Бронхолитическая терапия больных со стабильным течением хронической обструктивной болезни легких

Острые вирусные инфекции с поражением нижних дыха­тельных путей переносят 11-12 % детей первого года жизни, 6 % детей в возрасте от года до 2 лет и 3,5 % детей старше 2 лет [1, 2]. Среди младен­цев в возрасте до 12 месяцев, болею­щих острой респираторной вирусной инфекцией, бронхи и бронхиолы вовле­каются в воспалительный процесс в трети случаев, из них в трети случа­ев развивается бронхообструктивный синдром. Вирусные инфекции нижних дыхательных путей обусловливают 17 % госпитализаций в раннем возрасте [3]. Летальность при вирусных бронхиолитах и бронхитах не превышает 0,3—1,0 %, причем погибают дети с сопутствующи­ми заболеваниями, в частности недоно­шенные, страдающие бронхолегочной дисплазией или врожденными порока­ми сердца [4].

Острым бронхиолитом (ОБ) называет­ся распространенное воспаление мелких бронхов и бронхиол на фоне вирусной инфекции у ребенка раннего возраста, которое проявляется в виде синдрома бронхиальной обструкции с дыхатель­ной недостаточностью и гипоксемией, с такими аускультативными феноменами в легких, как диффузная крепитация и свистящие хрипы [5, 6]. Именно при­знаки выраженной дыхательной недо­статочности и преобладание в аускуль­тативной картине крепитации отличают бронхиолит от обструктивного бронхита [7]. При тяжелом течении бронхиолита у ребенка частота дыханий достигает 70 в минуту и более, может быть “стонущее” или “кряхтящее” дыхание с “раздува­нием” крыльев носа и сильными втяжениями уступчивых мест грудной клетки и подреберий, с эпизодами апноэ, что сопровождается цианозом, вялостью, снижением объема питания [8]. Природа ОБ в 90 % случаев вирусная, и чаще всего его этиологическим фактором выступа­ет респираторно-синцитиальный (РС) вирус [9].

Этиотропное лечение: состояние вопроса и перспективы

Эффективного этиотропного лече­ния ОБ пока не существует [10]. Использование ингаляционного рибавирина при РС-вирусном бронхиолите не оправданно, хотя отдельные исследователи сообщают об уменьше­нии длительности госпитализации и частоты повторных эпизодов бронхообструктивного синдрома у пациен­тов, получающих рибавирин [11]. Для профилактики (но не для лечения) острого РС-вирусного бронхиолита у детей группы риска тяжелого течения РС-вирусной инфекции уже более 10 лет используется паливизумаб, являющийся препаратом моноклональных антител к F-белку РС-вируса [12]. Перспективным в лечении РС-вирусного бронхиолита представлялся другой препарат моно­клональных антител — мотавизумаб, обладающий более высоким сродством к F-белку РС-вируса. Однако лицензи­рование мотавизумаба временно при­остановлено, т. к. его применение на этапе клинических испытаний сопро­вождалось высокой частотой реакций гиперчувствительности [12].

К другим направлениям разработки противовирусных препаратов лечения вирусного бронхиолита относятся малые интерферирующие РНК, понижающие экспрессию вирусных РНК и, соот­ветственно, уменьшающие продукцию вирусного белка, а также препараты, ингибирующие РНК-полимеразу [12].

Целями терапии ОБ являются под­держание адекватного водного баланса, нормальной оксигенации и улучшение функции дыхания. В отсутствие дан­ных на бактериальную суперинфекцию антибиотики при бронхиолите назна­чать не следует [13].

Журнал «Здоровье ребенка» 1 (69) 2021

Список литературы 1. Авдеев С.Н. Значение мукоактивных препаратов в терапии хронической обструктивной болезни легких [Текст] / С.Н. Авдеев // Пульмонология. — 2001. — № 4. — С. 118-124.

2. Визель А.А. Бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких: от общих синдромов к унификации лечения [Текст] / А.А. Визель, И.Ю. Визель // Пульмонология. — 2007. — Т. 9, № 1. — С. 22-25.

3. Волков А.В. Противокашлевые, муколитические и отхаркивающие средства. Что выбрать? [Текст] / А.В. Волков // Здоров’я України. — 2009, тематичний номер, жовтень. — С. 37.

4. Геппе Н.А. Ингаляционная небулайзерная терапия заболеваний респираторной системы у детей: Практическое руководство для врачей / Н.А. Геппе. — М.: КолоритСтудио, 2008. — 82 с.

5. Дука Е.Д. Современные подходы к симптоматической терапии острых заболеваний органов дыхания у детей [Текст] / Е.Д. Дука, А.А. Ефанова // Новости медицины и фармации. — 2007. — № 4 (208). — Режим доступа: https://www.mif-ua.com/archive/article/3266

6. Ермакова И.Н. Карбоцистеин (Флюдитек) в комплексной терапии рецидивирующих респираторных инфекций нижних дыхательных путей у детей [Текст] / И.Н. Ермакова, Ю.Л. Мизерницкий // Земский врач. — 2012. — № 5. — С. 12-16.

7. Зайцева О.В. Бронхообструктивный синдром в практике педиатра. Роль ингаляционной бронхолитической терапии [Текст] / О.В. Зайцева // Новости медицины и фармации. — 2008. — № 19. — С. 12-13.

8. Зайцева С.В. Синдром бронхиальной обструкции у детей [Текст] / С.В. Зайцева, О.А. Муртазаева // Трудный пациент. — 2012. — Т. 10, № 2-3. — С. 34-39.

9. Інструкція для медичного застосування лікарського засобу Мілістан cироп від кашлю (Milistan syrup anticoug).

10. Інструкція для медичного застосування лікарського засобу Мілістан від кашлю (Milistan anticough).

11. Клінічні настанови з діагностики і лікування бронхіальної астми у дітей [Текст] // Здоров’я України. — 2010, тематичний номер, жовтень. — С. 39-41.

12. Ласица О.И. Современные аспекты этиопатогенеза, клиники, диагностики и дифференциальной диагностики бронхиальной астмы у детей раннего возраста: Методич. рекомендации / О.И. Ласица, Е.Н. Охотникова. — К., 2000. — 31 с.

13. Ласиця О.Л. Бронхообструктивний синдром у дітей раннього віку та особливості муколітичної терапії [Текст] / О.Л. Ласиця, О.М. Охотнікова // Педіатрія, акушерство та гінекологія. — 2004. — № 2. — С. 27-31.

14. Лечение респираторных заболеваний: акцент на мукорегуляцию // ЭФ. Пульмонология и оториноларингология. — 2012. — № 4. — С. 46-57.

15. Майданник В.Г. Эффективность применения препарата Милистан от кашля при острых бронхитах у детей (4-я фаза клинических исследований) [Текст] / В.Г. Майданник // Здоровье ребенка. — 2006. — № 3 (3). — Режим доступа: https://www.mif.ua.com/archive/article/857

16. Мизерницкий Ю.Л. Диагностика и принципы терапии острой бронхиальной обструкции у детей [Текст] / Ю.Л. Мизерницкий // Педиатрия. — 2008. — № 1. — С. 77-80.

17. Мизерницкий Ю.Л. Дифференциальная диагностика и принципы дифференцированной терапии бронхообструктивного синдрома при острой респираторной инфекции у детей [Текст] // Земский врач. — 2010. — № 3. — С. 5-10.

18. Наказ МОЗ України № 767 від 27.12.2005 «Протокол діагностики та лікування алергічних хвороб у дітей». — 14 с.

19. Овсянников Д.Ю. Бронхообструктивный синдром у детей [Текст] / Д.Ю. Овсянников // Астма и аллергия. — 2014. — № 1. — С. 13-17.

20. Овчаренко Л.С. Рациональная мукотропная терапия острого обструктивного бронхита у детей [Текст] / Л.С. Овчаренко, А.А. Вертегел, Т.Г. Андриенко и др. // Новости медицины и фармации. — 2007. — № 15 (221). — Режим доступа: https://www.mif-ua.com/archive/article/2984

21. Охотникова Е.Н. Этот многоликий и коварный бронхообструктивный синдром! [Текст] / Е.Н. Охотникова // Клиническая иммунология. Аллергология. Инфектология. — 2011. — № 3. — С. 13-22.

22. Охотникова Е.Н. Бронхообструктивный синдром инфекционного и аллергического генеза у детей: сложности дифференциальной диагностики и выбора муколитической терапии [Текст] / Е.Н. Охотникова // Современная педиатрия. — 2012. — № 2 (42). — С. 76-80.

23. Принципы этиопатогенетической терапии острых синуситов: методические рекомендации / Х.Т. Абдулкеримов, Т.И. Гаращенко, В.И. Кошель и др.; под ред. С.В. Рязанцева. — СПб.: Полифорум Групп, 2014. — 40 с.

24. Ревякина В.А. Новые возможности комбинированного препарата Беродуал Н у детей с аллергическим ринитом и бронхиальной астмой [Текст] / В.А. Ревякина, П.Л. Виленчик, О.Ф. Лукина, Е.В. Бондаренко // Педиатрия (прил. Сonsilium medicum). — 2007. — № 2. — С. 67-69.

25. Симонова О.И. Муколитики для детей: сложные вопросы, важные ответы // Вопросы современной педиатрии. — 2014. — Т. 13, № 1. — С. 26-32.

26. Сорока Ю.А. Муколитическая терапия в педиатрической практике [Текст] / Ю.А. Сорока // Клінічна педіатрія. — 2010. — № 1 (22). — С. 10-15.

27. Тодоріко Л.Д. Особливості бронхообструктивного синдрому у хворих на туберкульоз легенів [Текст] / Л.Д. Тодоріко, І.О. Сем’янів // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. — 2012. — № 1-2 (50-51). — С. 48-51.

28. Царькова С.А. Клинические и фармакоэкономические аспекты оказания неотложной помощи детям с острой обструкцией дыхательных путей [Текст] / С.А. Царькова, Т.В. Тарина, Ф.Д. Ваисов, А.В. Бушуев // Скорая медицинская помощь. — 2004. — № 1. — С. 45-47.

29. Царькова C.А. Беродуал в лечении бронхообструктивного синдрома: классика и современность [Текст] / С.А. Царькова, И.В. Лещенко // Пульмонология. — 2007. — № 4. — С. 96-99.

