Побочные эффекты нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ

Фармакологические свойства препарата Зидовудин

Противовирусное средство, проявляющее высокую активность в отношении ретровирусов, включая ВИЧ. Попадая внутрь клетки, зидовудин под действием клеточных киназ подвергается фосфорилированию до трифосфата. Зидовудин-трифосфат действует как ингибитор и одновременно как субстрат для обратной транскриптазы вируса, при этом дальнейшее образование вирусной ДНК блокируется благодаря внедрению зидовудина-трифосфата в соответствующие цепочки ее молекулы. Конкурентное взаимодействие зидовудина-трифосфата с обратной транскриптазой ВИЧ примерно в 100 раз сильнее, чем с человеческой α-полимеразой.

Побочные эффекты препарата Зидовудин

Возможны анемия, нейтропения и лейкопения, тошнота, рвота, анорексия, головная боль, кожная сыпь, лихорадка, миалгия, парестезии, бессонница, ощущение общего дискомфорта, астения и диспепсия, сонливость, диарея, головокружение, повышенная потливость, одышка, метеоризм, извращение вкуса, боль в области груди и живота, снижение психической активности, чувство тревоги, учащение мочеиспускания, депрессия, генерализованная боль, озноб, кашель, крапивница, зуд и гриппоподобное состояние.

Побочные эффекты нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ

При длительном применении нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) ВИЧ им свойственны различные проявления токсичности [1-3].

Несмотря на сильные отличия клинических признаков, липодистрофия, лактоацидоз, печеночный стеатоз и, вероятно, миопатия, обусловлены одной и той же основной причиной – митохондриальной (включая пероксисомальную) токсичностью [4].

Митохондриальная токсичность в той или иной степени присуща всем НИОТ, но для каждого из препаратов она имеет различную природу и, следовательно, тканеспецифичность, а также сильно отличается по скорости развития и степени проявления токсичности.

Можно выделить несколько основных механизмов возникновения митохондриальной токсичности [5]:

• прямое ингибирование митохондриальной ДНК-полимеразы;
• влияние на цикл Кребса и β-окисление жирных кислот;
• влияние на эффективность карнитин-зависимого транспорта жирных кислот через мембрану митохондрий;
• возможное влияние на АМФ-активируемую протеинкиназу, контролирующую энергетический баланс клетки.

В настоящее время прямое ингибирование митохондриальной ДНК-полимеразы подробно изучено. Оно характерно для зальцитабина, диданозина, ставудина и в гораздо меньшей степе­ни для ламивудина. Эти препараты, вернее их трифосфорилированные формы, терминируют син­тез митохондриальной ДНК и ингибируют эксцизионную репарацию дефектов, возникающих в ее структуре [6-9]. В результате число митохондрий в клетках уменьшается, при этом ДНК мутирует, делеции и большие вставки практически полностью нарушают экспрессию митохондриальных генов. Терапия в течение 6-12 месяцев приводит к ацидозу почти у 70% пациентов (зальцитабин, диданозин), через 18-24 месяцев липодистрофия развивается практически в 50% случаев (ставудин) [10-12]. Токсический эффект, обусловленный этим процессом, не зависит от ткани и может быть устранен только отменой препаратов. Восстановление нормально функционирующих мито­хондрий занимает месяцы и годы [10,13]. Видимо поэтому доля пациентов с терапией с исполь­зованием зальцитабина, диданозина и ставудина постоянно уменьшается.

Зидовудин, абакавир и тенофовир практически не вызывают ни подавления синтеза митохондриальной ДНК, ни подавления репаративной функции ДНК-полимеразы митохондрий, однако, они могут включаться в другие механизмы жизнедеятельности митохондрий [14,15].

Применение тенофовира вызывает следующие осложнения, которые могут быть связаны с митохондриальной дисфункцией:

1. Ожирение печени, в конечном итоге – стеатоз. Разработчики тенофовира не рекомендуют его прием пациентам с ожирением печени, констатируя летальные исходы при его использовании в составе антиретровирусной терапии [16].
2. Митохондрии печени и адипоцитов начинают активно перерабатывать сахара и синтезировать жирные кислоты, что приводит к лактацидозу. Разработчики тенофовира также не рекомендуют его применение в случае проявления лактацидоза [16].

