Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

В настоящее время для лечения депрессии, особенно в амбулаторной практике, используются относительно новые антидепрессанты — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), обладающие значительно меньшим количеством побочных эффектов, чем трициклические антидепрессанты, за счет избирательного влияния на обмен серотонина (избирательное торможение захвата 5-НТ).

СИОЗС представлены такими препаратами как: флуоксетин (прозак), флувоксамин (феварин), сертралин (золофт, стимулотон, асентра), пароксетин (паксил, рексетин), ципрамил (циталопрам, ципралекс).

В отличие от ТЦА, особенностью действия серотонинергических антидепрессантов является их селективное влияние на серотонинергическую систему, первоначально выявленное в лабораторных исследованиях (Wong D.,с соавт., 1974; Fuller R., с соавт., 1977). Эффективность терапии депрессии СИОЗС, составляет не менее 65% (Mulrow D., с соавт., 2000)

Благодаря сродству этих препаратов и их активных метаболитов к серотониновым рецепторам происходит блокада обратного захвата серотонина на уровне пресинаптических окончаний, тем самым повышается концентрация медиатора в синаптической щели, что в свою очередь ведет к снижению синтеза и кругооборота серотонина (Stark Р., с соавт., 1985).

Избирательное, но неспецифическое для определенного подтипа рецепторов (Stahl S., 1993) действие СИОЗС не всегда повышает эффективность лечения, особенно если речь идет о терапии пациентов, страдающих тяжелой депрессией (Anderson I., Tomenson B., 1994; Burce M., Prescorn S., 1995).

Препараты группы СИОЗС имеют совершенно разную химическую структуру и отличаются друг от друга по фармакокинетическим параметрам, дозировкам и профилям побочных эффектов. Селективность подавления обратного захвата 5-НТ уменьшает количество побочных эффектов, улучшает переносимость и снижает частоту отказов от приема препаратов в сравнении с ТЦА (Anderson I., Tomenson T., 1994).

Таблица Сравнительная характеристика СИОЗС по интенсивность эффекта антидепрессанта

Примечание: +++— значительная интенсивность, ++— умеренная интенсивность , + — слабая выраженность эффекта.

Необходимо подчеркнуть относительную безопасность СИОЗС (меньшее число и выраженность побочных явлений) и большую комфортность лечения (возможность проведения терапии в амбулаторных условиях).

СИОЗС отличаются также низкой токсичностью (риск смертельного исхода при отравлении или передозировке практически равен нулю), а также возможностью использования препаратов этой группы у пациентов с противопоказаниям к применению ТЦА (нарушение сердечного ритма, затруднение мочеиспускания в связи с гипертрофией предстательной железы, закрытоугольная глаукома) (Машковский М.Д., 1997).

Следует отметить, что в литературе отмечены случаи центральных и переферических побочных эффектов в процессе лечения СИОЗС (Baldessarini R., 1989).

Эти препараты являются более дорогостоящими антидепрессантами, по сравнению с другими препаратами, использующимися для лечения депрессии.

Большинство из селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) являются пролонгами и используются в фиксированных дозах. Фармакокинетика различных представителей группы СИОЗС имеет свои особенности в зависимости от возраста пациентов и соматической отягощенности. Так период полураспада флувоксамина несколько увеличивается у пожилых пациентов и больных с патологией печени (Raghoebar M., Roseboom H., 1988). На продолжительность периода полураспада сертралина также оказывает влияние возраст (Warrington S.1988), а на эффекте флуоксетина достаточно существенно отражаются функциональные возможности печени (Bergstrom M., Lemberg L, с соавт., 1988).

Клинические испытания СИОЗС продемонстрировали, что они, как и ТЦА, являются эффективным средством при большинстве депрессивных состояний, включающих в себя тревогу, нарушения сна, психомоторную ажитацию и заторможенность. ( Levine S. с соавт., 1987, Dunlop S. с соавт., 1990, Claghorn J., 1992, Kiev A., 1992).

Таблица Сравнительная оценка дополнительного терапевтического эффекта СИОЗС

Показаниями к применению СИОЗС являются выраженные и средне тяжелые депрессии (типа простой) с нерезко выраженной тревогой и беспокойством (Pujynski S., с соавт., 1994;. Pujynski S, 1996). Кроме того СИОЗС могут использоваться для терапии личностных расстройств, включающих в себя реакции гнева и проявления импульсивности.

В медицинской литературе подчеркивается чувствительность витальных нарушений к действию этих антидепрессантов (Laakmann G. с соавт. 1988).

В ряде исследований описано, что пациенты, у которых в структуре синдрома преобладала тоска, демонстрировали хороший терапевтический ответ при применении СИОЗС (Reimherr F. et al., 1990, Tignol G. et al., 1992; Мосолов С.Н., Калинин В.В., 1994).

Учитывая, хорошую переносимость данных лекарственных средств их рекомендуют применять в пожилом возрасте.

В то же время большинство исследователей отмечают достаточно высокую анксиолитическую активность СИОЗС (Amin M. с соавт., 1989; Kiev А., 1992, , Бовин Р.Я., с соавт. 1995, Иванов М.В с соавт. 1995). На начальных этапах появления СИОЗС в отечественной литературе встречались указания на низкую эффективность, а иногда даже усиление тревоги при применении СИОЗС у больных с тревожной депрессией (Калинин В.В., Костюкова Е.Г., 1994, Лопухов И.Г. с соавт., 1994, Мосолов С.Н., с соавт., 1994).

В течение последних лет были проведены исследования, в которых представлены сравнительные оценки СИОЗС с ТЦА. Большинство авторов отмечает, что активность новых соединений сравнима с традиционными препаратами (Guelri J.. с соавт., 1983; Shaw D., с соавт., 1986; Hale A. С соавт., 1991, Fontaine R. С соавт., 1991). При сравнении СИОЗС с ТЦА, традиционно применяющемся при лечении тревожно-депрессивных состояний, как правило, указывается, что различия в эффективности исследуемых препаратов по способности купировать чувство тревоги не являются статистически значимыми (Feighner J., 1985, Laws D. С соавт., 1990, Авруцкий Г.Я., Мосолов С.Н., 1991, Doogan D., Gailard V., 1992).

По мнению многих авторов СИОЗС в ряде случаев эффективны тогда, когда применение ТЦА оказалось нерезультативным (Weilburg J.B. с соавт., 1989, Beasley C.M. с соавт.. 1990; Иванов М.В. с совт., 1991; Бовин Р.Я. с соавт., 1992; Серебрякова Т.В., 1994; Бовин Р.Я., с соавт. 1995). По данным Beasley C., Sayler M. (1990), пациенты, резистентные к ТЦА, в 50-60% случаев оказываются чувствительными к новым препаратам.

Необходимо подчеркнуть большую по сравнению с ТЦА безопасность СИОЗС (меньшее число и выраженность побочных явлений), большую комфортность лечения (возможность проведения терапии в амбулаторных условиях) (Boyer W. Feighner J., 1996).

При приеме ТЦА 30% пациентов вынуждены отказаться от лечения из-за выраженности побочных действий, тогда как в случае назначения новых препаратов только у 15% больных приходится прерывать прием лекарств (Cooper G., 1988).

S. Montgomery, S. Kasper (1995) показали, что частота прекращения приема препаратов из-за побочных эффектов была у 14 % пациентов, лечившихся СИОЗС и у 19 % — ТЦА. Преимущество антидепрессантов второго поколения особенно важно в ходе длительной терапии (Medavar Т. с соавт., 1987).

Р.Я. Бовин (1989) указывает на возрастающую опасность возникновения суицида на ранних этапах терапии ТЦА. В то время как, в большинстве исследований, посвященым СИОЗС, авторы обращают внимание на высокую направленность этих препаратов против суицида (Fava M. с соавт., 1991; Cohn D. с соавт., 1990; Sacchetti E. с соавт., 1991).

Помимо терапии депрессии, все чаще предпринимаются попытки длительного применения антидепрессантов (флуоксетин, сертралин) для профилактики ее рецидивов.

Cohn G.N. с соавт., (1990), учитывая хорошую переносимость СА, рекомендуют их использование в геронтопсихиатрии.

Не существует единого мнения относительно скорости наступления эффекта при применении СИОЗС. По мнению иностранных авторов, клинический эффект СИОЗС обнаруживается позднее, чем ТЦА (Roose S, с соавт. 1994). В то же время отечественные ученые указывают, что у CИОЗС регистрируется тенденция к более быстрому наступлению терапевтического эффекта, по сравнению с другими антидепрессантами (Авруцкий Г.Я, Мосолов С.Н, 1991).

В группе СИОЗС различные препараты отличаются по силе действия на рецепторы и уровню селективности. Причем селективность и сила действия не совпадают. Было установлено, что пароксетин является более мощным ингибитором серотонинового возврата, в то время как циталопрам — более селективным. Различия в селективности и мощности действия на рецепторы определяют не только особенности терапевтического эффекта того или иного препарата, но и наличие побочных эффектов (Thopas D., с соавт., 1987; Hyttel G., 1993).

При прочих равных условиях рецидивы депрессии чаще отмечаются после терапии флуоксетином, чем пароксетином и после лечения циталопрамом, чем сертралином; при почти равном количестве рецидивов на фоне лечения сертралином и пароксетином.