30. Шмелев Е.И. Бронхообструктивный синдром и его коррекция у больных туберкулезом легких [Текст] / Е.И. Шмелев // Concilium medicum. — 2007. — № 4. — С. 5-7.

31. Юлиш Е.И. Рациональная муколитическая терапия в комплексе лечения бронхолегочных заболеваний в детском возрасте [Текст] / Е.И. Юлиш // Здоровье ребенка. — 2012. — № 8 (43). — С. 12-15.

32. Юлиш Е.И. Патогенетические обоснования назначения муколитических средств при респираторных заболеваниях у детей [Текст] / Е.И. Юлиш // Здоровье ребенка. — 2015. — № 1 (60). — С. 12-15.

33. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report [Теxt] // Allergy. — 2008. — № 63. — Р. 5-34.

34. Duijvestijn Y.C. Acetylcysteine and carbocysteine for acute upper and lower respiratory tract infections in pediatric patients without chronic broncho-pulmonary disease [Теxt] / Y.C. Duijvestijn, N. Mourdi, J. Smucny et al. // Cochrane Database Syst Rev. — 2009. — Vol. 1. — CD003124.

35. Duijvestijn Y.C.M. Acetylcysteine and carbocysteine for acute upper and low respiratory tract infections in paediatric patients without chronic broncho-pulmonary disease (Review) [Теxt] / Y.C.M. Duijvestijn, N. Mourdi, J. Smuchny et al. // Cochrane Database Syst. Rev. — 2010. — Vol. 9. — P. 1-22.

36. Global Initiative for Asthma: Revised, 2003. www.ginaasthma.org

37. Global Initiative for Asthma: Revised, 2011. www.ginaasthma.org

38. Global Initiative for Asthma: Revised, 2014. www.ginaasthma.org

39. Rogers D.F. Mucoactive agents for airway mucus hypersecretory diseases [Теxt] / D.F. Rogers // Respir. Care. — 2007. — № 52. — Р. 1176-1193.

40. Varelogianni G., Oliynyk I., Roomans G.M., Johannesson M. The effect of N-acetylcysteine on chloride efflux from airway epithelial cells [Теxt] / G. Varelogianni, I. Oliynyk, G.M. Roomans, M. Johannesson // Cell. Biol. Int. — 2010. — Vol. 34 (3). — P. 245-252.

Поддержание адекватного водного баланса при бронхиолите

У детей, страдающих бронхиолитом, нередко развивается дегидратация. Во-первых, это обусловлено уменьше­нием объема пищи и потребляемой жид­кости из-за вялости, одышки, затруд­нения носового дыхания. Во-вторых, дегидратация возникает вследствие дополнительных потерь жидкости, свя­занных с тахипноэ, лихорадкой, иногда рвотой на фоне кашля [14]. Для восста­новления водно-электролитного балан­са проводится пероральная регидрата­ция солевыми растворами [15]. Грудное вскармливание отменять не следует. Так как младенец с одышкой и зало­женностью носа быстро утомляется во время сосания, кормление должно быть частым и дробным. Для уменьшения одышки и снижения риска аспирации пищи рекомендуется полувертикальное положение ребенка во время кормле­ния, головной конец кроватки следует приподнять на 30—45 °. В тяжелых слу­чаях регидратация осуществляется через зонд или парентерально [15]. Поскольку РС-вирусная инфекция может приво­дить к синдрому неадекватной секреции антидиуретического гормона, а также ввиду риска развития отека легких объем внутривенных инфузий следует ограничивать и вводить 2/3 от рассчи­танной потребности в жидкости [15].

Обеспечение нормальной оксигенации при бронхиолите

Дополнительный кислород назнача­ют при снижении оксигенации крови, которая мониторируется по уровню насыщения гемоглобина кислородом (SpO2) [16]. Следует помнить, что поро­говые значения SpO2 зависят от клини­ческих показателей состояния ребенка. Для решения вопроса о необходимости оксигенотерапии важно оценить нали­чие и выраженность одышки. Исходно здоровому ребенку без одышки, лихо­радки и с нормальным аппетитом реко­мендуется дополнительно назначать кислород при падении SpO2 менее 90 %. Поскольку при ацидозе и лихорад­ке сродство гемоглобина к кислороду уменьшается, для достижения тех же значений SpO2требуется значительно большее парциальное давление кисло­рода в альвеолах и артериальной крови. Поэтому в этих случаях оксигенотерапию нужно начинать уже при SpO2≤94 % [5].

Улучшение функции дыхания при бронхиолите

В зарубежных клиниках для облег­чения прохождения газовой смеси по суженным дыхательным путям исполь­зуется гелиокс, который представ­ляет собой смесь гелия и кислорода. Облегчение дыхания достигается благо­даря тому, что плотность гелия ниже, чем воздуха. Использование гелиокса улучшает клинические показатели тяжести болезни, но не влияет на часто­ту интубации трахеи и искусственной вентиляции легких [17].

Респираторная поддержка включает метод непрерывного положительного давления в дыхательных путях (CPAP — continuous positive airway pressure) для предотвращения динамического спаде­ния дыхательных путей и улучшения газообмена. Метод CPAP незаменим при тяжелой дыхательной недоста­точности, когда требуется повышение фракции кислорода во вдыхаемом воз­духе 50 %, а также для детей с апноэ. В редких случаях требуется интубация трахеи и искусственная вентиляция лег­ких (ИВЛ). Иногда при ИВЛ вводят сурфактант [15]. Для улучшения вен­тиляции задне-нижних отделов легких рекомендуется положение ребенка на животе, что применяют в условиях кру­глосуточного стационара [15].

С целью облегчения носового дыха­ния проводится санация носоглотки солевыми растворами и электроаспира­тором. Эффект местных сосудосужива­ющих средств для детей первых месяцев жизни не доказан [5]. Паровые инга­ляции при бронхиолите неэффектив­ны [18]. Убедительных данных в пользу эффективности дренажного массажа грудной клетки при бронхиолите также нет [19].

Бронхолитическая терапия при бронхиолите

Механизм бронхиальной обструкции при бронхиолите связан с отеком сли­зистой оболочки бронхов и бронхиол, скоплением слизистого секрета и кле­точного дебриса в просвете респира­торного тракта, в меньшей степени — с бронхоспазмом. Маленький калибр бронхов и бронхиол делает детей осо­бенно уязвимыми в отношении разви­тия бронхиальной обструкции, ведь отек слизистой оболочки мелких воздухонос­ных путей у ребенка всего лишь на 1 мм вызывает повышение сопротивления воздушному потоку более чем на 50 %. Клапанный механизм бронхиальной обструкции ведет к задержке воздуха в легких. В тех сегментах легких, где обструкция бронхиол или бронхов пол­ная, образуются ателектазы [20].

При бронхиолите используют три класса ингаляционных бронхолитических препаратов — β2-адреномиметики (сальбутамол, фенотерол), антихолинергические препараты (ипратропия бромид) и α-, β-адреномиметики (эпинефрин); β2-адреномиметики временно улучшают самочувствие детей, страдаю­щих бронхиолитом, расширяя бронхи и бронхиолы и таким образом уменьшая одышку и кашель [5, 21]. Применение этих препаратов не сокращает длитель­ность болезни и при амбулаторном приеме не уменьшает частоту госпи­тализации, но существенно улучшает качество жизни пациентов [21]. В связи с этим отказываться от их применения не следует, несмотря на противоречи­вость информации об их эффективно­сти: необходимо помнить, что критерии эффективности в разных исследованиях различные. Стартовым бронхолитиком обычно является сальбутамол, который является высокоселективным агони­стомβ2-адренорецепторов и применя­ется в дозе 0,15 мг/кг 3—4 раза в сутки (в возрасте до года — не более 1,25 мг на ингаляцию) [21].

Антихолинергические препара­ты (ипратропия бромид) показали эффективность лишь для отдельных больных [22, 23]. Действие ипратропия бромида основывается на блокаде М-холинорецепторов трахеобронхиаль­ного дерева, за счет чего он расширяет преимущественно крупные и средние бронхи и снижает секрецию бронхи­альной слизи [24]. Согласно анализу с позиций доказательной медицины, осо­бых преимуществ использования ком­бинированных препаратов (например, комбинация фенотерол + ипратропий) не выявлено, хотя в нашей стране чаще используются именно комбинирован­ные средства [25].

Бронхолитическая терапия должна проводиться под тщательным контро­лем врача. Ответ на бронходилататоры возникает не у всех детей. В отсутствие эффекта после применения несколь­ких доз бронхолитика продолжать его использование нецелесообразно [5]. Также необходимо учитывать возмож­ные побочные эффекты при примене­нии бронхолитиков, чаще это гипер­возбудимость, тремор, нарушение сна. Нередко эти негативные реакции могут появиться не сразу, а на 3—4-й день лечения. Предпочтение следует отдавать ингаляционным формам бронхолитиков [5].

Ингаляционный эпинефрин (Адре­налин) теоретически имеет преиму­щества перед β2-адреномиметиками и антихолинергическими препара­тами в связи с его дополнительным α-адреномиметическим действием, что ведет к снижению секреции слизи и уменьшению отека слизистой обо­лочки дыхательных путей — основного механизма бронхиальной обструкции при бронхиолите [26]. Преимущество Адреналина перед сальбутамолом и пла­цебо для детей с бронхиолитом под­тверждено в клинических исследовани­ях [26]. При амбулаторном применении эпинефрин существенно снижает риск госпитализации, хотя не влияет на дли­тельность пребывания пациента в ста­ционаре [26].

Глюкокортикостероиды при бронхиолите

Убедительных данных в пользу тера­пии ингаляционными или системны­ми глюкокортикостероидами (ГКС) при бронхиолите не получено. ГКС не уменьшают длительность госпитализа­ции и не дают значимого клиническо­го улучшения состояния пациентов с бронхиолитом [27]. Исключение состав­ляют результаты Schuh и соавт., которые продемонстрировали эффективность высоких доз перорального дексаметазона (1 мг/кг), применяемого в ранние сроки болезни детьми, страдающими среднетяжелым или тяжелым бронхиолитом [28].

В ряде исследований изучалась ком­бинация бронхолитических препаратов и ГКС — ингаляционных или системных [29]. Самая крупная работа была про­ведена в Канадском отделении неот­ложной помощи, где использовали ком­бинацию ингаляционного Адреналина и пероральный дексаметазон в течение 6 дней, в результате чего к 7-му дню лечения риск госпитализации был на 9,3 % ниже среди детей, получавших исследуемую комбинацию препаратов [30]. Ингаляционные ГКС могут быть полезными при применении совмест­но с бронхолитическими препаратами в случае повторных эпизодов бронхо- обструктивного синдрома, атопической предрасположенности у ребенка и подо­зрении на бронхиальную астму [29].