Абакавир, как и тенофовир является аналогом пуриновых нуклеозидов, видимо поэтому для него характерны аналогичные проявления митохондриальной токсичности [17].

Напротив, терапия зидовудином вызывает осложнения, некоторые из которых имеют прямо противоположный характер:

1. Наблюдается угнетение коричневых жировых клеток, находящихся в мышечных тканях, и адипоцитов в подкожном слое, что приводит в противоположность влияния тенофовира к липодистрофии. Однако происходит накопление жира в висцеральных органах и загривке, образуется «бычий горб» [18].
2. По мере исчерпания запасов жирных кислот в мышечной ткани и подкожном слое происходит переключение на потребление митохондриями сахаров в мышечных клетках, что приводит к миопатии и, в острой форме, к лактацидозу [18].

Молекулярные механизмы лежащие в основе стимуляции ожирения при применении пуриновых производных и, напротив, липодистрофии при терапии тимидиновыми аналогами могут быть в конечном итоге сведены к ингибированию или активации цикла Кребса и β-окисления жирных кислот – основных механизмов, приводящих к синтезу АТФ (см. приложение).

Таким образом, можно констатировать, что абакавир, зидовудин и тенофовир в отличие от других НИОТ практически не обладают ингибирующим действием на митохондриальную ДНК-полимеразу, однако они включаются в различные механизмы жизнедеятельности митохондрий, точнее в процессы метаболизма жирных кислот, что приводит к искажению этих механизмов, и, в конечном итоге, к токсическим эффектам. Помимо митохондриальной токсичности проявляются и другие токсические эффекты.

Так, применение абакавира вызывает гиперчувствительность (до 10% случаев), которая, как правило, проявляется в виде жара (лихорадки), сыпи, желудочно-кишечных расстройств (тошнота, рвота, диарея или боли в животе), общего недомогания, включая утомляемость, и респираторных проявлений (фарингит, отдышка, кашель и т.д.). В некоторых случаях гиперчувствительность приводит к летальному исходу. Кроме того, наблюдается развитие лимфопении. Больным, являющимся носителем варианта гена гистосовместимости HLA-B*5701, не рекомендуется применять абакавир. Также абакавир не рекомендуется детям до 3-х месяцев [17].

Тенофовир способствует выведению кальция из костных тканей, что приводит к остео­порозу. Связанные с нарушением обмена кальция остеопения и пре- и постнатальные токсичности также ассоциированы с применением тенофовира. Видимо поэтому, он не показан для лиц моложе 18 лет (FDA), а беременным может назначаться только в случае крайней необходимости [16]. Основным побочным эффектом терапии тенофовиром является нефротоксичность, что связано с необратимыми изменениями в клетках проксимальных почечных канальцев [19].

Для зидовудина характерно угнетение кроветворения, что в первую очередь проявляется в развитии анемии и нейтропении [20]. Здесь следует отметить, что применение фосфазида, являющегося пролекарством зидовудина пролонгированного действия, позволяет существенно уменьшить развитие анемии и других проявлений гемотоксичности [21,22].

В целом фосфазид является менее токсичным препаратом, чем зидовудин [22,23]. Более того, он показан для пациентов у которых развилась непереносимость к зидовудину [24]. Он рекомендован беременным и детям, а также для пациентов с больной печенью [25-27]. Имеются данные об успешном лечении сочетанных инфекций (ВИЧ + гепатит С, ВИЧ + туберкулез) при использовании фосфазида [28-30]. Наконец, существенно меньшая (в разы) максимальная концентрация азидотимидина в плазме крови при приеме фосфазида по сравнению с зидовудином может уменьшать проявления митохондриальной токсичности[1] [31]. Возможно поэтому терапия с использованием фосфазида, как правило, не сопровождается побочными эффектами свойственными другим антиретровирусным препаратам: рвота, головные боли, диарея, миалгия, анемия, тромбоцитопения и нейтропения [31].

Таким образом, у абакавира, зидовудина, тенофовира и фосфазида токсические эффекты проявляются по-разному, что позволяет рекомендовать их применение для различных групп пациентов (см. табл. 1 и табл. 2).

