенты нуждались в лечении в отделении интенсивной терапии. Основной принцип терапии гриппа – раннее начало сразу при появлении первых симптомов заболевания с учетом выраженности, тяжести течения и локализации процесса, наличия осложнений, возраста и преморбидного фона пациента (табл. 3). Основные группы препаратов:

1. Этиотропные противовирусные препараты – инактивирующие возбудителя, препятствуя его проникновению в клетки-мишени и их последующую репродукцию;
2. Интерфероны и их индукторы – препараты, осуществляющие помощь иммунокомпетентным структурам в инактивации возбудителей;
3. Посиндромные, патогенетически обусловленные – направленные на предотвращение возникновения и восстановление дисбаланса адаптационно-регуляторных механизмов, а также нарушения функции отдельных органов;
4. Иммунореабилитирующие – способствующие восстановлению нарушенного иммунитета (или его отдельных звеньев) при осложненном течении заболевания или у лиц с неблагоприятным преморбидным фоном.

В настоящее время препаратов, обладающих специфической противовирусной активностью при гриппе, немного. Это блокаторы ионных каналов: Ремантадин и его полимерное производное Орвирем; ингибиторы нейраминидазы – Тамифлю (осельтамивир), Реленза (занамивир) и Перамивир; ингибитор слияния Арбидол; блокатор сборки ранних вирусных белков Ингавирин.

К сожалению, в последние годы у вирусов гриппа типа А и В, в т. ч. вирусов гриппа птиц A H5N1 и H7N9, а также вируса гриппа А H1N1pdm09, наблюдается резистентность к Ремантадину [5, 6], сохраняющаяся, по нашим данным, и в 2013 г. (табл. 4).

Чувствительность всех изученных вирусов к ингибиторам нейраминидазы сохраняется в т. ч. и к Тамифлю (осельтамивиру), успешно используемому при всех этиологических вариантах гриппа у пациентов старше года и беременных женщин, в т. ч. и во время пандемии А H1N1pdm09.

Следует отметить клинически доказанную эффективность применения при пандемическом гриппе у детей трех химиопрепаратов: осельтамивира, занамивира и Арбидола (табл. 5).

Практически было показано отсутствие статистически значимых различий в продолжительности основных симптомов заболевания у пациентов, получавших тот или иной химиопрепарат, кроме продолжительности выделений из носа, быстрее прекращавшихся на фоне занамивира. Но в целом включение любого из этих препаратов в терапию гриппа оказалось статистически значимо более эффективным, чем использование только базисной (патогенетической) терапии.

Вместе с тем показано, что если применение осельтамивира успешно только при гриппе, Арбидол может использоваться при лечении как гриппа, так и ОРВИ другой этиологии [20, 21]. Кроме того, этот препарат успешно использовался как средство экстренной профилактики гриппа в семейных очагах, в том числе и у беременных женщин, контактировавших с больными, предотвращая развитие у них тяжелых форм заболевания [22–24].

В 2009 г. Фармкомитетом РФ выдано разрешение на возможность применения лицами старше 18 лет противовирусного препарата Ингавирин (имидазолилэтанамидпентандиовой кислоты) – блокатора сборки ранних вирусных белков. Доказана его активность по отношению ко всем вирусам гриппа, в т. ч. к А H1N1pdm09 [25].

Несмотря на положительные результаты использования перечисленных химиопрепаратов, они имеют возрастные ограничения и для них отсутствует разрешение на использование в терапии гриппа у детей первого года жизни, которым преимущественно возможно только применение препаратов интерферона альфа. Остальная терапия посиндромная, прежде всего дезинтоксикационная, зависящая от выраженности интоксикации, с назначением антиоксидантов, жаропонижающих, ингибиторов протеолиза, средств для лечения очагов поражения носоглотки и других отделов респираторного тракта (верхних и нижних).

Таким образом, никакого комплекса неопределенности не должно быть. Начало терапии при гриппе, как и при любом другом инфекционном заболевании, должно быть ранним с учетом выраженности первых симптомов. При этом необходимо правильно оценивать жалобы больного или его родителей, общее состояние пациента и всю выявленную симптоматику заболевания. Обязательно учитывать эпидемическую обстановку в регионе и коллективе, где находился пациент, его возраст и преморбидный фон, а также сочетаемость и индивидуальную переносимость назначаемых препаратов, первыми из которых должны быть этиотропные химиопрепараты или препараты интерферона у детей первого года жизни.