Гипертонический раствор при бронхиолите

Интерес представляет использование гипертонического раствора натрия хло­рида в ингаляционной терапии бронхиолитов у детей [31]. Впервые об исполь­зовании гипертонического раствора в лечении вирусного бронхиолита у госпи­тализированных детей было сообщено в 2003 г. [32]. До этого он использо­вался пациентами с муковисцидозом и мукоцилиарной дисфункцией [33, 34]. Механизм действия гипертонического солевого раствора связан с уменьшением отека слизистой оболочки и подслизистого слоя бронхов и бронхиол за счет абсорбции жидкости по осмотическо­му градиенту, что ведет к увеличению просвета дыхательных путей [32]. Кроме того, гипертонический раствор гидра­тирует слой слизи в дыхательных путях, что снижает вязкость и улучшает рео­логические свойства слизистого секрета [35]. Гипертонический солевой раствор стимулирует движение ресничек за счет высвобождения простагландина Е2 [36]. Также он может провоцировать кашель и отделение мокроты, что способствует уменьшению бронхиальной обструкции.

Эффективность применения гипер­тонического раствора при бронхиолите подтверждена в ряде клинических исследований. Ингаляции 3 %-ного рас­твора натрия хлорида сокращают дли­тельность пребывания ребенка в ста­ционаре и улучшают клинические пока­затели тяжести болезни [36]. Солевой раствор в концентрации 3 % безопасен. При использовании более концентри­рованных растворов натрия хлорида, в частности 7 %-ного, повышается риск бронхоспазма и парадоксального пода­вления двигательной активности рес­нитчатого эпителия [37]. Более того, даже 3 %-ный солевой раствор обычно используют в сочетании с бронхолитическими препаратами, что предотвра­щает потенциальное развитие бронхо­спазма. Схемы небулайзерной терапии гипертоническим раствором обычно предполагают разовый объем ингаля­ции 2—3 мл (вместо физиологического раствора при использовании в сочета­нии с бронхолитическим препаратом с частотой 3—4 раза. При использова­нии без бронхолитического препарата ингаляции гипертоническим раство­ром можно проводить каждые 2 часа [36]. Гипертонический раствор оди­наково эффективен при применении с помощью компрессорного и ультра­звукового небулайзера [38].

Другие препараты при бронхиолите

Согласно рекомендациям, осно­ванным на доказательной медицине, ДНКаза [39] и монтелукаст [40] не долж­ны использоваться при бронхиолите.

Сравнительный анализ эффективности различных схем ингаляционной терапии детей с бронхиолитом: собственные данные

Несмотря на то что проблема ОБ для детей не нова, лечение этого состояния по-прежнему вызывает споры исследо­вателей в научных сферах и сомнения врачей у постели больного. Разногласия в решении повседневных клинических задач, касающихся выбора оптимально­го метода лечения детей с ОБ, явились стимулом для исследовательской работы, которая была проведена в отделении диа­гностики и восстановительного лечения Научного центра здоровья детей РАМН в 2009—2011 гг.

Мы хотим представить опыт исполь­зования двух бронхолитических препа­ратов при бронхиолите — сальбутамола и комбинации фенотерола с ипратропия бромидом, а также продемонстрировать преимущества замены физиологическо­го раствора на гипертонический солевой раствор в сочетании с бронхолитическим препаратом.

Бронхолитическая терапия больных со стабильным течением хронической обструктивной болезни легких

К

раеугольным камнем в лечении больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) является терапия, направленная на уменьшение бронхиальной обструкции. С этой целью применяются b2–агонисты короткого и длительного действия, антихолинергические препараты, метилксантины. Положение о ведущей роли бронхолитической терапии в комплексном лечении больных ХОБЛ закреплено как в национальных, так и в международных согласительных рекомендациях [1].

Однако критерии выбора бронхолитических препаратов первого ряда в обсуждаемой клинической ситуации остаются весьма неопределенными

, а нередко и противоречивыми (учитывая тот факт, что b2–агонисты, как правило, столь же эффективны при ХОБЛ, как и антихолинергические препараты). Так, эксперты Европейского респираторного общества (ERS) рекомендуют либо b2–агонисты, либо антихолинергические препараты без четких критериев выбора между ними [2]. Напротив, в рекомендациях Американского торакального общества (ATS), Французского пульмонологического общества предпочтение отдается антихолинергическим препаратам (как препаратам выбора у пациентов с постоянными симптомами), тогда как b2–агонисты предлагается использовать «по требованию» у пациентов с пароксизмальной одышкой [3,4]. Наконец, согласно мнению экспертов Британского торакального общества (BTS), поначалу следует назначать b2–агонисты, а к антихолинергическим препаратам обращаться лишь при недостаточной эффективности симпатомиметиков или при необходимости «усилить» бронхолитическую терапию [5].

Еще сравнительно недавно (1970–80–е годы) предположение о возможности применения бронхолитических препаратов при ХОБЛ выглядело, по меньшей мере, спорным. Действительно, в течение многих лет ХОБЛ определялась, как заболевание, ключевым патофизиологическим признаком которого являлась «фиксированная» или «необратимая» бронхиальная обструкция, развивающаяся в результате воспалительно–дегенеративных изменений в дыхательных путях и легочной ткани. Необратимость бронхиальной обструкции традиционно рассматривалась в качестве опорного пункта в алгоритме дифференциальной диагностики ХОБЛ и бронхиальной астмы (БА).

Убежденность в необратимости бронхиальной обструкции была серьезно поколеблена в середине 70–х годов ХХ века результатами исследований по оценке клинической эффективности холиноблокатора ипратропиума бромида у больных ХОБЛ.

Холиноблокаторы

Прежде всего, очевидно, стоит напомнить, что холиноблокаторы (Atropa belladonna, Datura stramonium и др.) применялись для лечения болезней органов дыхания в течение нескольких тысячелетий. Антихолинергическое действие алкалоидов белладонны, в том числе и выделенного в 1833 г. атропина (датурина), было доказано в начале XIX века. С середины XIX века атропин становится «золотым стандартом» в лечении БА. Кстати, впоследствии было установлено, что эффект от курения сигарет или вдыхания дыма сжигаемого порошка из листьев белладонны оказался по выраженности бронходилатации сопоставимым с современными бронхолитическими средствами [6].

Однако со временем использование атропина, как бронхолитика, в лечении БА заметно уменьшилось. С одной стороны, это объяснялось значительным количеством нежелательных явлений (сухость во рту, мидриаз и др.), особенно при системном применении препарата. С другой стороны, появились более эффективные и безопасные бронхолитические лекарственные средства – симпатомиметики (1920–е годы) и, с известными оговорками, метилксантины (1930–е годы).

Ренессанс холиноблокаторов (антихолинергических препаратов) пришелся на 1970–е гг., когда удалось доказать важную роль парасимпатической нервной системы в контроле бронхиальной проходимости при БА, а также выделить и классифицировать мускариновые рецепторы (табл. 1) [7,8].

В результате многочисленных исследований к 1975 г. был разработан принципиально новый препарат –
ипратропиум бромид
. Во время проведения клинических испытаний нового лекарственного средства оказалось, что его бронхолитический эффект при БА невелик и в основном аддитивен таковому b2–агонистов. В то же время неожиданным, но приятным «сюрпризом» оказалось отчетливое бронхолитическое действие препарата у пациентов c ХОБЛ. Так, пожалуй, впервые удалось продемонстрировать обратимость бронхиальной обструкции у данной категории больных [8].

В результате дальнейших исследований были окончательно установлены две патофизиологические составляющие бронхиальной обструкции при ХОБЛ – обратимая и необратимая.

Прогрессирующая эмфизема легких и так называемая болезнь мелких бронхов формируют необратимый или «эмфизематозный» компонент бронхиальной обструкции

. Названные структурные изменения, естественно, не могут быть точкой приложения медикаментозной терапии.

В свою очередь, обратимый компонент бронхиальной обструкции

развивается вследствие процессов, описываемых термином «воспалительное ремоделирование стенки бронхов» (отек, отложение протеогликана в подслизистой и адвентиции стенки бронха, гипертрофия слизистых желез и гиперплазия бокаловидных клеток, увеличение микроваскулярной сети бронхов, гипертрофия и гиперплазия гладкомышечных клеток бронхов).

При этом особое значение приобретают воспалительный отек слизистой дыхательных путей и избыточное образование вязкого секрета, заметно ухудшающие проходимость бронхов. Эти процессы контролируются парасимпатической нервной системой, тонус которой при ХОБЛ закономерно повышен. Стимуляция ветвей блуждающего нерва воспалительными медиаторами (например, брадикинином) приводит к высвобождению ацетилхолина, который активирует соответствующие мускариновые рецепторы дыхательных путей (табл. 1) [8]. Наибольшие патофизиологические «последствия» имеет стимуляция М3–рецепторов: сокращение гладкомышечных клеток, гиперсекреция подслизистых желез и бокаловидных клеток, отек слизистой бронхов. Парасимпатикотония обусловливает и определенный базальный бронхомоторный тонус, а также небольшую его вариабельность.

Холиноблокаторы (антихолинергические препараты или М–холинолитики), являющиеся конкурентными антагонистами ацетилхолина, блокируют мускариновые рецепторы и тем самым устраняют известные эффекты парасимпатикотонии на постсинаптические рецепторы гладкой мускулатуры и слизеобразующие элементы бронхов. М1–рецепторы локализуются в парасимпатических ганглиях и контролируют процесс нейротрансмиссии, а М2–рецепторы, расположенные на окончаниях постганглионарных нервных волокон, являются ауторецепторами и контролируют высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель. В этой связи фармакологическая блокада М2–рецепторов приводит к высвобождению значительных количеств ацетилхолина и возможному усугублению бронхиальной обструкции.