Наиболее вероятной тканеспецифичной мишенью для аналогов аденозина является аденозинмонофосфат-активируемая протеинкиназа (AMPK), являющаяся ключевым звеном в регуляции обмена жирных кислот, синтеза холестерина, триглицеридов и гликонеогенеза [1-3] По-видимому, тенофовир избирательно ингибирует печеночную форму AMPK[2], что и приводит к подавлению β-окисления жирных кислот и усилению синтеза холестерина. При этом митохондрии более интенсивно начинают перерабатывать глюкозу и полисахариды для синтеза АТФ, что и приводит к ожирению, включая ожирение печени (стеатоз), а также к лактоацидозу. Вероятно тенофовир также может оказывать ингибирующее действие на цикл Кребса и β-окисление жирных кислот, выступая в качестве конкурентного ингибитора во множестве ферментативных процессов с участием АДФ, АТФ и НАД. Точный механизм этих процессов не известен, но их результатом является накопление жира во всем организме.

Зидовудин напротив приводит к активации цикла Кребса и β-окисления жирных кислот в митохондриях. Это вероятно связано с образованием 2-метилмалоната и β-аминоизомасляной кислоты (BAIBA) – продуктов внутриклеточной переработки тимина. BAIBA [4-7] активирует экспрессию печеночного изомера карнитин-пальмитоил-трансферазы I (CPT I) [8], что приводит к усилению карнитин-зависимого транспорта жирных кислот в клетках печени (гепатоцитах) и клетках белых адипоцитов, но не в мышечных клетках.

Малонат (получающийся из урацила теми же ферментами, что и метилмалонат из тимина) является активным ингибитором цикла Кребса, дыхательного β-окисления жирных кислот (подавляя активность сукцинатдегидрогеназы в обоих процессах) и в виде малонил-СоА участником начальных и конечных этапов цикла β-окисления жирных кислот [9]. Роль метилмалоната в этом процессе по-видимому сводится к конкуренции с малонатом, что и приводит к активации цикла Кребса. При этом эффективность β-окисления в мышечных клетках растет до полного исчерпания жировых запасов в коричневых и подкожных адипоцитах, что приводит к переключению на потребление сахаров с возникновением миалгии, миопатии и лактоацидоза[3]. В отличие от абакавира и тенофовира, зидовудин не вызывает накопления жира ни в мышечной ткани, ни тем более в печени, где потребление жирных кислот сильно возрастает за счет стимуляции CPT I под влиянием BAIBA.

Таблица 1

______________________

*Рекомендации приведены для НИОТ, практически не вызывающих прямого ингибирования митохондриальной ДНК-полимеразы.

**Перед назначением абакавир-содержащей терапии необходим анализ пациентов на наличие варианта гена гистосовместимости HLA-B*5701. В случаях положительного результата применение абакавира недопустимо.

Таблица 2

______________________

*Рекомендации приведены для НИОТ, практически не вызывающих прямого ингибирования митохондриальной ДНК-полимеразы.

**Перед назначением абакавир-содержащей терапии необходим анализ пациентов на наличие варианта гена гистосовместимости HLA-B*5701. В случаях положительного результата применение абакавира недопустимо.

1. Dieterich D.T. // Long-term complications of nucleoside reverse transcriptase inhibitor therapy // AIDS Read., 2003, v. 13(4), p. 176-184, 187.

2. Brinkman K., Smeitink J.A., Romijn J.A., et al. // Mitochondrial toxicity induced by nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key factor in the pathogenesis of antiretroviral-therapy-related lipodystrophy // Lancet, 1999, v. 354(9184), p. 1112-1115.

3.Troll J.G. // Approach to dyslipidemia, lipodystrophy, and cardiovascular risk in patients with HIV infection // Curr. Atheroscler. Rep., 2011, v. 13(1), p. 51-56.

4. Mallon, P.W., Unemori P., Sedwell R., et al. // In vivo, nucleoside reverse-transcriptase inhibitors alter expression of both mitochondrial and lipid metabolism genes in the absence of depletion of mitochondrial DNA // J. Infect. Dis., 2005, v. 191(10), p. 1686-1696.

5. Viengchareun S., Caron M., Auclair M., et al. // Mitochondrial toxicity of indinavir, stavudine and zidovudine involves multiple cellular targets in white and brown adipocytes // Antivir. Ther., 2007, v. 12(6), p. 919-929.

6. Levis W. // Pharmacogenomics, toxicogenomics, and DNA polymerase gamma // J. Infect. Dis., 2007, v. 195(10), p. 1399-1401.