Поскольку флувоксамин и пароксетин обладают выраженным седативным и противотревожным эффектом, то они по спектру своей активности приближаются к таким препаратам, как амитриптилин или доксепин. Большинство других препаратов, особенно флуоксетин, больше напоминают профиль имипрамина, так как обладают растормаживающим эффектом и могут усилить проявления тревоги и беспокойства (Caley Ch.,1993; Pujynski S., с соавт., 1994; Montgomery S., Johnson F., 1995). В отечественной литературе также имеются указания на низкую эффективность, а иногда даже усиление тревоги при применении СИОЗС у больных с тревожной депрессией (Калинин В.В., Костюкова Е.Г., 1994, Лопухов И.Г. с соавт., 1994, Мосолов С.Н., с соавт., 1994).

Вследствие растормаживающего эффекта подобные препараты не следует применять при тревоге, беспокойстве, двигательной расторможенности, бессоннице, суицидальных мыслях и тенденциях. По мнению, S. Pujynski (1996) относительным противопоказанием к применению СИОЗС являются психотические формы депрессии. Однако, Feighner J., Bouer W (1988), напротив, отмечают позитивный эффект данных препаратов даже при психотическом варианте депрессии.

Наиболее частыми побочными эффектами при приеме ингибиторов серотонина считаются гастроинтестинальные расстройства: тошнота и рвота, запоры и жидкий стул. У ряда больных отмечается снижение веса.

Таблица Сравнительная характеристика СИОЗС по выраженности побочных эффектов

Примечание: +++ — значительная выраженность побочных эффектов, ++ — умеренная выраженность побочных эффектов, + — слабая выраженность побочных эффектов

Следующими по частоте побочными эффектами являются: беспокойство, тревога, бессонница, реже повышенная сонливость.

Особенно тревожат больных сексуальные расстройства, которые могут иметь место при использовании данных препаратов. Наиболее частые из них: снижение либидо, слабость эрекции и трудность достижения оргазма. При выраженных сексуальных расстройствах, развившихся на фоне терапии СИОЗС дозы препаратов обычно снижают или отменяют на несколько дней. В ряже случаев назначают препараты, являющиеся антагонистами серотонина (ципрогептадин) или лекарственные средства , усиливающие сексуальные функции (йохимбин).

К наиболее часто упоминающимся противопоказаниям к приему СИОЗС относятся: повышенная чувствительность к препарату, беременность (известны случаи терапии депрессии в этот период флуоксетином) и кормление грудью (влияние СИОЗС на плод и развитие ребенка мало изучены), эпилепсия, нарушение функций почек и печени. Препараты этой группы нельзя применять при отравлениях алкоголем и психотропными средствами. СИОЗС нельзя применять ранее, чем через 2 недели после окончания терапии неселективными ингибиторами МАО, а также вместе с другими препаратами серотонинергического действия (Feihner J., Boyer W., 1996).

Все зарегистрированные СИОЗС могут провоцировать смену фаз с депрессивной на маниакальную у лиц с биполярным течением заболевания, но такая смена фаз происходит реже, чем при применении ТЦА ( Харкевич М.Ю., 1996). Кроме того, при лечении антидепрессантами дистимии у 10% больных возникает легкая степень мании.

В связи с тенденцией к более широкому применению ингибиторов обратного захвата серотонина при лечении депрессии имеет смысл остановиться на особенностях отдельных представителей данной группы препаратов.

В своей практической работе врач-психиатр в ряде случаев сталкивается с трудностями разграничения клинических проявлений депрессии от побочных эффектов СИОЗС, синдрома отмены СИОЗС, а также потенциально опасного для жизни серотонинового синдрома.

В практике врача-психиатра особое значение в процессе терапии СИОЗС имеет дифференциальная диагностика синдрома отмены этих препаратов, их побочных эффектов и серотонинового синдрома с клинической симптоматикой депрессии. Для синдрома отмены СИОЗС, возникающего в случае быстрого снижения дозы препарата или его резкой отмены, характерны такие признаки как: головокружение, тошнота, тревога и головная боль. Как отмечалось выше, побочные эффекты СИОЗС обычно проявляются в первые две недели терапии и выражаются в астении, диареи, тошноте, тревоге, головокружении, нарушение сна, нервнозности и треморе. Для серотонинового синдрома, возникающего при передозировке СИОЗС или его сочетании с ТЦА, типичны спазмы в животе, психомоторное возбуждение, диарея, судороги, тахикардия, гипо или гипертония, потливость гипертермия. При депрессии стержнем депрессивного состояния является ангедония.

Флуоксетин

Одним из первых ингибиторов обратного захвата серотонина был флуоксетин (прозак), с начала 80-х годов, активно применявшийся для терапии различных расстройств депрессивного спектра. Кроме того, было отмечено его позитивный эффект при лечении булимии.

Флуоксетин назначают в дозе 20 мг. один раз в сутки утром, при необходимости дозу увеличают до 40-80 мг. (помимо таблетированных форм за рубежом используется специальный раствор флуосетина 4 мг/ мл.).

Препарат хорошо всасывается при пероральном назначении, деметилируется в печени с образованием неактивных метаболитов и фармакологически активного норфлуоксетина. Вследствие особенностей метаболизма на эффекте флуоксетина достаточно существенно отражаются функциональные возможности печени (Bergstrom M., Lemberg L, et al., 1988). Он подавляет активность печеночных цитохромов Р4502D6, а следовательно замедляет метаболизм ряда психотропных средств, включая ТЦА, с повышением их концентрации в плазме, что определяет возможность появления токсических эффектов (Creve N., et.al., 1992).

Максимальная концентрация в крови при приеме флуоксетина достигается через 6 часов. Он обладает наиболее продолжительным периодом «полужизни» из всех СИОЗС, который составляет в данном случае двое-трое суток, а период «полужизни» его активного метаболита — норфлуоксетина достигает 7-9 суток. Данное обстоятельство обеспечивает преимущество при лечении пациентов, которые эпизодически могут забыть о приеме очередной дозы, но, с другой стороны усложняют замену препарата на другие антидепрессанты (особенно ИМАО). Для достижения стабильной концентрации активного вещества требуется несколько недель. Отмечено, что, несмотря на анксиолитический эффект, флуоксетин способен усилить проявления тревоги и возбуждения на начальном этапе терапии.

По своему спектру действия флуоксетин, больше напоминает профиль имипрамина, так как обладает растормаживающим эффектом и может, как отмечалось выше, усилить проявления тревоги и беспокойства (Caley Ch.,1993; Pujynski S., et al., 1994; Montgomery S., Johnson F., 1995). Существует точка зрения, согласно которой, вследствие растормаживающего эффекта флуоксетин не следует применять при тревоге, беспокойстве, двигательной расторможенности, бессоннице, суицидальных мыслях и тенденциях, однако, последние исследования показали, что прием флуосетина не увеличивает опасность суицида (Freemante N., et.al., 2000).

Флуоксетин (прозак), по сравнению с другими СИОЗС, значительно медленнее устраняет признаки депрессии (на протяжении 2-3 недель), однако, конечный его эффект, оказался аналогичным эффекту других препаратов этого класса (Edwards J., Anderson I., 1999). Существуют наблюдения, согласно которым по своей эффективности снятия симптомов депрессии флуоксетин приблизительно равен ТЦА (Beasley C., с соавт., 1991).

В то же время, встречается точка зрения, согласно которой флуоксетин уступает при этом другим СИОЗС по способности купировать общие проявления депрессии (Williams J., с соавт., 2000).

В первые дни применения флуоксетина, а также, возможно, и на дальнейших этапах лечения могут наблюдаться тошнота, акатизия, головные боли, нарушение остроты зрения, кожные аллергические реакции. При приеме флуосетина отмечены сексуальные дисфункции (Guthrie S., 1991; De Vane C. 1994; Pujynski S., 1996).

Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина №01 2004

Д

ве рассматриваемые публикации отражают существенные изменения наших представлений о селективных ингибиторах обратного захвата серотонина (СИОЗС) – антидепрессантах, обладающих как общими свойствами, так и индивидуальными особенностями фармакологической активности. Поэтому анализу этих исследований целесообразно предпослать краткое изложение современного понимания проблемы СИОЗС. Механизм антидепрессивного действия СИОЗС – ингибирование обратного захвата (реаптейка) серотонина, приводящее к увеличению количества серотонина, – хорошо согласуется с основными положениями классической моноаминовой теории возникновения депрессии. Действительно, дефицит нейромедиатора серотонина в серотонинергических синапсах, лежащий в основе развития депрессии, может быть устранен с помощью антидепрессантов группы СИОЗС. Поскольку дефицит нейромедиатора в серотонинергических синапсах лежит в основе не только депрессий, но и тревожных расстройств, нарушений поведения, то группа СИОЗС применяется для лечения не только депрессивных нарушений, но и панического расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства и ряда других психических нарушений (агрессия, импульсивное поведение и др.). Увеличение количества серотонина, однако, приводит не только к развитию терапевтических эффектов СИОЗС, но и к появлению побочных эффектов (тревога, тошнота, некоторые сексуальные нарушения и др.). При этом побочные “серотониновые” эффекты зачастую опережают развитие терапевтического действия, но по мере продолжения лечения не нарастают, а, напротив, редуцируются или исчезают совсем. Такая последовательность развития эффектов СИОЗС объясняется, вероятно, фармакодинамическими особенностями их действия, которое осуществляется в несколько последовательных этапов. Таким образом, основное, или «первичное», серотонинергическое действие лежит в основе как терапевтического эффекта СИОЗС, так и ряда общих для них побочных эффектов. По мере накопления данных о механизмах действия и клинических эффектах СИОЗС стало очевидным, что помимо ингибирования реаптейка серотонина они имеют и другие, так называемые вторичные фармакологические свойства. Оказалось, что СИОЗС могут также ингибировать реаптейк норадреналина и дофамина, оказывать прямое стимулирующее действие на серотониновые 2С-рецепторы (СТ2С), ингибировать мускариновые холинорецепторы (МХР), взаимодействовать с сигма-рецепторами, ингибировать нитроксидсинтетазу (НОС), а также ингибировать целый ряд изоферментов цитохрома Р-450 (1A2, 2D6, 3A4), которые участвуют в метаболизме лекарственных средств (Stahl, 2000a). Причем каждый из СИОЗС обладает своим, индивидуальным набором этих вторичных фармакологических свойств. Так, например, флуоксетин помимо ингибирования реаптейка серотонина (основное действие) также ингибирует реаптейк норадреналина, прямым образом стимулирует СТ2С, ингибирует изоферменты 2D6, 3A4 из семейства цитохрома Р-450 (ЦТХ Р-450). Вторичные фармакологические свойства пароксетина проявляются в виде ингибирования реаптейка норадреналина, ингибирования МХР (холинолитическое действие), ингибирования НОС, а также ингибирования ЦТХ Р-450 2D6. Лишь у циталопрама вторичные фармакологические свойства практически отсутствуют, что позволяет считать его наиболее типичным представителем группы СИОЗС. Именно вторичные фармакологические свойства, по мнению ряда ведущих исследователей (Stahl, 1998, 2000a; Goodnick, Goldstein, 1998), отличают один СИОЗС от другого и объясняют, почему у некоторых пациентов один СИОЗС более эффективен, чем другой, и/или лучше переносится. Проиллюстрируем это положение несколькими примерами. Наличие у пароксетина холинолитического действия приводит к тому, что при его приеме происходит быстрая редукция тревоги и бессонницы, при этом слабее проявляется свойственный группе СИОЗС первоначальный активирующий эффект, менее выражены такие побочные эффекты, как рвота или понос. Соответственно, рассматриваемый антидепрессант может оказаться предпочтительным при лечении тревожно-фобических расстройств, тревожных депрессий, а также депрессивных состояний, протекающих с нарушением аппетита. Напротив, препарат будет хуже переноситься, если в структуре аффективного (депрессивного) расстройства выражено идеаторное и моторное торможение. Кроме того, холинолитические свойства антидепрессанта потенциально сопряжены с развитием запоров, увеличением массы тела, сухостью во рту, задержкой мочи, сексуальными нарушениями и проявлениями реакции отмены. Представленные соображения хорошо согласуются с клиническими наблюдениями. Действительно, пароксетин широко используется для монотерапии тревожно-фобических расстройств (Schatzberg, 2000). В то же время пароксетин ассоциируется с большим (в сравнении с сертралином) приростом массы тела (Aberg-Wistedt, 2000), более частыми (в сравнении с флуоксетином) запорами (Geretsegger и соавт., 1994) и более выраженными проявлениями (в сравнении с другими СИОЗС) реакции отмены (Hindmarch и соавт., 2000). Хотя все СИОЗС способны вызывать обратимые нарушения половых функций (снижение либидо, аноргазмия, импотенция, задержка эякуляции), именно пароксетин вызывает эти эффекты чаще других тимолептиков этой группы (Montejo-Gonzales и соавт., 1997; Waldinger и соавт., 1998). Если пароксетин обладает дополнительным умеренным «седативным» эффектом, то при приеме флуоксетина, обладающего свойством напрямую стимулировать СТ2С-рецепторы, усиливается первоначальный активирующий эффект СИОЗС. При этом возможно усиление тревоги, нарушение сна, угнетение аппетита и снижение массы тела. Весьма вероятно, что этот антидепрессант будет предпочтителен при лечении депрессий, протекающих с моторной заторможенностью и гиперсомнией, он также может оказаться эффективнее других СИОЗС при булимии и переедании. В то же время флуоксетин может плохо переноситься пациентами с психомоторным возбуждением, тревогой и бессонницей. Клинические наблюдения подтверждают обоснованность такого рода предположений. Флуоксетин демонстрирует предпочтительную (в сравнении с другими СИОЗС) эффективность при лечении нервной булимии (Fuller и соавт., 1991; Goldstein и соавт., 1994). Результаты некоторых исследований свидетельствуют, что у пациентов, принимающих флуоксетин, масса тела не увеличивается (Reimherr и соавт., 1998) или даже уменьшается (Harto и соавт., 1988). С другой стороны, при лечении депрессивных состояний флуоксетин чаще, чем другой СИОЗС – сертралин, вызывает усиление тревоги и бессонницы (Aguglia и соавт., 1993). В отличие от других СИОЗС циталопрам не обладает выраженными вторичными фармакологическими свойствами, которые приводили бы к сдвигу спектра его эффектов в сторону седации или активации. Побочные эффекты препарата более предсказуемы, поскольку обусловлены только общими для СИОЗС серотонинергическими механизмами. Соответственно возникает возможность назначать антидепрессант в ситуациях, предъявляющих повышенные требования к безопасности и переносимости, а также добиться большей комплаентности (согласия больных с проводимым лечением), особенно в начале терапии, что в ряде случаев может способствовать более быстрому становлению терапевтического эффекта. Приведенные соображения вполне соответствуют клиническим наблюдениям. Так, показано, что циталопрам имеет благоприятный профиль переносимости у пожилых пациентов (Hakkarainen, Tanghoj, 1998), детей и подростков (Thomsen, 1997), больных общей практики (Wade, Rosenberg, 2001). Антидепрессант не способствует изменению массы тела (Wade и соавт., 1999) и в сравнении с сертралином ассоциируется с большей комплаентностью и быстротой наступления терапевтического эффекта (Stahl, 2000). Рассмотрим теперь в свете представленных данных материалы исследований, связанных с переводом больных, принимавших флуоксетин и пароксетин, на лечение циталопрамом. В первой из этих работ материал исследования составили депрессивные больные, которых лечили флуоксетином, но без эффекта (нонреспондеры). К сожалению, в публикации не приведены данные о синдромальных особенностях имевшихся у этих больных депрессивных состояний. Учитывая вторичные фармакологические свойства флуоксетина, указанные ранее, можно предположить, что его малая эффективность в этих конкретных случаях могла быть связана с наличием в клинической картине депрессии выраженных тревожных расстройств. На это указывает и ряд косвенных признаков. Если это предположение верно, то понятно почему последующее применение циталопрама, лишенного выраженного активирующего эффекта, привело к высокой комплаентности, значительной редукции депрессивных расстройств и небольшому числу наблюдавшихся побочных эффектов. Во второе исследование включали пациентов с непереносимыми побочными эффектами, возникшими в результате применения пароксетина. Большая часть этих эффектов связана со вторичными фармакологическими свойствами препарата. Очевидно, что назначение в этих условиях другого СИОЗС – циталопрама, не обладающего, свойственными пароксетину «дополнительными» побочными эффектами, не могло не привести к уменьшению числа нежелательных явлений, росту комплаентности, улучшению качества жизни больных и редукции собственно депрессивных расстройств. Заслуживает отдельного рассмотрения корректная позиция авторов публикаций. В обеих публикациях особо подчеркнуто, что результаты проведенных исследований ни в коем случае не значат, что один антидепрессант (ципрамил) в целом эффективнее другого (флуоксетина) или лучше переносится, чем третий (пароксетин). Неоднократно отмечается, что полученные данные свидетельствуют только о том, что: 1) в случаях недостаточной эффективности флуоксетина перевод на циталопрам может привести к существенному улучшению у большинства больных и 2) при непереносимости пароксетина перевод на циталопрам у большинства больных приведет к уменьшению побочных эффектов, улучшению комплаенса и редукции депрессивных расстройств. Авторы не скрывают своего прагматического подхода, им нужно всего лишь эмпирически доказать целесообразность перевода больных с одного определенного СИОЗС на другой конкретный представитель этой группы антидепрессантов в случаях, когда нужно изменить терапию вследствие недостаточной эффективности или непереносимости препарата. Этой практической целью, возможно, объясняется и относительная простота дизайна исследований. При этом авторы ни в коей мере не сомневаются, что подобные “переходы” возможны и в отношении других СИОЗС. Кстати, одна из первых работ в этой области касалась перевода больных с непереносимостью флуоксетина на сертралин (Brown, Harrison, 1995). Трудно оспаривать и другой вывод, содержащийся в обеих публикациях: для того чтобы в случае необходимости обоснованно заменять один СИОЗС на другой, нужно провести соответствующее исследование и доказать целесообразность такой замены. Это же касается и перевода больных с СИОЗС на препараты других фармакологических групп, например на тимолептики так называемого двойного действия. P.S. Уже в момент написания данных комментариев, в майском номере Журнала клинической психиатрии (J Clin Psychiatry 2003; 64 (5, May): 562–7) была опубликована статья об успешном переводе депрессивных больных с непереносимостью флуоксетина на циталопрам. Так, на практике осуществляется предложение о необходимости эмпирического доказательства каждой конкретной замены одного антидепрессанта на другой.

Флувоксамин

Флувоксамин (феварин), как селективный ингибитор обратного захвата серотонина, обладает отчетливо активирующим, повышающим настроение эффектом, он успокаивает, стабилизирует деятельность вегетативной системы и может быть рекомендован при сочетании депрессии с тревогой. Кроме того, позитивным моментом лечения флувоксамина является его сравнительно быстрое начало и плавность действия, что, как правило, способствует установлению хороших отношений между пациентом и его лечащим врачом.

Флувоксамин назначается в дозе 50 мг. в сутки один раз в вечернее время. Дозу препарата можно увеличить до 100 мг. (средняя доза эффективности) в течении 5-7 дней. При необходимости дозировка препарата может в дальнейшем повышаться с интервалом в 2-4 недели (максимальная суточная дозировка — 500 мг.), начиная с дозы 150 мг. препарат назначается несколько раз в день.