Менее определенным оказался патофизиологический «вклад» сокращения гладкой мускулатуры дыхательных путей в формирование бронхиальной обструкции при ХОБЛ. В работах M.S. Dunnil c соавт., A. Nagai с соавт. [9,10] было показано, что при ХОБЛ происходит гиперплазия гладких мышц дыхательных путей, хотя и менее выраженная, чем при БА. В исследованиях in vitro

было установлено отчетливое расслабление гладкомышечных клеток, одинаковое как у астматиков, так и у не болеющих БА [11]. В то же время при назначении бронхолитических препаратов больным ХОБЛ происходит лишь ограничение («лимитирование») укорочения гладких мышц бронхов. Это лишний раз доказывает то, что собственно бронхоконстрикция имеет ограниченное значение в формировании бронхиальной обструкции при ХОБЛ.

Важным для объяснения роли и места холиноблокаторов в лечении ХОБЛ (а заболеванию подвержены преимущественно лица старших возрастных групп) является тот факт, что чувствительность мускариновых рецепторов с возрастом не уменьшается.

Все вышесказанное объясняет признание в настоящее время за холиноблокаторами статуса препаратов выбора в лечении ХОБЛ. Препараты этой группы могут назначаться «по требованию», т.е. для купирования остро возникшей респираторной симптоматики. Однако более оправдано их применение на регулярной основе, поскольку антихолинергические средства, воздействуя на обратимую составляющую хронической бронхиальной обструкции, замедляют темпы прогрессирования вентиляционных нарушений и улучшают качество жизни больных.

Наиболее известным и широко применяемым в настоящее время из числа ингаляционных антихолинергических препаратов является ипратропиум бромид (ИБ)

. Препарат хорошо переносится, эффективен и безопасен при длительном применении, не вызывает развития тахифилаксии, лишен кардиотоксического действия. При этом важно еще раз напомнить, что чувствительность М–холинорецепторов с возрастом не уменьшается. Вот почему существующие рекомендации по ведению больных ХОБЛ следующим образом определяют подходы к назначению ИБ: лечить «…так долго, как долго симптомы заболевания будут продолжать причинять неудобства пациенту» [3].

В то же время ИБ не свободен и от известных недостатков. Прежде всего это малая продолжительность действия (4–6 часов), в результате чего возникает необходимость повторных ингаляций (4 раза в сутки), и препарат не позволяет адекватно контролировать возможные ухудшения бронхиальной проходимости в ночные или предутренние часы. Кроме того, подобно атропину, ИБ не является селективным холиноблокатором и одинаково быстро диссоциирует со всеми тремя типами мускариновых рецепторов. При этом блокада М2–рецепторов, как уже говорилось выше, может приводить к парадоксальной бронхоконстрикции [7].

Представителем новой генерации антихолинергических препаратов является тиотропиум бромид (ТБ)

. Особенности химической структуры ТБ объясняют своеобразие его взаимодействия с мускариновыми рецепторами, а именно – уникальную кинетическую селективность, т.е. различия в скорости диссоциации с соответствующими рецепторами (табл. 2), а также увеличенную продолжительность действия [12,13].
В ходе проведенных исследований, в частности, было показано, что длительная бронходилатация (~ 24 ч), регистрируемая после однократной ингаляции ТБ, сохраняется и при длительном его приеме на протяжении 12 месяцев [14,15,16]. Долговременная терапия ТБ (в течение 12 мес.) сопровождается оптимизацией показателей бронхиальной проходимости, регрессом респираторной симптоматики, улучшением качества жизни пациентов [17]. При этом удалось продемонстрировать терапевтическое превосходство ТБ над ИБ в рамках длительного лечения больных ХОБЛ [18].
Важное преимущество ингаляционных антихолинергических препаратов – минимальная частота и выраженность нежелательных явлений. Самое актуальное из них – сухость во рту, как правило, не приводит к прекращению приема лекарственных средств [15,17,18].

b2–агонисты

Наряду с антихолинергическими препаратами при ХОБЛ широко применяются и b2–агонисты – короткодействующие и пролонгированные.

Действие b2–агонистов (стимуляторов b2–адренорецепторов) опосредуется через повышение внутриклеточной концентрации цАМФ, что ведет к многообразным биологическим и терапевтическим эффектам (в т.ч. расслаблению гладкой мускулатуры дыхательных путей и улучшению бронхиальной проходимости). Длительное время обсуждался вопрос о терапевтической сопоставимости b2–агонистов и антихолинергических препаратов при ХОБЛ, при этом нередко выбор между этими группами препаратов происходил (и происходит) эмпирически. Однако в настоящее время предлагается выбирать то или иное направление бронхолитической терапии с учетом индивидуальной чувствительности пациента (по результатам ингаляционного теста).

Короткодействующие b2–агонисты

могут применяться как «по требованию», т.е. для купирования симптомов, так и на регулярной основе. Согласно результатам мета–анализа, проведенного P. Sestini с соавт. [19], регулярное применение короткодействующих b2–агонистов на протяжении 1–8 недель приводит к незначительному увеличению ОФВ1 (~ 0,14 л), а также уменьшает выраженность одышки по сравнению с плацебо. Однако полученные данные не дают четких доказательств терапевтического превосходства регулярного применения ингаляционных b2–агонистов по сравнению с их приемом «по требованию».

Ретроспективный анализ исследований, посвященных оптимизации бронхолитической терапии больных ХОБЛ, показал, что наименьшее количество обострений заболевания наблюдается при комбинированном лечении (сальбутамол + ИБ) по сравнению с монотерапией b2–агонистом или холиноблокатором [20].

Появление пролонгированных b2–агонистов

(сальметерол, формотерол) возобновило дискуссию о преимуществах симпатомиметиков перед антихолинергическими препаратами. Однако результаты первых контролируемых исследований по оценке эффективности непродолжительного приема (4–16 недель) пролонгированного b2–агониста сальметерола больными со стабильным течением ХОБЛ свидетельствовали о сдержанном превосходстве бронхолитика перед плацебо (прирост ОФВ1 составил ~ 0,1 л) [21].

В более поздних исследованиях было показано, что длительный прием сальметерола сопровождается более отчетливым бронхолитическим эффектом [22], минимизацией клинических симптомов [23], улучшением качества жизни больных ХОБЛ [24], удлинением временного интервала с момента назначения лекарственного средства до развития первого обострения заболевания [25].

Одновременно в сравнительных исследованиях – сальметерол vs

. ИБ [26] и формотерол
vs
. ИБ [27] – была продемонстрирована сопоставимая терапевтическая эффективность (регресс одышки, возрастание ОФВ1) обоих направлений терапии.

Несмотря на ограниченный патогенетический вклад бронхоконстрикции в нарушение проходимости дыхательных путей у больных ХОБЛ и, соответственно, незначительное влияние b2–агонистов на тонус гладкомышечных клеток бронхов, их применение в обсуждаемой клинической ситуации стало едва ли не хрестоматийным. Практически все исследователи отмечают значительное улучшение состояния больных, регресс симптоматики (особенно утренней), уменьшение количества тяжелых обострений и госпитализаций, не коррелирующих зачастую с динамикой ОФВ1.

В этой связи следует отметить, что b2–агонисты, кроме бронхолитического действия, обладают и другими саногенетическими эффектами. Объяснение последним следует искать прежде всего в распространенной локализации b2–адренорецепторов не только в гладкомышечных клетках бронхов, но и в скелетных мышцах, миокарде, сосудистой стенке и т.д. А отсюда и множественность терапевтических эффектов b2–агонистов: стимуляция биения ресничек мерцательного эпителия слизистой бронхов и улучшение мукоцилиарного клиренса; увеличение силы и выносливости дыхательных мышц, в т.ч. и диафрагмы; повышение сократительной способности миокарда, снижение сосудистого сопротивления, снижение гемодинамической нагрузки на сердце и, как следствие этого – возрастание физической работоспособности [28].

Метилксантины

В течение нескольких десятилетий метилксантины (теофиллин и др.) применяются при лечении БА. Бронхолитический эффект теофиллина (ТФ)

осуществляется через ингибирование фосфодиэстеразы (блокада фосфодиэстеразных рецепторов, преимущественно III и IV типов) с последующим увеличением внутриклеточного содержания цАМФ и релаксацией гладких мышц дыхательных путей. В последнее время стало известно, что фосфодиэстеразные рецепторы IV типа локализуются и на поверхности «клеток воспаления» (эозинофилов, нейтрофилов и др.), что объясняет иммуномодулирующий и противовоспалительный эффекты ТФ.

Бронхолитическое действие ТФ отчетливо проявляется и при лечении больных ХОБЛ. Так, в частности, кратковременный прием (6–12 недель) пролонгированного теофиллина сопровождается улучшением симптоматического контроля заболевания, особенно в утренние часы, и увеличением ОФВ1 [29,30].

Обсуждая возможности применения ТФ у больных ХОБЛ, нельзя игнорировать и его внелегочные эффекты:

улучшение периферической вентиляции; уменьшение развития «воздушных ловушек»; улучшение функции диафрагмы, особенно при гиперинфляции легкого; улучшение (восстановление) мукоцилиарного клиренса; дилатация артерий малого круга кровообращения, снижение давления в легочной артерии и гемодинамическая «разгрузка» правых отделов сердца, повышение физической работоспособности.

Однако несмотря на эти и другие доказательства «терапевтической привлекательности» ТФ, роль и место препарата в лечении ХОБЛ еще окончательно не определены. Отчасти это связано с тем, что метаболизм ТФ подвержен значительным изменениям. Так, у курильщиков, лиц, страдающих хроническим алкоголизмом, больных, принимающих рифампицин или противосудорожные препараты, клиренс ТФ ускорен, а значит, при использовании стандартного режима дозирования плазменная концентрация препарата может не достигать терапевтической. Напротив, с возрастом, при наличии артериальной гипоксемии (РаО2 < 45 мм рт.ст.), дыхательного ацидоза, у больных застойной сердечной недостаточностью, циррозом печени, переносящих вирусную инфекцию, принимающих макролиды (прежде всего, кларитромицин и эритромицин), фторхинолоны, циметидин (но не ранитидин), наблюдается замедление клиренса ТФ, а значит, даже при стандартном режиме дозирования возникает риск появления в плазме крови токсических концентраций препарата.

Впрочем, предсказуемость воздействий на плазменную концентрацию ТФ позволяет либо избежать их, либо изменить дозу (на фоне мониторинга концентрации препарата в крови). Было также показано, что при совместном применении ТФ и сальметерола сумма нежелательных явлений оказалась сопоставимой с частотой нежелательных явлений при монотерапии каждым из них [31].