7. Lim S.E., Copeland W.C. // Differential incorporation and removal of antiviral deoxynucleotides by human DNA polymerase gamma // J. Biol. Chem., 2001, v. 276(26), p. 23616-23623.

8. Johnson A.A., Ray A.S., Hanes J., et al. // Toxicity of antiviral nucleoside analogs and the human mitochondrial DNA polymerase // J. Biol. Chem., 2001, v. 276(44), p. 40847-40857.

9. Moyle G. // Mitochondrial toxicity: myths and facts // J. HIV Ther., 2004, v. 9(2) p. 45-47.

10. McComsey G.A., Paulsen D.M., Lonergan J.T., et al. // Improvements in lipoatrophy, mitochondrial DNA levels and fat apoptosis after replacing stavudine with abacavir or zidovudine // AIDS, 2005, v. 19(1), p. 15-23.

11. van Vonderen M.G., van Agtmael M.A., Hassink E.A., et al. // Zidovudine/lamivudine for HIV-1 infection contributes to limb fat loss // PLoS One, 2009, v. 4(5), e5647.

12. Kaul S., Dandekar K.A., Schilling B.E., et al. // Toxicokinetics of 2′,3′-didehydro-3′-deoxythymidine, stavudine (D4T) // Drug Metab. Dispos., 1999, v. 27(1), p. 1-12.

13. Martin A., Smith D.E., Carr A., et al. // Reversibility of lipoatrophy in HIV-infected patients 2 years after switching from a thymidine analogue to abacavir: the MITOX Extension Study // AIDS, 2004, v. 18(7), p. 1029-1036.

14. Lund K.C., Wallace K.B. // Direct, DNA pol-gamma-independent effects of nucleoside reverse transcriptase inhibitors on mitochondrial bioenergetics // Cardiovasc. Toxicol., 2004, v. 4(3), p. 217-228.

15. Note R., Maisonneuve C., Lettéron P., et al. // Mitochondrial and metabolic effects of nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) in mice receiving one of five single- and three dual-NRTI treatments // Antimicrob. Agents Chemother., 2003, v. 47(11), p. 3384-3392.

16. https://www.gilead.com/pdf/viread_pi.pdf

17. https://us.gsk.com/products/assets/us_ziagen.pdf

18. https://us.gsk.com/products/assets/us_retrovir.pdf

19. Rodríguez-Nóvoa S., Labarga P., Soriano V., et al. // Predictors of kidney tubular dysfunction in HIV-infected patients treated with tenofovir: a pharmacogenetic study // Clin. Infect. Dis., 2009, v. 48(11), e108-е116.

20. Kakuda T.N. // Pharmacology of nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitor-induced mitochondrial toxicity // Clin. Ther., 2000, v. 22(6), p. 685-708.

21. Ivanova E., Vorobeva N. // Efficacy and safety of hematological of phosphazide of highly active antiretroviral therapy for HIV-infected patients: 48 weeks of treatment // Programm abstracts Euromedica, Hannover, 2011, p. 68-69.

22. Кравченко А.В. // Применение Никавира в составе антиретровирусной терапии // Медицинская кафедра, 2004, №2(10), c. 90-92, 166-172.

23. Галегов Г.А. // Никавир (фосфазид) – антиретровирусный препарат: антиВИЧ-активность, токсикология, фармакокинетика и некоторые перспективы клинического применения // Антибиотики и химиотерапия, 2004, т. 49(7), c. 3-8.

24. Yurin O., Kravtchenko A., Afonina L., et al. // Treatment of the patients with intolerance to AZT by phosphazid // 5 International Congress on drug therapy in HIV-infection, Glasgow, UK, 2000, v. 14, Suppl. 4, Abstr. P13.

25. Иванова Э.С., Шмагель Н.Г., Воробьева Н.Н. // Никавир в схемах химиопрофилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции // Вопросы вирусологии, 2010, т .55(2), c. 31-34.

26. Иванова Э.С., Воробьева Н.Н. // Никавир в перинатальной химиопрофилактике // Материалы IV (XIII) Международной научной конференции «Онкология — XXI век», г. Хошимин, Вьетнам, 2009, c. 88-91.

27. Kravchenko A.V., Gankina N.Y. // Efficiency and safely of phosphazide in circuit oh HAART in HIV-infected treatment-naïve patient // 8 International Congress on drug therapy in HIV-infection, Glasgow, UK, 2006, Abstr. P395.