Активные метаболиты флувоксамина неизвестны. Средний период полувыведения составляет 20 часов, концентрация в плазме не пропорциональна принятой дозе

Симптоматика тревожного расстройства в большинстве случаев устраняется ранее депрессивного. Это клинически проявлялось улучшением общего состояния пациентов, приводя их к большей собранности, уверенности и внешнему успокоению. Отмечается эффективность данного препарата у больных с навязчивыми состояниями и социальной фобией, в частности, в детском возрасте.

Присоединение флувоксамина к атипичным нейролептикам позволяет уменьшить выраженность первичной негативной симптоматики у больных хронической шизофренией. В то же время, сравнительными исследованиями было показано, что из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина он обладает наибольшим количеством побочных эффектов (Freemante N., с соавт.., 2000), наименьшим — сертралин (Edwards J., Anderson I., 1999).

Публикации в СМИ

Депрессивные расстройства — стойкие рецидивирующие заболевания, причиняющие страдания как самим больным, так и членам их семей. Риск развития депрессии в течение жизни колеблется от 10 до 25% у женщин и от 5 до 12% у мужчин. Депрессия может возникнуть в любом возрасте, у лиц любой расы и социально-экономического положения. Эра психофармакологии депрессии началась в 1950-е с открытием тимоаналептического эффекта имипрамина и разработкой целой группы препаратов тимоаналептического действия — трициклических антидепрессантов. В это же время был создан другой класс антидепрессантов с особым механизмом действия, обозначенного как “ингибирование моноаминоксидазы” (ИМАО).

ЧАХАВА Константин Отарович, канд. мед. наук, ст. научн. сотрудник отделения новых средств и методов терапии отдела пограничной психиатрии ФГУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Трициклические антидепрессанты (ТЦА) до сих пор считаются “золотым стандартом” психофармакотерапии, однако большое число побочных эффектов существенно ограничивает их применение. Плохая переносимость ТЦА приводит к снижению качества жизни пациентов за счет т.н. поведенческой токсичности, что нередко побуждает врача к уменьшению дозировки назначаемых антидепрессантов и использованию препаратов этой группы в недостаточных субтерапевтических дозах. Использование ИМАО также сопровождается большим количеством побочных явлений, в первую очередь из-за несовместимости этих препаратов с целым рядом пищевых продуктов.

Применение ТЦА и ИМАО в последние десятилетия становится все более ограниченным не только по причине высокого риска побочных эффектов, но и в связи с потенциальной опасностью для жизни в случае передозировки и взаимодействия с целым рядом соматотропных препаратов в клинике общей терапии (депрессии у пациентов после инфаркта миокарда, нестабильная стенокардия, нарушения ритма и проводимости сердца, язвенная болезнь желудка, онкологические заболевания и др.). Синтез в 1988 г. первого препарата из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) — флуоксетина ознаменовал новый этап в психофармакотерапии депрессий. Этот препарат имел значительно лучший профиль переносимости и безопасности по сравнению с ТЦА и антидепрессантами класса ИМАО. Терапевтический эффект СИОЗС связан с торможением обратного проникновения серотонина из синаптической щели внутрь пресинаптического нейрона. Препараты избирательно воздействуют на один подтип серотониновых рецепторов – 5НТ-1. СИОЗС находят широкое применение при терапии эндогенных, нозогенных (соматогенных и психогенных) депрессий, дистимии, депрессивных расстройств при органических поражениях головного мозга. Наряду с этим препараты данной группы (в разной степени каждый) обнаруживают достаточно высокую эффективность при лечении тревожно-фобических расстройств — генерализованного стрессового расстройства, панических атак, социальной фобии, посттравматического стрессового расстройства, а также при нарушениях пищевого поведения и при обсессивно-компульсивном расстройстве. СИОЗС практически не влияют на адренергическую и холинергическую систему. Побочные эффекты при терапии СИОЗС развиваются относительно редко. Тем не менее побочные эффекты этих препаратов не следует недооценивать. Среди нежелательных эффектов терапии чаще всего наблюдаются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, потеря аппетита, тошнота, реже — рвота, диарея, запоры. Внедрение в клиническую практику антидепрессантов современной генерации обеспечило значительный прогресс в области терапии депрессий. Одним из шагов в этом направлении явилось создание циталопрама. Циталопрам, бициклическое производное фталана, в ряде исследований рассматривается как стандарт селективности СИОЗС. Такая характеристика соотносится с фактическим отсутствием влияния препарата и его метаболитов на норадренергические и дофаминергические нейротрансмиттерные системы, а также с минимальным аффинитетом к рецепторным и энзимным системам (альфа- и бета-адренорецепторы, гистамин-1 рецепторы, D1 и D2 рецепторы, 5-HT1A, 5-HT1B и 5-HT2 рецепторы, бензодиазепиновые и опиоидные рецепторы). В отличие от других представителей этой группы антидепрессантов (флувоксамин, флуоксетин, пароксетин) препарат и его метаболиты практически не обладают “вторичными” фармакологическими свойствами, т.е. не связываются с большим числом других рецепторов и ферментов (цитохромы Р1А2, Р2С19 и Р3А4, Р2D6, М-холинорецепторы, нитроксидсинтетаза), что может вносить позитивный вклад в общий клинический эффект. Системная биодоступность циталопрама близка к абсолютной и составляет 80%. Являясь жирорастворимым соединением, циталопрам легко (вне связи с приемом пищи) и быстро (через 2 — 4 часа) достигает максимальной концентрации в биологических жидкостях, а его липотропность обеспечивает активному веществу легкое проникновение через гематоэнцефалический барьер. Почечный клиренс при терапии циталопрамом остается в пределах 20—25% за счет альтернативных путей окончательной элиминации, что в отличие от других СИОЗС не требует коррекции дозы даже при явлениях умеренно выраженной почечной недостаточности. Имея более высокую по сравнению с другими СИОЗС селективность, препарат сохраняет поливалентность и воздействует не только на широкий спектр расстройств, определяющихся патологически сниженным аффектом, но и на другие симптомокомплексы — тревожные, обсессивно-фобические, поведенческие и др. Значимой характериcтикой действия циталопрама в амбулаторной и стационарной практике является быстрота проявления терапевтической активности. На клиническом уровне наименьший латентный период между назначением препарата и заметным тимолептическим действием отмечается уже в первые 7 — 10 дней терапии. Изучение эффективности циталопрама при сосудистой, в частности мультиинфарктной, деменции и при болезни Альцгеймера показало возможность редукции симптомов эмоциональной притупленности (огрубления), депрессивного настроения, повышенной возбудимости и не.усидчивости, внутренней напряженности, склонности к чрезмерному беспокойству в обычных ситуациях, образованию страхов и формированию панических атак, а также астенических симптомов и даже растерянности. Применение терапевтических доз циталопрама не сопровождается кардиотоксическими эффектами (изменение АД, появление аритмии или нарушений на ЭКГ) вне зависимости от сроков лечения и наличия кардиологической патологии. Возможности терапии депрессии в общемедицинской практике расширяются благодаря выявлению у циталопрама (как и у других СИОЗС) собственно соматорегулирующего действия. Особенность этого эффекта циталопрама — антиноцицептивное действие при хронических болевых расстройствах, связанных как с депрессивным аффектом, так и независимых от него. Наряду с высоким терапевтическим индексом (безопасность при передозировке) циталопрам характеризуется безопасностью при длительном приеме, благоприятными фармакологическими и фармакокинетическими взаимодействиями, оптимальной переносимостью. Циталопрам не способствует изменению аппетита и веса. Циталопрам удобен в применении: прием 1 раз в день в любое время суток, вне зависимости от приема пищи. Начальная и поддерживающая доза — 20 мг/день. Не взаимодействует с алкоголем. Таким образом, циталопрам — наиболее селективный ингибитор обратного захвата серотонина. Он не взаимодействует с другими медиаторными системами, вызывает минимум побочных эффектов. Одинаково высокоэффективен при депрессиях любой этиологии, тяжести и структуры. В равной степени циталопрам действует на весь спектр депрессивных состояний: тревожных, апато-адинамических, тоскливо-меланхолических и др. Имеет минимум интеракций (межлекарственных взаимодействий) c другими препаратами, в т.ч. при лечении коморбидной депрессии у соматических больных. Совместим с анальгетиками, антигистаминными, антигипертензивными препаратами, в т.ч. бета-адреноблокаторами и другими кардиотропными средствами. Не вызывает лекарственной зависимости. При терапии циталопрамом практически не регистрируется синдром отмены. Обладает хорошей переносимостью и безопасностью применения у пожилых людей. Значительно снижает частоту повторных депрессий при длительном приеме. Современный терапевтический подход определяется принципом эффективности (общая эффективность, особенности спектра действия, время наступления клинического эффекта, профилактическая эффективность) и принципом безопасности лечения. В этом плане циталопрам в сравнении с другими СИОЗС и эталонными антидепрессантами обладает рядом преимуществ.

Циталопрам

Циталопрам имеет значительно более высокий уровень селективности в отношении переносчиков серотонина, по сравнению с транспортерами норадреналина и дофамина.

Препарат назначают в дозе 20 мг. в сутки один раз в день утром. Для большинства пациентов эта доза является наиболее эффективной, максимальная суточная доза препарата — 60 мг.