Вторым не менее серьезным обстоятельством, сдерживающим широкое применение ТФ, является небольшая терапевтическая широта (близость терапевтической и токсической концентраций), что требует определения концентрации лекарственного средства в плазме крови. Установлено, что оптимальная концентрация ТФ в плазме крови составляет 8–15 мг/л. Возрастание концентрации до 16–20 мг/л сопровождается более выраженным бронхолитическим эффектом, но одновременно это чревато большим количеством нежелательных явлений, особенно у больных старших возрастных групп [32]. Между тем недавние исследования показали, что противовоспалительный эффект ТФ оказывается более выраженным при достижении невысоких концентраций препарата (5–10 мг/л) [33].

В настоящее время ТФ принято относить к препаратам второй очереди

(т.е. после холиноблокаторов и b2–агонистов), своего рода резерву для тех пациентов, у которых другие направления бронхолитической терапии недостаточно адекватно контролируют симптомы заболевания. Возможно также назначение ТФ и тем больным, которые не могут пользоваться ингаляционными средствами доставки.

Комбинированная бронхолитическая терапия

Комбинация ингаляционного b2–агониста (короткодействующего или пролонгированного) и холиноблокатора сопровождается улучшением бронхиальной проходимости в большей степени, чем при назначении любого из этих препаратов в рамках монотерапии [34–37]. В еще большей степени удается оптимизировать вентиляционную функцию легких при одновременном применении b2–агонистов, холиноблокаторов и ТФ [38]. Однако согласно распространенному мнению комбинированная терапия должна применяться, как правило, лишь при невозможности добиться оптимального терапевтического эффекта при назначении какого–либо одного класса бронхолитиков.

В соответствии с современными рекомендациями по ведению больных ХОБЛ в случаях неадекватного контроля заболевания следует прибегать к комбинированной терапии: Комбивент

(ИБ+сальбутамол) или
Беродуал
(ИБ+фенотерол). Применение комбинированных препаратов способствует лучшей комплаентности и существенно уменьшает стоимость лечения по сравнению с использованием каждого препарата в отдельности.

Ингаляционные глюкокортикоиды

В настоящее время особого внимания в лечении ХОБЛ заслуживают ингаляционные глюкокортикоиды (ИГК) с учетом возможной модификации бронхиальной проходимости при их назначении. Исходя из признания ведущей роли воспаления в патогенезе бронхиальной обструкции при ХОБЛ («Хроническая обструктивная болезнь легких — заболевание, характеризуемое частично необратимым ограничением воздушного потока. Ограничение воздушного потока, как правило, имеет неуклонный прогрессирующий характер и вызвано аномальной воспалительной реакцией легочной ткани на раздражение различными патогенными частицами и газами» [1]

) , реально было бы предположить, что назначение противовоспалительных препаратов приведет к улучшению симптоматического и функционального контроля заболевания.

Несмотря на то, что в происхождении ХОБЛ и БА основное место отводится хроническому воспалению, конкретные клеточные и молекулярные механизмы воспаления при этих заболеваниях оказываются различными. Так, при БА цитограмма воспаления слизистой бронхов представлена преимущественно эозинофильными лейкоцитами и CD4+–лимфоцитами, а в случаях ХОБЛ доминирующими клетками воспаления являются нейтрофилы, макрофаги и CD8+–лимфоциты [39]. Отсюда и значительные различия в ответе на лечение при БА и ХОБЛ. Эозинофильноклеточное воспаление эффективно контролируется глюкокортикоидами. Напротив, эти лекарственные средства практически не влияют на выраженность нейтрофильноклеточного воспаления и на продукцию нейтрофилами известных медиаторов воспаления и протеаз. Более того, в отношении эозинофильных и нейтрофильных лейкоцитов глюкокортикоиды демонстрируют прямо противоположные эффекты – апоптоз эозинофилов и удлинение жизни нейтрофилов.

Все это объясняет противоречивость результатов, полученных в ходе кратковременного применения ИГК у больных ХОБЛ (в т.ч. и динамики ОФВ1). Отсюда и известные разночтения в трактовке роли и места ИГК. Так, согласно результатам исследований, проведенных во Франции, практические врачи назначают ИГК больным ХОБЛ в 76% случаев [40], что сопоставимо с частотой их назначения в Великобритании [3,41]. При этом показания, аргументировавшие этот «терапевтический максимализм», удалось подтвердить только в 10–30% случаев [1,5,40].

В свою очередь, масштабные многоцентровые контролируемые исследования (Copenhagen City Lung Study, EUROSCOP, ISOLDE, Lung Health Study II), ставившие своей целью оценку клинической и функциональной эффективности длительного применения ИГК, дали неожиданные результаты (табл. 3) [42]. Так, было показано, что в течение первых 6 месяцев значения ОФВ1 у больных ХОБЛ, принимающих ИГК, несколько возрастали, но к концу третьего года показатели бронхиальной проходимости оказывались сопоставимыми с таковыми в группах больных, получавших плацебо. Вместе с тем было установлено, что длительное применение ИГК сопровождается уменьшением числа тяжелых и среднетяжелых обострений ХОБЛ на 25%

[43].
В настоящее время признано целесообразным использовать ИГК только у больных с симптоматическим течением ХОБЛ и положительными результатами «ингаляционного теста» (Ингаляционный тест представляет собой назначение ИГК в течение 6 недель — 3 мес, а положительным он считается при возрастании ОФВ1 на 200 мл и более или на 15% и более по сравнению с исходными значениями. При этом определение ОФВ1 осуществляется спустя 30-45 мин после ингаляции соответствующего бронхолитика(ов). Следует подчеркнуть, что монотерапия ИГК больных ХОБЛ неприемлема, и данные лекарственные средства назначаются совместно с бронхолитической терапией [1].
) , а также при выраженных нарушениях бронхиальной проходимости (ОФВ1< 50%) и повторных обострениях заболевания, требующих назначения антибиотиков и/или системных глюкокортикоидов.

Продолжительный прием системных глюкокортикоидов (> 2 нед) больными со стабильным течением ХОБЛ не рекомендуется из–за высокого риска развития нежелательных явлений.

В заключение, характеризуя бронхолитическую терапию больных со стабильным течением ХОБЛ, целесообразно обратиться к известным положениям инициативы GOLD [1]:

• Бронхолитики являются центральным звеном в симптоматическом лечении ХОБЛ.
• Предпочтительной является ингаляционная терапия.
• Выбор препарата между b2–агонистами, антихолинергическими средствами, теофиллином или комбинацией этих препаратов зависит от доступности и индивидуального ответа на лечение в виде купирования симптомов и отсутствия побочных эффектов.
• Бронхолитики назначаются по потребности или регулярно для профилактики или уменьшения выраженности симптоматики.
• Бронхолитики длительного действия более пригодны для регулярного применения.
• Комбинированные бронхолитики могут повышать эффективность и снижать риск побочных эффектов в сравнении с повышением дозы одного препарата.
• В настоящее время ни одно из направлений бронхолитической терапии не способно прервать прогрессирующего снижения показателей бронхиальной проходимости (речь может идти, очевидно, только о замедлении темпов этого прогрессирования, когда рациональная бронхолитическая терапия «сопровождает» устранение известных факторов риска ХОБЛ).
• В отличие от бронхиальной астмы, по мере достижения адекватного контроля которой у большинства больных возможна минимизация терапии («ступень вниз»), при ХОБЛ, с учетом прогрессирующего течения заболевания, речь со временем может идти только об интенсификации лечения («ступень вверх») – рисунок 1.

  Рис. 1. Современные подходы к ведению больных ХОБЛ
  Литература:
  1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NHLBI/WHO Workshop Report. Publication 2701, 2001.

  2. Siafakas N.M., Vermeire P., Pride N.B., et al. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Eur Respir J 1995; 8: 1398–1420.

  3. American Thoracic Society. Standards for the diagnosis and care with chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1995; 152: S77–S120.

  4. Societe de Pneumologie de Langue de Francaise. Recommandations pour la prise en charge des bronchopneumopaties chroniques obstructives. Comite d’organisation: Huchon G., Fournier M., Lebas F.X., Pujet J.C., Roche N. Rev Mal Respir 1997; 14: 2S3–2S92.

  5. The COPD Guidelines Group of the Standards of Care Committee of the BTS. BTS Guidelines for the management of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1997; 52: S1–S28.

  6. Trechsel K., Bachofen H., Scherre M. Die bronchodilatorische Wirkung der Asthmazigarette. Scweizerische Medizinische Wochenschrift 1973; 103: 415–423.

  7. Barnes P.J. Muscarinic receptor subtypes in airways. Life Sci 1993; 52: 521–527.

  8. Gross N.J., editor. Anthicholinergic therapyin obstructive airway disease. London, Franklin Scientific Publications, 1993.

  9. Dunnil M.S., Massarella G.R., Anderson J.A. A comparison of the quantitative anatomy of the bronchi in normal subjects, in the status asthmaticus in chronic bronchitis and in emphysema. Thorax 1969; 24: 176–179.

  10. Nagai A., West W.W., Paul J.B., Thurbeck W.M. The National Institutes of Health intermittent positive–pressure breathing trial: pathology studies. Am Rev Respir Dis 1985; 132: 937–945.

  11. James A., Carroll N. Airway smooth muzcle in health and disease; methods of measurement and relation to function. Eur Respir J 2000; 15: 782–789.

  12. Barnes P.J. The pharmacological properties of tiotropium. Chest 2000; 117 suppl.: 63S–69S.

  13. Disse B., Reichl R., Speck G., et al. DF 679 BR, a novel long acting anticholinergic bronchodilator. Life Sci 1993; 52(5–6): 537–544.

  14. van Noord J.A., Bantje T.A., Eland M.E. et al. A randomized controlled comparison of tiotropium and ipratropium in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. The Dutch Tiotropium Study Group. Thorax 2000; 55: 289–294.

  15. Casaburi R., Briggs D.D., Donohue J.F. et al. The spirometric efficacy of once– daily dosing with tiotropium in stable COPD. Chest 2000; 118: 1294–1302.

  16. Littner M.R., Ilovite J.S., Tashkin D.P. et al. Long–acting bronchodilatation with once–daily dosing of tiotropium (Spiriva) in stable chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1136–1142.

  17. Casaburi R.,Mahler D.A., Jones P.W. et al. A long–term evaluation of once–daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2002; 19: 217–224.