28. Ганкина Н.Ю., Кравченко А.В., Куимова У.А., и др. // Нуклеозидные ингибиторы в схемах антиретровирусной терапии ко-инфекции ВИЧ и хронического гепатита С // Инфекционные Болезни, 2010, т. 8(1), с. 14-18.

29. Куимова У.А., Кравченко А.В., Ганкина Н.Ю. и др. // Частота гематологических нарушений при лечении хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией, получающих АРВТ // Сборник тезисов III конференции по вопросам ВИЧ/СПИДа в Восточной Европе и Центральной Азии, Москва, 2009, т. 1, с. 24-25.

30. Пантелеев А.М., Голиусова М.Ю., Кабанова В.И. // Результаты применения фосфазида (никавира) у больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессия, 2010, т. 2(2), с. 75-79.

31. Khandazhinskaya A., Matyugina E., Shirokova E. // Anti-HIV therapy with AZT prodrugs: AZT phosphonate derivatives, current state and prospects // Expert Opin. Drug Metab. Toxicol., 2010, v. 6(6), p. 701-714.

[1] Не смотря на более чем десятилетнее применение фосфазида в клинической практике нет данных о развитии липодистрофии, миопатии и лактацидоза при его использовании.

[2] Известно, что метформин (противодиабетический препарат) активирует АМРК, снижает концентрацию глюкозы в крови путём угнетения образования глюкозы (глюконеогенеза) в печени и повышает окисление жирных кислот [10], что косвенно подтверждает ингибирование АМРК тенофовиром.

[3] Эти побочные эффекты, возникающие при терапии зидовудином, могут быть скомпенсированы регулярным приемом урацила [11-13].

Особые указания по применению препарата Зидовудин

Если уровень гемоглобина у больного снижен до 75–90 г/л или число нейтрофильных гранулоцитов уменьшено до 0,75–1•109/л, суточную дозу зидовудина необходимо снизить в 2 раза (с интервалом между приемами каждые 8 ч). Нормализация указанных показателей ускоряется при непродолжительном перерыве в лечении. После нормализации этих показателей дозу можно повысить до исходных значений. Лечение зидовудином необходимо прекратить, если уровень гемоглобина ниже 75 г/л или количество нейтрофильных гранулоцитов 0,75•109/л. При лечении пациентов пожилого возраста высока вероятность возникновения почечной недостаточности. У больных с циррозом печени происходит кумуляция зидовудина вследствие снижения активности глюкуронидазы. Лечение зидовудином не снижает риск ВИЧ-инфицирования лиц, пребывающих в контакте с инфицированным.

Зидовудин (Zidovudine)

Лечение препаратом Зидовудин должен проводить врач, имеющий опыт лечения ВИЧ- инфицированных пациентов.

Пациентов следует предупредить о том, что не доказано предотвращение риска передачи ВИЧ другим лицам при половых контактах или контакте с инфицированной кровью при применении зидовудина, поэтому пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Препарат Зидовудин не излечивает от ВИЧ-инфекции, и у пациентов сохраняется риск развития оппортунистических инфекций и злокачественных новообразований, что связано с подавлением иммунитета. Хотя препарат Зидовудин снижает риск развития оппортунистических инфекций, данные по риску развития новообразований, в том числе лимфом, на фоне применения препарата ограничены.

Имеющиеся данные о пациентах, получавших лечение по поводу ВИЧ-инфекции на поздних стадиях, указывают на то, что риск развития лимфомы соответствует таковому у пациентов, не получавших лечение. У пациентов с ранней стадией ВИЧ — инфекции, получающих длительное лечение, риск развития лимфомы неизвестен.

Беременным женщинам, рассматривающим возможность применения зидовудина во время беременности для профилактики передачи ВИЧ своим детям, следует сообщить о том, что в некоторых случаях передача может произойти даже несмотря на лечение.

Экстренная профилактика при вероятном заражении.

Согласно международным рекомендациям, при вероятном контакте с ВИЧ-инфицированным материалом (кровь, другие жидкости) необходимо срочно в течение Т-2 часов от момента заражения назначить комбинированную терапию зидовудином и ламивудином. В случае высокого риска заражения в схему лечения должен быть включен препарат из группы ингибиторов протеазы ВИЧ (ИП ВИЧ).