Циталопрам практически не вступает в лекарственные взаимодействия, в связи с тем, что мало влияет на активность некоторых ферментов печени (энзимная система цитохрома Р450). Поэтому он часто используется при терапии депрессивных состояний, развивающихся в следствии хронических соматических заболеваний. Межлекарственные взаимодействия препарата минимальны. Под действием цитохрома P450 циталопрам превращается в два основных метаболита: деметилциталопрам и дидеметилциталопрам. Эти метаболиты обладают фармакологической активностью, но гораздо меньшей, чем у самого циталопрама. Период полувыведения циталопрама составляет 30 часов. Он характеризуется линейной зависмостью концентрации в плазме в зависимости от дозы в терапевтическом интервале. Для лечения тяжелых депрессий дозу препарата следует увеличить.

Применение циталопрама рекомендовано в общемедицинской практике, у пожилых больных и лиц, перенесших мозговой инсульт.

При назначении циталопрама крайне незначительным оказался процент мужчин с нарушением сексуальной функции — побочным эффектом сравнительно часто встречающимся при назначении препаратов этой группы. Головная боль и тошнота оказались наиболее частыми побочными эффектами при лечении циталопрамом на протяжении первых двух недель его приема.

Антидепрессанты

Из всех психиатрических расстройств депрессия считается самой недооцененной. 10–20 % всех людей минимум раз в жизни сталкивается с этим заболеванием. Среди пожилых распространенность депрессии увеличивается и достигает 15–25 %. Основной проблемой депрессии является недостаточное развитие ее диагностики и нехватка психиатров. Поэтому сперва мы посчитали ненужным сразу грузить вас классификацией антидепрессантов, но обратить внимание на патогенез данного заболевания. Именно знание теории помогает понять, почему такие группы фармацевтических препаратов, как седативные и анксиолитические средства, в монотерапии являются недостаточно эффективными.

Долгое время в лечении депрессии активно применялась электрошоковая терапия, целью которой являлось усиление метаболизма нейромедиаторов в головном мозге. Удивительно, но у 75 % пациентов действительно наблюдалось улучшение симптоматики. Так, например, известный пианист Владимир Горовиц годами страдал от депрессии, и именно электрошоковая терапия помогла ему вернуться на сцену.

Владимир Горовиц

От 15 до 30 % всех депрессивных расстройств имеют склонность к хроническому течению и многократным рецидивам. Именно поэтому большинство схем терапии рассчитаны на долгий период времени. Поскольку часть депрессивных расстройств связана с другими заболеваниями, необходимо уделить особое внимание возможности комбинировать различные группы фармацевтических препаратов.

Причин депрессии может быть несколько. Для этого состояния характерен ряд физиологических изменений: в тканях организма снижается концентрация норадреналина, уменьшается количество серотониновых рецепторов и снижается их аффинитет к лигандам (5-HT 2A, 1B, 1A в коре головного мозга — если вы не уверены, что можете с легкостью сказать, какой рецептор за что отвечает, рекомендуем перечитать нашу статью про серотонин — https://goo.gl/iiUYKk), повышается активность кортикотропина и глюкокортикоидов, наблюдается атрофия фронтальной и префронтальной коры гиппокампа, там же наблюдается снижение количества связей между нейронами, во фронтальной коре уменьшается количество кровеносных сосудов, снижается концентрация мелатонина, что приводит к расстройствам сна. Стоит отметить, что депрессивные расстройства часто наследуются (40–50 % униполярных и 60–70 % биполярных расстройств). Однако генетическая пенетрантность, как и в случае остальных психических заболеваний, снижена. Поэтому у 90 % пациентов не наблюдается аналогичных случаев заболевания в кругу семьи. Расстройства усиливаются в зависимости от продолжительности заболевания.

В 1965 году американский врач Шильдкраут предположил, что в основе депрессии могут лежать процессы, приводящие к снижению концентрации серотонина и норадреналина в синаптической щели. У человека в заднем ядре шва и в голубом пятне (locus coeruleus) каждого полушария мозга насчитывается до 165 000 норадренергических и 55 000 серотонинергических нейронов. Именно поэтому даже небольшое снижение количества этих нейронов уже способно вызвать характерные симптомы. Также при депрессии повышается выработка пресинаптически расположенных альфа-2-адренергических рецепторов. При воздействии норадреналина на ауторецепторы и серотонина на гетерорецепторы (нейромедиаторы высвобождаются из того же нейрона) весь процесс замедляется по принципу отрицательной обратной связи, что только усиливает нехватку этих нейромедиаторов в синаптической щели. Недостаток адреналина в свою очередь приводит к апатии и чувству усталости.

Серотонину же приписывают участие в образовании контактов между нейронами. Многие показатели, связанные с метаболизмом серотонина, такие как, например, снижение концентрации серотонина и его рецепторов, мутации в генах, кодирующих транспортные системы серотонина, сниженная выработка серотонин-связывающих белков, таких как p11, коррелируют с выраженностью депрессивного расстройства. Предполагают, что снижение концентрации дофамина также влияет на развитие депрессии, но не является ее первопричиной.

Также для депрессивных расстройств характерно снижение нейрогенеза в основном из-за стресс-индуцированного гиперкортизолизма и нарушения функции нейротрофического фактора BDNF (brain derived neurotrophic factor). В результате экспериментов было доказано, что увеличение синтеза BDNF помогало побороть симптомы депрессии, вызванные недостаточностью этого фактора. Ученые смогли доказать, что репрессор транскрипции GATA1 способен снижать количество синапсов в префронтальной коре животных и таким образом провоцировать развитие у них депрессивной симптоматики. Как мы уже писали в нашей инфографике (https://goo.gl/611CMc), на развитие данного заболевания влияет нарушение работы гипоталамо-гипофизарной оси, а также повышение нейрональной холинергической трансмиссии. Многие фармакологические препараты в свою очередь способны вызывать депрессивные расстройства (глюкокортикоиды, очень высокие или низкие концентрации гестагенов, нейролептики, антиконвульсанты, а также антигипертензивные средства, фторхинолоны и интерфероны). Характерную симптоматику вызывает также отказ от опиоидов и бензодиазепинов после их длительного приема.

Разобрав эти механизмы, мы, наконец, можем перейти к главному и ответить на вопрос — какими же свойствами должны обладать препараты данной группы?

Все антидепрессанты, кроме лития и агомелатина, приводят к повышению концентрации норадреналина и/или серотонина в синаптической щели. Это можно сделать несколькими способами: блокировать транспортные системы, переносящие эти медиаторы обратно в нейрон, снизив активность альфа-2-адренергических рецепторов (как было указано выше), уменьшить активность фермента, отвечающего за распад серотонина и норадреналина (MAO A, MAO A/B), а также воздействовать на рецептор серотонина 5-HT 2C.

Норадреналин поступает в пресинаптическое окончание при помощи специального высокоселективного транспортера NET и частично через клетки микроглии с использованием не настолько избирательных транспортных систем. Небольшое количество норадреналина способно диффундировать в межклеточное пространство, а оттуда напрямую в кровь. При депрессии концентрация норадреналина снижается. Антидепрессивные препараты способны вытеснить норадреналин из связи с рецептором, что увеличивает его концентрацию в синаптической щели и взаимодействие с рецепторами. Со стороны адренергической системы во время терапии антидепрессантами также наблюдается ряд изменений: повышается выработка постсинтаптических альфа-1 и бета-рецепторов и происходит снижение количества пресинаптических альфа-2 рецепторов. Однако эти изменения характерны для терапии не всеми видами антидепрессантов.

Серотонин поступает обратно в нейроны при помощи белка SERT, который, как вы уже можете догадаться, тоже можно блокировать для увеличения количества серотонина в синаптической щели. Действие антидепрессантов на эту систему неодинаково, поскольку все рецепторы очень различны по своей структуре и расположению. Однако можно сказать, что под действием антидепрессантов в целом уменьшается выработка постсинаптических 5-HT2A рецепторов, что коррелирует с анксиолитическим действием этих препаратов, снижается выработка пресинаптических 5-HT1A рецепторов (обладают ингибиторным потенциалом по принципу отрицательной обратной связи), а также блокируются 5-HT2С рецепторы, что приводит к эффекту анксиолиза и повышенному высвобождению норадреналина и допамина в префротальной коре.

Прямые антагонисты пресинаптических альфа-2-адренергических рецепторов миансерин и миртазапин блокируют процессы аутоингибирования высвобождения норадреналина, что также приводит к увеличению норадреналина в синаптической щели. Количество пресинаптических альфа-2-рецепторов снижается, а постсинаптические альфа-2-рецепторы начинают связывать адреналин сильнее.

Антидепрессанты, кроме буспирона, не влияют напрямую на метаболизм дофамина, поэтому они и не обладают антипсихотическим потенциалом (разве что тримипрамин способен блокировать D2-рецептор допамина). Но, тем не менее, дофаминовая трансмиссия под действием антидепрессантов увеличивается. Это связано с тем, что транспортный белок норадреналина NET также способен связываться с дофамином. Агонист D2-рецепторов прамипексол допущен к использованию при депрессивных расстройствах в рамках болезни Паркинсона.

Стоит отметить, что многие механизмы действия антидепрессантов остаются неизученными. Например, невозможно по химической структуре того или иного антидепрессанта предсказать его силу его действия. Терапевтический эффект препарата едва ли коррелирует с силой блокады белков-транспортеров серотонина и норадреналина. Также не удалось отметить взаимосвязь количества рецепторов моноаминов и выраженностью клинических эффектов антидепрессантов.

Побочные эффекты в основном особенно выражены у двух групп антидепрессантов — у антагонистов альфа-2-адренергических рецепторов и у трициклических антидепрессантов. Эти две группы препаратов воздействуют не только на те рецепторы, что были описаны в предыдущем посте, но и на мускариновые, альфа-1-адренергические и гистаминовые рецепторы. Именно из-за их влияния на эти системы многие пациенты отказываются от приема лекарственных препаратов данных групп, предпочитая им селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и/или норадреналина.