  18. Wincken W., van Noord J.A., Greefhorst A.P.M., et al. on behalf of the Dutch/Belgian Tiotropium Study Group. Improved health patients with COPD during 1–yr’s treatment with tiotropium. Eur Respir J 2002; 19: 209–216.

  19. Sestini P. et al. Short–acting ?2–agonists for stable COPD (Cochran Review). In: The Cochran Library. Issue 4, 2001. Oxford Update Software.

  20. Friedman M., Serby C.W., Menjoge S.S. et al. Pharmacoeconomic evaluation of a combination of ipratropium plus albuterol compared with ipratropium alone and albuterol alone in COPD. Chest 1999; 115: 635–641.

  21. Appleton S., Smith B., Veale A., Bara A. Longacting beta2–agonists for chronic obstructive pulmonary disease. (Cochran Review). In: The Cochran Library. Issue 4, 2001. Oxford Update Software.

  22. van Noord J.A., de Munck D.R., Bantje T.A. et al. long–term treatment of chronic obstructive pulmonary disease with salmeterol and the additive effect of ipratropium. Eur Respir J 2000; 15: 878–885.

  23. Ramirez–Venegas A., Ward J., Lentine T. Et al. Salmeterol reduces dyspnoea and improves lung function in patients with COPD. Chest 1997; 112: 335–340.

  24. Jones P.W., Bush T.K. Quality of life changes in COPD patients treated with salmeterol. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:1283–1289.

  25. D’Urzo A.D., De Salvo M.C., Ramirez–Rivera A. et al. In patients with COPD, treatment with a combination of formoterol and ipratropium is more effective than a combination of salbutamol and ipratropium: a 3–week, randomized, double–blind, within–patient, multicenter study. Chest 2001; 119: 1347–1356.

  26. Mahler D.A. et al. Efficacy of salmeterol xinafoate in the treatment of COPD. Chest 1999; 115: 957–965.

  27. Dahl R. Et al. Inhaled formoterol dry powder versus ipratropium bromide in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 778–784

  28. Jonson M., Rennard S. Alternative mechanisms for long–acting ?2–adrenergic agonists in COPD. Chest 2001; 120: 258–270.

  29. Murciano D. et al. A randomized, controlled trial of theophylline in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med, 1989; 320: 1521–1525.

  30. Tsukino M. et al. Effects of theophylline and ipratropium bromide on exercise performance pulmonary disease. Thorax 1998; 53: 269–273.

  31. ZuWallak R.L., Mahler D.A., Reilly D., et al. Salmeterol Plus Nheophilline Therapy in the Treatment of COPD. Chest. 2001; 119: 1661–1670.

  32. Shannon M. Life–threatening events after theophylline overdose: a 10–year–prispective analysis. Arch Intern Med 1999; 159: 989–994.

  33. Torphy T.J. State of the art: Phosphodiesterase isozymes: Molecular targets for novel antiasthma agents. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 351–370.

  34. COMBIVENT Inhalation Aerosol Study Group. In chronic obstructive pulmonary disease, a combination of ipratropium and albuterol is more effective than either agent alone. An 85–day multicenter trial. Chest 1994; 105: 1411–1419.

  35. Ikeda A. et al. bronchodilating effects of combined therapy of ipratropium bromide and salbutamol for stable COPD: comparison with ipratropium bromide alone. Chest 1995; 107: 401–405.

  36. Wesseling G. et al. A comparison of the effects of anticholinergic and beta–2–agonist and combination therapy on respiratory impedance in COPD. Chest 1992; 101: 166–173.

  37. van Noord J.A. et al. long–term treatment of chronic obstructive pulmonary disease with salmeterol and the additive effect of ipratropium. Eur Respir J 2000; 15: 878–885.

  38. Karpel J.P et al. a comparison of inhaled ipratropium, oral theophylline plus inhaled beta–agonist, and the combination of all three in patients with COPD 1994; 105: 1089–1094.

  39. Barnes P. Mechanisms in COPD. Differences From Asthma. Chest 2000; 117: 10S–14S.

  40. Roche N., Lepage T., Bourcereau J., Terriox P. Guidelines versus clinical practice in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2001; 18: 903–908.

  41. Siafakas N.M., Vermeire P., Pride N.B., et al. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Eur Respir J 1995; 8: 1398–1420.

  42. Lazarus S. Update on Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 96–th International Conference of the American Thoracic Society, May 2000. https://www.medscape.com/medscape/cno/ConferenceSearchAll.cfm

  43. Paggiaro P.L. et al. Multicentre randomized placebo–controlled trial of inhaled fluticasone propionate in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 1998; 351: 773–780.

Материал и методы

В исследование были включены 52 ребенка в возрасте до 12 месяцев, госпитализированных по поводу ОБ не позднее 72 часов от появления бронхообструктивного синдрома. Критериями исключения являлись хронические болезни легких и сердца, диагности­рованная бронхиальная астма, а также крайне тяжелое состояние ребенка, тре­бующее перевода пациента в реанимаци­онное отделение.

Для оценки степени дыхательных нарушений использовались такие показатели, как частота дыхательных движений (ЧД), насыщение гемо­глобина кислородом (SpO2) и шкала респираторных нарушений (RDAI — Respiratory Distress Assessment Instrument), показывающая степень бронхиальной обструкции (табл. 1).

. Шкала респираторных нарушений (RDAI).

Путем рандомизации пациенты были разделены на три группы (рис. 1), которые в дальнейшем получали раз­личную ингаляционную терапию 3 раза в день с 8-часовыми интервалами.

. Распределение детей по группам терапии.

Пациентам проводили аспирацию слизистого отделяемого из носа, при наличии показаний — кислородотерапию и внутривенную регидратацию. При необходимости проводили допол­нительные ингаляции бронхолитиком или вводили системные ГКС, причем такие случаи обязательно фиксировали. Динамические показатели состояния ребенка оценивали при поступлении, через 60 минут после ингаляции, далее ежедневно утром до и через 60 минут после ингаляции. Дополнительными критериями эффективности терапии являлись продолжительность оксигенотерапии и длительность госпитали­зации. За “длительность госпитализа­ции” был принят промежуток времени от поступления в стационар до того момента, когда ребенок удовлетворял следующим критериям: нормальный аппетит, оценка по шкале респиратор­ных нарушений менее 4 баллов, SpO2 ≥95 % при дыхании комнатным возду­хом, сохраняющаяся на таком уровне не менее 4 часов. Также оценивали небла­гоприятные эффекты, которые могли быть связанными с проводимой терапи­ей: тахикардию, тремор, гипервозбуди­мость, нарушение сна, усиление кашля, бледность, артериальную гипертензию и рвоту.

Муколитические и бронхолитические средства в терапии бронхиальной обструкции при оРВи у детей

У детей с острыми респираторными вирусными инфекциями в патологический процесс нередко вовлекаются нижние отделы дыхательных путей с развитием обструктивного синдрома. Применение комбинированного препарата Аскорил экспекторант (бромгексин + сальбутамол + гвайфенезин) благодаря его сочетанному бронхолитическому и муколитическому действию приводит к быстрому регрессу симптомов заболевания, предупреждая его переход в более тяжелое длительное течение, и снижает в последующем потребность в назначении антибиотиков. Клиническая эффективность и высокий профиль безопасности Аскорила экспекторанта позволяют рекомендовать его в качестве препарата выбора у детей старше 2 лет при легком и среднетяжелом течении бронхиальной обструкции на фоне ОРВИ.

Рис. 1. Динамика симптомов ночного кашля у детей на фоне терапии комбинированным препаратом (бромгексин + сальбутамол + гвайфенезин), по сравнению с монотерапией муколитиком (бромгексин)

Рис. 2. Динамика симптомов дневного кашля у детей на фоне терапии комбинированным препаратом (бромгексин + сальбутамол + гвайфенезин), по сравнению с монотерапией муколитиком (бромгексин)

Рис. 3. Эффективность терапии комбинированным препаратом (бромгексин + сальбутамол + гвайфенезин) в сравнении с монотерапией муколитиком (бромгексин) по суммарной балльной оценке симптомов, M ± m

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) составляют более половины всех острых инфекционных заболеваний у детей, а в периоды эпидемий доля ОРВИ увеличивается до 80–90%. Самые высокие показатели заболеваемости ОРВИ отмечаются у детей дошкольного возраста. Дети младшего возраста болеют ОРВИ в среднем 3–4 раза в год, при этом 30–40% детей в этой возрастной категории переносят не менее 6–8 ОРВИ в год. Дети, начинающие посещать детские дошкольные учреждения, в первый год болеют ОРВИ в 1,5 раза чаще, чем их сверстники, находящиеся дома. Частота ОРВИ снижается с возрастом, так, школьники переносят в среднем 2–3 ОРВИ в год.

ОРВИ регистрируют в течение всего года, однако наибольшее число заболеваний отмечается в период с ранней осени до поздней весны.

У детей с респираторными заболеваниями, особенно раннего возраста, в патологический процесс нередко вовлекаются нижние отделы дыхательных путей с развитием обструктивного синдрома (ОС). Различают несколько фенотипов бронхиальной обструкции, имеющих как клиническое, так и прогностическое значение. Транзиторная обструкция наблюдается у детей только в первые три года жизни, персистирующая – преимущественно в первые 6 лет жизни. ОС может развиваться у детей после трех лет жизни (позднее начало). В этом случае выделяют атопический и неатопический фенотипы обструктивного синдрома, то есть ОС в сочетании с атопией и без нее. Полученные при длительном наблюдении сведения показывают, что у детей с транзиторной обструкцией легочная функция изменена с рождения, еще до первого эпизода обструкции. Напротив, у детей с персистирующей обструкцией и высоким риском развития бронхиальной астмы (БА) при рождении функция легких нормальная, а обструктивные нарушения у них формируются к 4–6 годам. Вероятно, одним из существенных факторов, предрасполагающих к вирус-индуцированным симптомам обструкции в первые годы жизни, является уменьшение просвета дыхательных путей вследствие нарушения развития плода в антенатальном периоде.

Обструктивный синдром при заболеваниях легких у недоношенных детей обычно связывают с комбинацией незрелости легких, оксигенотерапии и вентиляционной поддержки. Прежде всего это касается детей с низкой массой тела при рождении и тяжелым неонатальным респираторным заболеванием. Однако и у недоношенных детей с изначальным отсутствием заболеваний неонатального периода при обследовании в более позднем возрасте диагностируют сниженную респираторную функцию. Предполагается, что при недоношенности у детей может быть склонность к обструктивному паттерну. Тестирование здоровых недоношенных детей на втором году жизни показывает, что у них не нормализуется легочная функция в период наибольшего роста легких. Механизм персистирующего снижения легочной функции у детей, родившихся недоношенными, не детерминирован. Этот процесс может быть результатом более узкого просвета дыхательных путей и снижения эластичности легочной ткани, что вторично ведет к изменению альвеоляризации легочной паренхимы.

Респираторные вирусные инфекции в раннем возрасте могут быть более важным фактором риска бронхиальной обструкции, чем атопия. В осенне-зимний период тяжелые случаи бронхиолита у детей первых двух лет жизни нередко вызываются респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ) и носят типичный сезонный характер. Установлено, что тяжелое течение бронхиолита в 30–40% случаев сочетается с вероятностью развития астмы. РСВ при сочетании с бокавирусом человека вызывает более тяжелое течение заболевания.

Вторым по частоте этиологическим фактором бронхиолита является риновирус (РВ). При умеренном или тяжелом течении заболевания он повышает риск развития астмы. Следует отметить: многие другие вирусные инфекции – грипп, парагрипп, коронавирусная инфекция, энтеровирусная, аденовирусная, а также инфекции, вызываемые человеческими метапневмовирусом и бокавирусом, – поражая мелкие бронхи и бронхиолы, протекают с клиникой бронхиолита. У новорожденных с риском атопии показано, что умеренные/тяжелые обструкции при РВ-заболевании – более значимый фактор риска не только развития повторных эпизодов обструкции к 3 годам, но и формирования астмы к 6 годам. Данные ряда исследований показали, что ведущими факторами риска рецидивирующей бронхиальной обструкции после острого бронхиолита являлись РВ-инфекция и отягощенная наследственность по астме. У детей с РВ-инфекцией, которые получали терапию оральными глюкокортикостероидами, вероятность развития рецидивирующей обструкции в последующем была существенно меньше. Исследование баланса между Th1- и Th2-типами иммунного ответа показало, что у детей с атопией периферические мононуклеарные клетки, инкубированные с РВ-вирусом, продуцируют интерлейкин-10 (ИЛ-10), тогда как у пациентов без атопии – гамма-интерферон и ИЛ-12. Сниженная способность мононуклеарных клеток крови к продукции гамма-интерферона и ИЛ-12 уменьшает вирусный клиренс и может приводить к развитию обострения астмы путем поддержки воспаления Th2-типа и недостаточности антивирусного иммунного ответа Th1-типа. На сегодняшний день обсуждается: ведет ли рецидивирующая инфекция дыхательных путей к повреждению и таким образом к астме или дети предрасположены к БА, так как у них измененный уровень интерферона или другой цитокиновый ответ.

Для лучшего понимания постнатальных процессов имеет значение информация об антенатальном периоде развития. Ветвление дыхательных путей происходит в первой половине беременности, следовательно, особенности течения антенатального периода могут влиять на их калибр. Важную роль в антенатальном развитии легких, особенно в морфогенезе разветвления дыхательных путей в 3–5-летнем возрасте, играет ген ADAM33. Этот ген определяет также калибр дыхательных путей.

Отмечено сочетание атопии у матери с ухудшением легочной функции у новорожденных, однако механизм этого процесса не изучен. У детей, родившихся у матерей с преэклампсией, гипертензией, диабетом, повышен риск развития ранней транзиторной, персистирующей и более поздней обструкции. Назначение антибиотиков во время родов может обусловливать как раннюю транзиторную, так и персистирующую обструкцию.

Курение матери оказывает прямое негативное влияние на развитие легких у плода, так как приводит к снижению ИЛ-4 и гамма-интерферона и повышает пролиферацию мононуклеарных клеток в пуповинной крови на домашнюю пыль. Другие исследования клеток пуповинной крови показывают, что курение матери сочетается с увеличением ИЛ-13 и уменьшением гамма-интерферона мРНК ответа после стимуляции, а также продукцией ФНО-альфа. Эпидемиологическими исследованиями подтверждено, что материнское курение и атопия сочетаются с последующим бронхиолитом у детей первого года жизни. Таким образом, курение матери существенно влияет на характер иммунного ответ у новорожденных, равно как и на анатомические особенности строения нижних дыхательных путей (недоразвитие альвеол).

РСВ-бронхиолит сочетается с увеличением экспрессии цитокинов Th2-паттерна или снижением Th1. Это делает привлекательной гипотезу о том, что РСВ вызывает астму. Бронхиальная гиперреактивность после бронхиолита сохраняется длительно, этим можно объяснить предрасположенность к бронхиальной обструкции в более позднем возрасте. Однако обнаружение у детей с бронхиолитом специфических РСВ-IgE свидетельствует о том, что результатом ранней РСВ-инфекции у отдельных пациентов может быть иммунный ответ по Th2-типу, который предрасполагает к развитию БА у этих детей.

Генетическими исследованиями установлено, что полиморфизм генов ИЛ-8, ИЛ-10 и генов толл-подобных рецепторов (TLR) сочетается с тяжестью РСВ-инфекции. Предполагается, что к развитию астмы у не имеющего отклонений ребенка приводит не сама РСВ, а предшествующие воздействия неблагоприятных генетических и антенатальных факторов на фоне РСВ-бронхиолита. Это позволяет рассматривать бронхиолит как маркер данных проблем, а не причину последующих нарушений. Присоединение вирусных инфекций у таких детей будет протекать с осложнениями и более тяжелыми проявлениями обструкции дыхательный путей, что требует срочного и адекватного лечения.

Существует гипотеза, согласно которой ранняя экспозиция вирусных инфекций может предупреждать возникновение БА в более позднем возрасте. Установлена связь между началом посещения ребенком организованного учреждения в раннем возрасте и более частой обструкцией, при этом астма у таких детей к 6 годам развивается реже, чем у «домашних» детей. Известно, что большинство обострений астмы сочетаются с вирусными инфекциями. В раннем возрасте диагностирование БА представляется сложной задачей в связи с вариабельностью и неспецифичностью клинических проявлений, а также трудностями проведения функциональной диагностики. У детей дошкольного и школьного возраста отмечается взаимодействие между экспозицией аллергенов, сенсибилизацией к ним и вирусными инфекциями.

Неатопический фенотип бронхиальной обструкции создает наибольшие трудности при диагностике заболевания. Известно, что тяжелая аденовирусная инфекция может вести к длительной бронхиальной обструкции у ранее здорового ребенка. Респираторные вирусы (РВ, РСВ, метапневмовирус, вирус гриппа) влияют на эпителий нижних дыхательных путей и провоцируют местную иммунологическую реакцию, так же как протективный противовирусный ответ с продукцией интерферонов, хемотаксисом и активацией NK-клеток. Эпителий дыхательных путей является ключевым компонентом в респираторных нарушениях. Респираторные вирусы повреждают мерцательный эпителий слизистой оболочки дыхательного тракта, увеличивают ее проницаемость для аллергенов, токсических веществ, повышают чувствительность рецепторов подслизистого слоя бронхов, что вызывает их гиперреактивность и возникновение обструктивных проявлений у детей. Бронхиальный эпителий продуцирует секрет, содержащий факторы неспецифической и специфической противоинфекционной защиты, и отвечает на сигналы иммунных клеток, которые вовлечены в инициацию и созревание врожденного и адаптивного иммунного ответа, включая воспалительную реакцию на патогены, иммунный ответ по Th2-типу, структурные изменения дыхательных путей и ангиогенез.

Однако независимо от предрасполагающих факторов повторные эпизоды респираторных заболеваний, сопровождающихся бронхиальной обструкцией, формируют и/или усугубляют бронхиальную гиперреактивность, что, вероятно, может способствовать развитию рецидивирующих и хронических форм бронхитов или реализации риска БА. Поиск оптимальных лечебно-диагностических технологий, позволяющих проводить своевременную коррекцию нарушений проходимости бронхов, является важной задачей педиатра и пульмонолога.

Учитывая разнообразие и степень выраженности клинических симптомов, при лечении детей с респираторными вирусными инфекциями используются препараты, действующие на различные компоненты патологического процесса. Значимое место в терапии кашля при ОРВИ занимают мукоактивные средства (амброксол, ацетилцистеин, карбоцистеин). Они способствуют разжижению мокроты, повышению секреции ее жидкой части, стимулируют работу реснитчатого эпителия, способствуют выработке сурфактанта. Основным направлением действия препаратов данной группы является оптимизация реологических свойств секрета дыхательных путей, что может положительно влиять на восстановление нарушенного мукоцилиарного клиренса.

Основу комплексной медикаментозной терапии бронхиальной обструкции при респираторных инфекциях составляют бронхолитические лекарственные средства. При нетяжелых проявлениях бронхиальной обструкции и наличии трудноотделяемой мокроты на фоне ОРВИ эффективно назначение комбинированных препаратов, содержащих муколитики и бронхолитики. Комбинированный препарат Ускорил обеспечивает бронхорасширяющий и отхаркивающий эффекты, сокращает длительность кашля, делает его продуктивным, что способствует усилению мукоцилиарного транспорта.