Трициклические антидепрессанты (например, амитриптилин) и антагонисты альфа-2-адренергических рецепторов обладают достаточно большим аффинитетом к мускариновым рецепторам ацетилхолина. Блокируя их, эти вещества вызывают побочные эффекты, сходные таковым атропина: сухость во рту (риск развития кариеса при употреблении жевательной резинки с содержанием сахара), мидриаз и нарушение аккомодации глаз (и, как следствие — повышенная опасность падений), увеличение внутриглазного давления, запор, нарушение мочеиспускания, спутанность сознания вплоть до антихолинергического делирия с оптическими галлюцинациями, тахикардия (усилена за счет блокады альфа-1-адренергических рецепторов). У пожилых людей прием препаратов, вызывающих ксеростомию, особенно проблематичен. Им приходится постоянно пить воду, все чаще заменяя ее напитками с высоким содержанием сахара, что влияет на метаболизм углеводов, приводит к развитию кариеса и увеличению веса. Сухость во рту является побочным эффектом более 500 лекарственных веществ, среди которых в основном антихолинергические (трициклические антидепрессанты, нейролептики, антагонисты гистаминовых рецепторов первого типа), а также антигипертензивные препараты (бета-блокаторы и ингибиторы кальциевых каналов). Соблюдая правила гигиены полости рта и рекомендации стоматолога, можно успешно избежать данного побочного эффекта. Как вы можете догадаться, препараты данных групп лучше не комбинировать с другими веществами, вызывающими атропиноподобные эффекты (нейролептики, антипаркинсонические средства, блокаторы гистаминовых рецепторов первого типа).

Блокада адренергических альфа-1-рецепторов три- и тетрациклическими антидепрессантами приводит к расширению сосудов, что повышает риск развития гипотонии. Поэтому данные группы лекарственных препаратов не рекомендуется пить на ночь. При сердечной недостаточности и выраженной гипертонии особенно остро может проявляться вызванная антидепрессантами ортостатическая гипотония (в данном случае рекомендована терапия симпатомиметиками этилэфрином и мидодрином). Также существует риск развития рефлекторной тахикардии и нарушений ритма, которые способны усиливаться из-за одновременной блокады ацетилхолиновых рецепторов и вызванного этим снижения парасимпатической активности.

Трициклические антидепрессанты и антагонисты адренергических альфа-2-рецепторов способны почти так же сильно блокировать гистаминовые рецепторы первого типа, что и селективные блокаторы этой группы. Это связано со сродством связывающихся с этими рецепторами доменов: многие вещества, являющиеся антагонистами гистаминовых рецепторов первого типа, также являются антагонистами мускаринового ацетилхолинового рецептора (это сродство выражено сильнее, чем к рецептору гистамина второго типа).

Главными последствиями блокады гистаминового рецептора первого типа являются седация и сонливость. Седативное действие иногда считается не побочным, а даже скорее желательным, ведь пациенты часто страдают от беспокойства и бессонницы, особенно в начале терапии. Отрицательными эффектами, конечно же, будут являться нарушения концентрации и внимания, что весьма важно, если пациенту необходимо управлять транспортным средством.

Из средств массовой информации даже обывателю известен другой побочный эффект антидепрессантов — увеличение аппетита и склонность к набору веса. Дело в том, что гистаминовые рецепторы первого типа находятся в том числе и в гипоталамусе и отвечают за аппетит. Сигналы от этих рецепторов контролируют чувство насыщения в такой же степени, что и лептин. При их блокаде, соответственно, этот сигнал ослабевает, что приводит к тому, что пациент набирает в весе. При блокаде рецепторов 5-НТ2А этот эффект выражен особенно сильно. Иногда пациенты набирают в весе от 10 до 20 килограмм, что, конечно же, влияет на самооценку и, таким образом, на эффективность самой терапии.

Целью приема антидепрессантов является усиление влияния норадреналина, адреналина и серотонина, что не обходится без своих побочных эффектов. Пациенты склонны к повышенному потоотделению, при этом оно усиливается при приеме эстрогенов и серотонинергического опиоида трамадола.

Норадреналин увеличивает тонус сфинктера мочевого пузыря, что приводит к затруднениям мочеиспускания. Серотонин вызывает тошноту и диарею. Из-за неадекватно сильного выделения антидиуретического гормона при приеме некоторых антидепрессантов возможно развитие гипонатриемии (синдром Пархона).

Употребление антидепрессантов (в больших концентрациях) может привести к увеличению давления. Также при их приеме возможно развитие анемии и агранулоцитоза. Некоторые препараты, например, венлафаксин и миртазапин, приводят к выпадению волос. Наблюдается взаимосвязь между приемом антидепрессантов и развитием синдрома беспокойных ног.

Три- и тетрациклические антидепрессанты

Препараты данной группы являются неселективными ингибиторами обратного захвата моноаминов. За этим сложным названием скрывается сам механизм действия этих антидепрессантов.

Эта группа антидепрессантов является единственной, получившей свое названия из-за строения молекулы. В 1957 году была расшифрована форма трициклического нейролептического средства хлорпромазина. Это сродство структур нейролептиков типа фенотиазина и тиоксантена объясняет сродство эффектов антидепрессантов и нейролептиков, как, например, тримипрамина, обладающего также антипсихотическим действием.

Напомним, что препараты этой группы ингибируют обратный захват норадреналина и серотонина нейронами (причем захват первого преобладает), ингибируют 5-HT-2A/C-рецептор серотонина (анксиолитическое действие кломипрамина), а также блокируют гистаминовый рецептор первого типа (седативный эффект). В небольших количествах они ингибируют в том числе и обратный захват дофамина.

Трициклические антидепрессанты обладают липофильными свойствами, что позволяет им легко проходить через ГЭБ. В их метаболизме особую роль отводят так называемому эффекту первого прохождения (first pass effect), что обуславливает их низкую биодоступность. ТЦА метаболизируются в печени, поэтому при их передозировке форсированный диурез не приносит результата. Под влиянием CYP2D6 третичные амины (амитриптилин, имипрамин) превращаются во вторичные (дезипрамин, нортриптилин).

В зависимости от типа исходного соединения все ТЦА делят на три группы:

Имипраминовый тип: имипрамин и кломипрамин. Амитриптилиновый тип: амитриптилин, амитриптилина оксид, доксепин, опипрамол, тримипрамин. Дезипраминовый тип: дезипрамин, нортриптилин.

Эффект ТЦА становится заметен не сразу. В первую неделю в основном преобладает седативный компонент, во вторую — тимеретический, на третей неделе наблюдается их тимолептической эффект. Такая заторможенность эффектов действия ТЦА дает возможность предположить, что изучены еще не все механизмы действия этих препаратов, ведь концентрация нейромедиаторов в синаптической щели увеличивается уже в первый день приема.

Амитриптилин применяют при тяжелых формах депрессии. В низких дозировках (25–50 мг) амитриптилин используют также как коанальгетическое средство при нейропатической боли. Как и многие другие препараты данной группы, амитриптилин обладает широким спектром побочных действий (см. часть 2), которые, однако, со временем ослабевают. Трициклические антидепрессанты ингибируют в том числе и адренергические α1-рецепторы, мускариновые рецепторы ацетилхолина и гистаминовые рецепторы первого типа. К антихолинергическим эффектам относят сухость во рту, нарушения диуреза, запоры, нарушения аккомодации, расстройства зрения, повышение внутриглазного давления, тахикардию и делирий (особенно у пожилых пациентов. ТЦА при деменции противопоказаны). Возможно развитие судорог центрального генеза. ТЦА обладают кардиотоксическим и негативным инотропным действием, что приводит к гипотонии, увеличению комплекса QRS и развитию нарушений сердечного ритма. Из-за блокады адренергических α1-рецепторов наблюдается развитие ортостатической гипотонии. Из-за блокады гистаминовых рецепторов первого типа у пациентов наблюдается головокружение, усталость, увеличение веса и аппетита. Именно поэтому прием ТЦА рекомендован перед сном. Также ТЦА провоцируют развитие синдрома Пархона. Симптомы передозировки ТЦА сходны с таковыми при серотониновом синдроме: повышение температуры, экстрасистолия, тахикардия, спутанность сознания, мидриаз, галлюцинации, нарушения зрения. Купировать такое состояние советуют физостигмином, а также активированным углем, антиконвульсивными препаратами, бикарбонатом натрия и вливанием изотонических растворов.

Нортриптилин является метаболитом амитриптилина и подходит скорее для комбинационной терапии, в первую очередь из-за своего более ослабленного антихолинергического действия и побочных эффектов, что касаются сердечной деятельности. Однако для препаратов дезипраминового типа, к которым относится нортриптилин, характерно и особо выраженное тимеретическое действие. Препараты же имипраминового типа этим не отличаются.

Имипрамин является высокопотентным ингибитором транспортера норадреналина. Из-за того, что он лишь немного ингибирует антигистаминовые рецепторы первого типа, седативный эффект имипрамина значительно снижен. Его антихолинергические побочные эффекты выражены намного слабее. Тримипрамин ингибирует также D2-рецептор и является единственным препаратом данной группы, обладающим антипсихотическим эффектом.

Кломипрамин, напротив, отличается тем, что достаточно сильно ингибирует SERT. Связанное с этим его анксиолитическое действие применяют в лечении обсессивно-компульсивных расстройств.