Компоненты препарата Аскорил – бромгексин + сальбутамол + гвайфенезин – оказывают бронхолитическое, муколитическое и отхаркивающее действие. Сальбутамол, как быстродействующий бета-2-агонист, оказывает бронхолитическое действие. Бромгексина гидрохлорид с его активным метаболитом амброксолом обладает выраженным муколитическим и отхаркивающим действием за счет деполимеризации и разрушения мукопротеинов и мукополисахаридов мокроты. Он также стимулирует деятельность секреторных клеток слизистой оболочки бронхов. Гвайфенезин стимулирует секрецию жидкой части бронхиальной слизи, уменьшает поверхностное натяжение и адгезивные свойства мокроты, снижает тревожность, уменьшает психогенную и вегетативную симптоматику, улучшает сон. Ментол (рацементол) оказывает мягкое спазмолитическое действие, обладает слабыми антисептическими свойствами. По нашим данным, применение Аскорила экспекторанта у детей в возрасте от 2 до 10 лет с легким или среднетяжелым течением обструктивного синдрома при ОРВИ оказывает выраженное положительное влияние на течение заболевания, как по оценке врачей, так и по результатам анкетирования родителей. Острые респираторные заболевания у наблюдаемых детей протекали с кашлем вследствие вовлечения в воспалительный процесс различных отделов дыхательной системы (ларинготрахеит, бронхит). У детей до 6 лет Аскорил экспекторант назначали по 5 мл (1 чайная ложка) 3 раза в сутки, детям от 6 до 10 лет – по 5–10 мл (1–2 чайные ложки) 3 раза в сутки. Лучшие результаты лечения наблюдались при его раннем начале – с первых суток заболевания. Продолжительность терапии составила 7–10 дней в зависимости от динамики регресса симптомов. Обоснованность использования бета-2-агонистов короткого действия (сальбутамол) в составе Аскорила обусловлена наличием у более 60% детей нарушений бронхиальной проходимости по данным бронхофонографии. Осцилляции в высокочастотной части спектра (более 5000 Гц), а также отклонения на спирограмме в виде легких и умеренных проявлений бронхиальной обструкции наблюдались более чем у 50% детей. Очевидные клинические признаки бронхиальной обструкции характеризовались кратковременными эпизодами одышки, приступами малопродуктивного кашля, небольшим количеством хрипов в легких только у 15% детей. У пациентов, получавших комбинированный препарат (бромгексин + сальбутамол + гвайфенезин), по сравнению с контрольной группой детей, получавших только муколитик (бромгексин), наблюдалась более ранняя положительная динамика. Ко 2–3-му дню лечения кашель становился влажным, наблюдалось облегчение отхождения мокроты, к 6–7-му дню терапии у большинства детей симптомы исчезли (p

Наличие в препарате бронхолитика короткого действия, а также взаимодополняющее действие муколитического, седативного, противовоспалительного компонентов определяло выраженную клиническую эффективность и приводило к исчезновению симптомов кашля на 3–4 дня раньше, чем у больных в группе сравнения (p

Снижение выраженности симптомов кашля сопровождалось улучшением сна, увеличением активности детей, нормализацией их эмоционального состояния. Суммарная балльная оценка клинических симптомов на фоне лечения показала, что эффективность терапии Аскорилом экспекторантом была статистически достоверно (p

Трем детям (4%) группы терапии Аскорилом в связи с недостаточной эффективностью лечения была добавлена антибактериальная составляющая, однако необходимость ее назначения была существенно ниже (в 2,5 раза), чем в группе детей, получавших муколитик (у 3 детей – 10%; p Положительная динамика клинических симптомов сопровождалась достоверным улучшением показателей бронхофонографии и спирографии, что свидетельствует о нормализации бронхиальной проходимости. У 1 ребенка наблюдалась аллергическая реакция на препарат в виде сыпи. У остальных детей побочных эффектов и нежелательных реакций не отмечено.

Таким образом, комбинированный препарат Аскорил экспекторант, оказывая сочетанное бронхолитическое и муколитическое действие, потенцирует восстановление мукоцилиарного клиренса и приводит к более быстрому регрессу симптомов ОРВИ, предупреждая переход заболевания в более тяжелое длительное течение, и снижает в последующем потребность в назначении антибиотиков. Клиническая эффективность и высокий профиль безопасности позволяют использовать Аскорил экспекторант в качестве препарата выбора у детей старше 2 лет при легком и среднетяжелом течении бронхиальной обструкции на фоне ОРВИ.

При оказании неотложной помощи детям с выраженным бронхообструктивным синдромом основу медикаментозного лечения составляют бронхолитические препараты короткого действия. Бронхолитики необходимы при обструктивном бронхите, бронхиолите, угрозе обострения или обострении БА. В педиатрии для купирования остро возникающих нарушений бронхиальной проходимости используют различные группы бронхолитиков: бета-2-агонисты, антихолинергические препараты, метилксантины.

Действие бета-2-агонистов основано на стимуляции адренергических рецепторов и связано с активацией сопряженной с рецептором аденилатциклазы, что приводит к увеличению образования ц-АМФ и стимуляции работы кальциевого насоса. В результате снижения концентрации кальция в миофибриллах происходит дилатация бронхов. При ингаляционном применении они дают быстрый (в течение 3–5 минут) бронходилатирующий эффект и способствуют улучшению мукоцилиарного транспорта. Способ введения препаратов зависит от возраста ребенка и тяжести заболевания: с помощью дозированных аэрозольных ингаляторов (ДАИ), ДАИ со спейсером, в виде растворов для ингаляции через небулайзер и/или энтерально.

Для купирования бронхиальной обструкции у детей используется комбинация короткодействующих бета-2-агонистов с холинергическими средствами. Согласно международным рекомендациям Global Initiative for Asthma (GINA, 2010) и Российской национальной программе «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (2008), фиксированная комбинация фенотерола и ипратропиума бромида (Беродуал®) является первой линией терапии обострений у детей начиная с раннего возраста. Компоненты препарата имеют различные точки приложения и механизмы действия. В препарате с фиксированной комбинацией благодаря синергическому эффекту используется более низкая доза бета-2-агониста (фенотерола), что уменьшает риск развития побочных эффектов. Ингаляции раствора Беродуала через небулайзер проводят до 3–4 раз в день в соответствующей возрасту ребенка дозировке (на 1 ингаляцию): новорожденные и дети грудного возраста – 1 капля/кг массы тела; дети от 1 до 6 лет – 10 капель; дети старше 6 лет – 10–20 капель. После ингаляции необходимо наблюдать ребенка в течение 30–40 минут.

При бронхиальной обструкции с выраженными симптомами дыхательной недостаточности назначают ингаляционные кортикостероиды (будесонид). Применение суспензии будесонида (Пульмикорт®) для небулайзерной терапии у детей хорошо изучено. В настоящее время опубликовано более 15 рандомизированных контролируемых клинических исследований эффективности и безопасности данного препарата с участием детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет с различной степенью тяжести бронхиальной обструкции. Так, открытое исследование эффективности суспензии Пульмикорт® проведено на этапе скорой помощи в Екатеринбурге и Нижнем Новгороде. Препарат применяли у детей со среднетяжелыми обострениями БА в домашних условиях в дозах 0,25–0,5 мг, что привело к нормализации состояния больных и позволило отказаться от госпитализации во всех случаях. В Нижнем Новгороде применяли дозы препарата 0,125–0,25 мг 2 раза в день в течение 2 недель у детей с обострениями, что позволяло купировать все симптомы к началу второй недели терапии. У детей раннего возраста в детской клинической больнице Первого МГМУ им. И.М. Сеченова использовали комбинированную терапию (Пульмикорт + Беродуал + амброксол). Данная комбинация оказывала более быстрый положительный эффект, чем ингаляции отдельно раствором Беродуала или Беродуал + амброксол.

При лечении обострений БА или купировании обструкции при инфекциях нижних дыхательных путей начальная доза суспензии Пульмикорт® составляет 0,5–1 мг 2 раза в день для детей от 6 месяцев. Исследования также показали эффективность назначения суспензии 1 раз в день.

В настоящее время суспензия Пульмикорт® является единственным ингаляционным глюкокортикостероидом, предназначенным для использования через небулайзер, зарегистрированным для лечения стенозирующего ларинготрахеита. При стенозирующем ларинготрахеите ингаляции Пульмикорта применяются для лечения острых симптомов крупа в дозе 1 мг 2 раза через 30 минут.

При неэффективности ингаляционных стероидов или невозможности проведения ингаляций назначают системные стероиды (внутрь или парентерально). Показаниями к применению системных стероидов при острой обструкции являются:

• недостаточный эффект бронхолитиков (бета-2-агонистов или антихолинергических средств);
• тяжелые и жизнеугрожающие состояния;
• применение стероидов в анамнезе для купирования обострений.

Терапевтический эффект системных стероидов при тяжелой обструкции сохраняется в течение 8–12 часов. Следует помнить, что эти препараты имеют отсроченное начало действия (через 4–6 часов), поэтому при наличии показаний их следует вводить как можно раньше. Используется наименьшая доза, обеспечивающая контроль симптомов заболевания (1 мг/кг массы тела в сутки при пероральном введении). Длительность курса обычно не превышает 3–5 дней. При проведении короткого курса системных стероидов отменять их можно одномоментно, постепенного снижения дозы не требуется.
Так как у больных БА ОРВИ могут провоцировать обострения, практикующий врач должен знать алгоритм купирования обострений астмы. В случае легкого обострения терапию начинают с ингаляций бета-2-агониста короткого действия с помощью ДАИ со спейсером. При необходимости ингаляции повторяют каждые 20–30 минут в течение часа. У детей раннего возраста целесообразно использовать комбинированный бронхолитик (бета-2-агонист и ипратропиума бромид), а в качестве средства доставки использовать небулайзер. Если в динамике нет тенденции к уменьшению клинических симптомов обструкции, следует пересмотреть степень тяжести обострения.

При среднетяжелом обострении БА показано назначение ингаляционных стероидов (Пульмикорт® суспензия) в сочетании с бронхолитиками через небулайзер.

Тяжелое обострение БА является показанием к госпитализации. На амбулаторном этапе начинают оказание неотложной помощи по ранее изложенным принципам. Следует помнить, что ингаляционная терапия бронхолитиками проводится одновременно с введением системных стероидов и оксигенотерапией.

У детей раннего возраста при обструкции на фоне ОРВИ эффективна комбинация ингаляционного бронхолитика, муколитика, ингаляционного глюкокортикостероида. Включение в медикаментозный комплекс мукоактивных средств, обладающих многофакторным действием, целесообразно со 2–3-х суток. Препаратом выбора для ингаляционной терапии через небулайзер является амброксол. Не следует использовать для ингаляций через небулайзер минеральную воду. Все бутилированные минеральные воды («Ессентуки», «Нарзан» и др.) предназначены для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта и почек и не показаны для ингаляционной терапии, тем более с помощью небулайзера.

Таким образом, только комплексный подход к терапии обструктивного синдрома при ОРВИ с учетом клинической ситуации и возраста ребенка может обеспечить высокую терапевтическую эффективность и оказать положительное влияние на качество жизни пациента.

При нетяжелых проявлениях бронхиальной обструкции и наличии трудноотделяемой мокроты на фоне ОРВИ эффективно назначение комбинированных препаратов, содержащих муколитики и бронхолитики. Комбинированный препарат Аскорил обеспечивает бронхорасширяющий и отхаркивающий эффекты, сокращает длительность кашля, делает его продуктивным, что способствует усилению мукоцилиарного транспорта.