Доксепин связывается с H1-рецепторами, ингибируя их, что находит применение в терапии нейродермита (off label use), ослабляя чувство зуда, а седативный компонент помогает заснуть. Препарат назначают при алкогольном абстинентном синдроме и отмене опиоидов.

Тримипрамин, как уже было отмечено ранее, единственный из этой группы обладает антипсихотическим действием, поскольку является антагонистом дофаминовых D2-рецепторов.

Опипрамол имеет структуру трициклического антидепрессанта, но не способен ингибировать ни NET, ни SERT. Его основная функция — блокада гистаминовых рецепторов первого типа, что обуславливает сильный анксиолитический эффект и способствует лучшему засыпанию, не вызывая зависимости подобно бензодиазепинам.

Стоит отметить, что блокада натриевых каналов (амитриптилин) способствует развитию нарушений сердечного ритма с увеличением интервала QT (но обеспечивает анальгетическое действие). Блокада мускариновых рецепторов ацетилхолина чревата развитием тахикардии и симпатомиметических эффектов: повышения АД и тремора.

Повышение тонуса норадреналина способствует развитию возбужденных состояний ЦНС вплоть до судорожного приступа. Метаболизм трициклических антидепрессантов в печени влечет за собой увеличение концентрации трансаминаз печени в крови. Логично предположить, что препараты этой группы не назначают больным эпилепсией, кардиальной аритмией при заболеваниях печени, гиперплазией простаты и глаукомой.

ТЦА применяют в основном при эндогенных депрессиях, но на данный момент из-за побочных действий препараты данной группы являются скорее резервными. Резкая отмена ТЦА провоцирует развитие бессонницы и симптомов, сходных с таковыми при гриппе, а также существует положительная корреляция резкой отмены ТЦА с количеством суицидов.

Тетрациклические антидепрессанты являются ингибиторами адренергических α2-рецепторов. Они являются слабыми ингибиторами NET и SERT, а их способность блокировать гистаминовые рецепторы первого типа обуславливает их седативное действие в начале терапии. Поэтому эти препараты получили применение при ажитированной депрессии. Миансерин и мапротилин являются производными миртазапина. S-(+)-энантиомеры способны блокировать адренергические α2-рецепторы и 5-HT2-рецепторы. R-(-)-энантиомеры ингибируют и 5-HT3-рецепторы. Миртазапин не блокирует захват моноаминов. Благодаря своему седативному действию при отсутствии антихолинергических побочных действий и лишь незначительному эметическому эффекту миртазапин применяют в гериатрии в основном как снотворное средство, не влияющее на REM-сон. Миансерин способен вызывать агранулоцитоз и апластические анемии, поэтому при его применении рекомендуется регулярно делать анализ крови. Миртазапин провоцирует чаще всего синдром беспокойных ног и увеличение веса до 10 кг на протяжении всего лишь нескольких недель. Как и трициклические антидепрессанты, тетрациклические противопоказаны при эпилепсии, почечной недостаточности и глаукоме.

Селективные ингибиторы захвата моноаминов

В зависимости от того, какой именно нейромедиатор подвергается обратному захвату, препараты данной группы лекарственных средств разделяются на несколько типов: СИОЗС, СИОЗСиН и СИОЗН.

Побочных эффектов данных групп препаратов значительно меньше, чем у трициклических антидепрессантов. Ингибиторы селективного захвата не оказывают влияния на деятельность ССС, а также не обладают антихолинергическим и проконвульсивным действием. К тяжелым побочным эффектам относится серотониновый синдром (https://goo.gl/qWHHpM). Его симптомами являются боли в животе, лихорадка, тахикардия с повышением АД, гиперрефлексия и миоклонус. Возможен летальный исход. Причиной развития серотонинового синдрома может быть передозировка лекарственными средствами, усиливающими серотонинергические эффекты, в особенности комбинацией селективных ингибиторов обратного захвата серотонина с трамадолом, триптанами, моклобемидом, ингибиторами МАО и препаратами лития.

СИОЗСиН

Венлафаксин и дулоксетин блокируют обратный захват как серотонина, так и норадреналина, и оба являются субстратами CYP2D6.

Венлафаксину (дозировка 75–300 мг в день, период полувыведения — 5 часов, активный метаболит — дезметилвенфлаксин) свойственна низкая биодоступность (менее 20 %) при приеме внутрь. В низких дозировках он способен ингибировать обратный захват серотонина, в высоких — норадреналина, что, однако, никак не влияет на его антидепрессивный потенциал. Венлафаксин способен также частично ингибировать обратный захват дофамина.

Дулоксетин (дозировка 30–90 мг в день) блокирует в равной степени обратный захват обоих нейромедиаторов. Как уже можно догадаться, воздействуя только лишь на обратный захват нейромедиаторов, селективные ингибиторы данной группы не оказывают атропинергического и седирующего воздействия, в отличие от трициклических антидепрессантов. Иногда больные начинают жаловаться на трудности при мочеиспускании, потливость и нарушение потенции, но это редко приводит к отказам от приема препаратов. Эти препараты противопоказаны при заболеваниях печени, сильной гипертонии, эпилепсии и глаукоме.

СИОЗН

Селективные ингибиторы норадреналина (ребоксетин, дозировка 8–12 мг в день, период полувыведения — 13 часов, активный метаболит — дезетилребоксетин) обеспечивают повышение концентрации норадреналина в синаптической щели. Из-за многочисленных побочных эффектов, связанных с влиянием норадреналина, СИОЗН применяются только при сильных депрессивных эпизодах. Метаболизм ребоксетина происходит при помощи CYP3A4, что ограничивает его применение в комбинации с препаратами, оказывающими влияние на работу этого цитохрома.

СИОЗС

При селективной блокаде только лишь обратного захвата серотонина антидепрессивный эффект данной группы выражен лучше. К препаратам данной группы относят циталопрам (дозировка 10–60 мг в день, период полувыведения — 33 часа, активный метаболит — дезметилциталопрам), его более специфический к SERT S-энантиомер эсциталопрам (дозировка 5–20 мг в день), сертралин (дозировка 50–200 мг в день, период полувыведения 24 часа, активный метаболит — дезметилсертралин), пароксетин (дозировка 20–60 мг в день, период полувыведения 8–30 часов), флуоксетин (дозировка 10–60 мг в день, период полувыведения — 48–96 часов, активный метаболит — норфлуоксетин) и флувоксамин (дозировка 50–300 мг в день). Последние два препарата способны также воздействовать на опиоидные рецепторы, оказывая анальгетический эффект. В остальном антидепрессивное действие вышеуказанных препаратов примерно одинаковое. Также их концентрация несущественно меняется при почечной недостаточности. Согласно данным многих метаанализов, эсциталопрам и сертралин оказывают лучший антидепрессивный эффект, а циталопрам отличается меньшим количеством побочных действий при хорошей эффективности. Эсциталопрам, в зависимости от дозировки, способен удлинять QT интервал, что, к сожалению, не дает препарату достичь лучшего эффекта из-за необходимости снижения дозировки. Отличия в применении отдельных представителей этой группы представлены в таблице, прикрепленной к посту. Флуоксетин и пароксетин являются сильными, а циталопрам и эсциталопрам слабыми ингибиторами CYP2D6. Блокировка этой системы увеличивает концентрацию трициклических антидепрессантов и нейролептиков в крови, а действие тамоксифена (антагонист эстрогена, применяется в терапии рака молочной железы), наоборот, снижается, так как тамоксифен, являясь пролекарством, подвергается активации именно в данной системе в печени.

Блокировка SERT сама по себе вызывает ряд побочных действий, таких как, например, сонливость и акатизию (внутреннее беспокойство за счет 5HT2-рецепторов серотонина), особенно в начале терапии. Серотонин участвует также в процессах агрегации тромбоцитов. В мембране тромбоцитов построен точно такой же транспортер серотонина SERT, что и в нейронах, поэтому из-за нехватки серотонина снижается его вазоконстрикторное действие на 5-НТ-2А рецепторы серотонина. Поэтому применять препараты данной группы следует осторожно, в случае если пациент болен хроническими воспалительными заболеваниями кишечника или принимает препараты салициловой кислоты (антиагреганты) или антагонисты витамина К (непрямые антикоагулянты). Из-за повышенной стимуляции рецепторов серотонина 5HT-2A в самом заднем поле (аrea postrema) и 5HT-3-рецепторов в ЖКТ эти препараты провоцируют рвоту, которую удается купировать блокаторами 5-HT3-рецептора серотонина (ондансетрон). Именно из-за чувства тошноты препараты данной группы в начале терапии приводят к снижению веса пациента. Из-за повышенной секреции антидиуретического гормона происходит задержка жидкости в организме, что приводит к снижению концентрации натрия в крови в первые 4–6 недель после начала приема препаратов у 10–20 % больных. Нарушения потенции также наблюдаются при приеме этой группы антидепрессантов.

Сертралин обратимо снижает качество сперматозоидов и вызывает нарушения эякуляции. Причиной тому является непрямой антагонизм дофаминовых рецепторов, провоцирующий гиперпролактинемию.

Дапоксетин допущен к использованию при преждевременном семяизвержении. В данном случае препарат получил допуск из-за своего побочного действия. Однако в некоторых случаях антидепрессанты данной группы провоцируют обратное семяизвержение (ретроградная эякуляция семенной жидкости происходит в проксимальном направлении в мочевой пузырь, что может привести к воспалительным процессам). Активация рецепторов серотонина также влияет на дофаминовую систему: больные чувствуют себя более усталыми (активация 5-НТ2С-рецепторов снижает выброс дофамина). Избыток серотонина провоцирует тремор, головные боли и остеопороз, а также псевдохолинергическую сухость во рту и особо сильную потливость кожи головы. Интересным является следующий факт: одно время наблюдалось, что повышение решимости и жажды действия препаратами данной группы увеличило количество суицидов. Предполагали, что повышение готовности к действию привело к тому, что больные депрессией чаще стали принимать решение покончить с собой. Но позднее одно большое британское исследование опровергло это утверждение, доказав, что самостоятельный отказ от препаратов увеличивает количество совершаемых суицидов.

Отдельно стоит отметить препарат бупропион (дозировка 150–300 мг в день, период полувыведения 20–37 часов, активные метаболиты — гидроксибупроприон, треогидробупроприон, эритрогидробупроприон), который является в основном ингибитором обратного захвата норадреналина и дофамина, но также воздействует и на другие трансмиттерные системы. Стоит отметить, что его прием не приводит к увеличению веса и лишь незначительно сказывается на половых функциях. Данный препарат также допущен к применению в терапии никотиновой зависимости.

Источники

1. Herdegen T. et al. Kurzlehrbuch Pharmakologie und Toxikologie. – Georg Thieme Verlag, 2013.
2. Diener H. C. Klinische Pharmakologie. – Georg Thieme Verlag, 2011.

Сертралин

Сертралин (золофт, стимулотон, асентра) характеризуется тимоаналептическим (анксиолитическим) действием средней выраженности. Отсутствуют вегетостабилизирующее, седативное, тимеректическое, адренергическое и холинолитическое (мускариновое) действие. Препарат не влияет на психомоторные функции, обладает слабым антифобическим и очень слабым гипотензивным эффектом.

Показанием к применению являются легкие и умеренно выраженные тоскливые депрессии с вторичной тревогой и соматоформными расстройствами. После получения удовлетворительного эффекта продолжение лечения сертралином позволяет предупредить рецидив депрессии или его появление в последующем.

Сертралин также используется для лечения обсессивно-компульсивных расстройств (ОКР).

Как правило, антидепрессивный эффект наступает через одну неделю терапии.

После достижения начального эффекта длительное до 2-х лет лечение сертралином обеспечивает его достаточную эффективность и хорошую переносимость. Сертралин применяют для лечения панических расстройств, синдрома посттравматических стрессорных расстройств (ПТСР). Начальный терапевтический эффект в этом случае может проявиться в течение 7 дней, однако полный эффект обычно достигается позже — через 2-4 недели (возможно и в течении более длительного времени, особенно при ОКР). Существует точка зрения, согласно которой препарат редуцирует обычно вторичную, связанную с тоскливой депрессией, тревогу.

Сертралин (золофт, стимулотон) сравнительно малотоксичный антидепрессант из группы СИОЗС, его используют в детской психиатрии, а также в случаях расстройств депрессивного спектра, развивающихся после острого эпизода шизофрении.

Сертралин назначают в дозе 50 мг. в сутки (обычно один раз в день утром, независимо от приема пищи). Дозу можно увеличивать по 50 мг. в неделю. Рекомендуемые суточные дозы: для стационарного лечения депрессии — 50-100 мг., для амбулаторного применения — 25-50 мг. В случае необходимости дозу увеличивают с интервалом 2-4 недели (максимальная суточная доза — 200 мг.).

В терапевтических дозах сертралин ингибирует захват серотонина тромбоцитами. Он активно метаболизируется в печени, примерно его 98% присутствует в организме в связанном с белками виде, а его основной метаболит обладает слабой фармакологической активностью. В отличие от большинства антидепрессантов он преимущественно связывается с a1-гликопротеином, тогда как другие лекарственные средства взаимодействуют в основном с альбумином.

На продолжительность периода полураспада сертралина оказывает влияние возраст. У детей метаболизм сертралина является более активным (Warrington S.1988). Учитывая последнее обстоятельство, препарат рекомендуется применять у детей в меньшей дозе, чтобы избежать чрезмерных уровней его концентрации в плазме. В то же время, по данным других авторов фармакокинетический профиль у подростков и пожилых людей существенно не отличается от профиля пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.

Сертралин медленно всасывается в течении 4-6 часов, элиминируется через желудочно-кишечный тракт и почки, равновесная концентрация препарата достигается в течение одной недели после начала лечения.

Средний период полувыведения сертралина составляет 22-36 часов. Равновесные концентрации сертралина устанавливаются через 1 неделю лечения.

Патология почек почти не сказывается на клиренсе сертралина. В то же время, при патологии печени период «полужизни» сертралина в сыворотке, равно как и его концентрация в плазме, возрастают почти на 50%.

Побочные явления: тремор, тошнота, сухость во рту, диарея. Обычно побочные явления спонтанно проходят к концу 4 недели терапии. Ранние нежелательные побочные эффекты особенно характерны при лечении панических расстройств.

Противопоказаниями к назначению препарата являются заболевания печени, почек с нарушением их функции. После отмены препарата ИМАО назначают не ранее, чем через 5 недель.

При хроническом приеме сертралина к нему развивается привыкание, поскольку его продолжительный прием приводит к снижению числа его рецепторов (Anthony P., с соавт., 2002 ).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС, SSRI) принято считать препаратами «первой линии» для лечения расстройств тревожного и дпрессивного спектра. Несмотря на то, что все антидепрессанты из группы СИОЗС обладают селективным свойством блокировать обратный захват серотонина ( 5-НТ) , они также имеют и структурыне различия. Подчеркнем, что эти антидепрессанты проявляют минимальный эффект по отношения к другим нейротрансмиттерам центральной нервной системы. Антидепрессанты из грпуппы СИОЗС быстро абсорбируются , подвергаются метаболизму в печени , но разными энзимами Р450. Для сравнения, флуоксетин имеет активный метаболит, активно метаболизируется в печени , t1/2-h ( активного метаболита) = 72 (200) , ингибиция осуществляется изоэнзимами 2D6, 3A4, 2C19; флувоксамин , напротив, не имеет активного метаболита , t1/2-h составляет 15 часов , а ингибиция осуществляется изоэнзимами 1A2, 2C19; пароксетин — активного метаболита не имеет , t1/2-h — 20 часов , ингибиция за счет 2D6, 2C9; сертралин имеет слабый активный метаболит , t1/2-h — 25 ( 66) , нерезко выраженная ингибиция осуществляется изоэнзимом 2D6; циталопрам и эсциталопрам имеют t1/2-h равный 36 часам.

Низкая концентрация в грудном молоке , кроме высокого уровня флуоксетина и циталопрама ) , особенно , у пароксетина, и в меньшем случае у флуоксетина , позволяют использовать эти препараты в случае крайней необходимости, и у кормящих матерей. Синдром отмены в большей степени проявляется у пароксетина , в меньшей — у флуоксетина, однако , во всех случаях он занимает короткий отрезок времени.

В литературе отсутствуют точные указания на прямую зависимость эффекта от принимаемой дозы препарата в случаях использования селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, из этого положения , возможно, исключение представляет эсциталопрам ) , поэтому чаще всего при приеме СИОЗС не требуется предварительное титрование дозы этих препаратов.

СИОЗС чаще рекомендуется использовать в пожилом возрасте, при наличии коморбидных депрессии расстройств тревожного спектра , в частности, при обсессивно — компульсивном расстройстве ( ОКР, OCD) , при наличии суицидального поведения ( опасность передозировки этих препаратов значительно меньше , чем трициклических антидепрессантов). Эсциталопрам ( S — энантиомер циталопрама) считается более эффективным препаратом , чем циталопрам. Эсциталопрам связывает два сайта обратного захвата серотонина ( ортостерические и аллостерические ), что приводит к конформационным изменениям транспортера и усилению блокады обратного захвата . R — энантиомер циталопрама блокирует эти конформационные изменения , что не типично для остальных препаратов из группы СИОЗС.

К сожалению, антидепрессанты из группы СИОЗС обладают большим количеством побочных эффектов: гастроинтестинальных ( тошнота здесь встречается наиболее часто, рвота, диаррея, запоры ( активация постсинаптических 5-НТ3 рецепторов) , седативных ( нередко сопровождающихся головокружением — 10%-20%) , вызывают сексуальные дисфункции ( общие для мужчин и женщин , возможно, за счет активация 5-НТ2 рецепторов , в большей степени последние наблюдаются у пароксетина , в меньшей у циталопрама и флувоксамина), гипонатриемию ( наиболее высокий риск отмечается у больных пожилого возраста, в первую очередь, за счет неадекватной секреции антидиуретического гормона — SIADH) , ажиатацию, двигательные расстройства , паркинсонизм ( редко) , редко судорожные припадки. Кроме того, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина , в частности, циталопрам и эсциталопрам ассоциированы с дозо — зависимым эффектом в отношении увеличения сегмента QTc на электрокардиограмме, а также увеличивают степень риска кровотечений за счет снижения тромбоцитарного серотонина ( при высокм риске кровотечения назначают гастропротективные препараты) .

В литературе встречаются работы , свидетельствующие о полезности сочетания антидепрессантов из группы СИОЗС с трициклическими антидепрессантами , литием , L — триптофаном ( в последнем случае следует соблюдать осторожность). Проблематичны сочетания антидепрессантов из группы СИОЗС с ингибиторами моноаминоксидазы , L — триптофаном в связи с опасностью развития серотонинового синдрома. СИОЗС способны ингибировать CYP2D6, CYPA3/A4 , тем самым повышая концентрацию в крови антипсихотиков, опиатов и трициклических антидепрессантов. Флувоксамин ингибирует CYP1A2 и поэтому увеличивает концентрацию в плазме крови клозапина , теофиллина и коффеина.