Профилактическое лечение рекомендуется проводить в течение 4 недель. Несмотря на быстрое начало лечения антиретровирусными препаратами, нельзя исключить развитие сероконверсии.

Нежелательные реакции со стороны системы кроветворения

Анемия (обычно наблюдается через 6 недель после начала применения препарата Зидовудин, но иногда может развиться раньше), нейтропения (обычно развивается через 4 недели после начала лечения препаратом Зидовудин, но иногда возникает раньше), лейкопения (обычно вторичного характера вследствие нейтропении) могут встречаться у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции, получающих Зидовудин, особенно в высоких дозах (1200-1500 мг/сутки), и имеющих сниженное костномозговое кроветворение до начала лечения особенно на поздней стадии ВИЧ — инфекции.

Во время приема препарата Зидовудин у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции необходимо контролировать гематологические показатели не реже одного раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, а затем ежемесячно. На ранних стадиях ВИЧ-инфекции (при неистощенных резервах костномозгового кроветворения) нежелательные реакции со стороны системы кроветворения развиваются редко, поэтому общие анализы крови могут выполняться реже, в зависимости от общего состояния пациента (например, один раз в 1-3 месяца).

Если содержание гемоглобина уменьшается до 75-90 г/л (4,65-5,59 ммоль/л), или количество нейтрофилов снижается до 0,75-1,0 х 109/л, суточная доза препарата Зидовудин должна быть уменьшена до восстановления показателей крови или препарат Зидовудин отменяется на 2-4 недели до восстановления показателей крови. Обычно картина крови нормализуется через 2 недели, после чего препарат Зидовудин в уменьшенной дозе может быть назначен повторно. Несмотря на снижение дозы препарата Зидовудин при выраженной анемии могут потребоваться гемотрансфузии.

Молочнокислый ацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

Эти осложнения могут иметь фатальный исход как при монотерапии препаратом Зидовудин, так и при применении препарата Зидовудин в составе комбинированной терапии. Риск развития данных осложнений возрастает у женщин. Клиническими признаками этих осложнений могут быть симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боль в животе), общая слабость, анорексия, отсутствие аппетита, стремительная необъяснимая потеря в весе, респираторные симптомы (одышка и тахипноэ) или неврологические симптомы (включая моторную слабость). Применение нуклеозидных аналогов следует прекратить при появлении симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии либо при быстром повышении активностей аминотрансфераз.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам (особенно женщинам с излишней массой тела), с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных препаратов и употребление алкоголя). Пациенты с коинфекцией гепатита С и пациенты, которые получают лечение интерфероном альфа и рибавирином, могут составлять группу особого риска. Пациенты с повышенным риском требуют особого внимания. Препарат Зидовудин следует отменить во всех случаях появления клинических или лабораторных признаков молочнокислого ацидоза с гепатитом или без него, которые могут включать гепатомегалию со стеатозом даже в отсутствие повышения активности трансаминаз.

Перераспределение подкожно-жировой клетчатки

Перераспределение и/или накопление подкожно-жировой клетчатки, включая центральный тип ожирения, увеличение жирового слоя на задней поверхности шеи («горб буйвола»), уменьшение подкожно-жирового слоя на лице и конечностях, увеличение молочных желез, повышение сывороточных липидов и глюкозы в крови было отмечено как в комплексе, так и по отдельности у некоторых пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию.

До настоящего времени все препараты из класса ингибиторов протеазы (ИП) ВИЧ и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) ассоциировались с одним или более специфическими нежелательными явлениями, связанными с общим синдромом, часто называемым липодистрофией. Однако клинические данные показывают наличие различий в риске развития данного синдрома между конкретными представителями терапевтических классов.

Кроме того, синдром липодистрофии имеет мультифакторную этиологию, например, такие факторы, как стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретровирусной терапии, играют важную, возможно синергичную роль.

Долгосрочные последствия данного явления в настоящее время неизвестны. Клиническое обследование должно включать физикальный осмотр для оценки наличия перераспределения подкожно-жировой клетчатки. Следует рекомендовать исследование концентрации сывороточных липидов и глюкозы в крови. Липидные нарушения следует лечить в соответствии с клиническими показаниями.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала антиретровирусной терапии возможно обострение воспалительного процесса на фоне асимптоматической или резидуальной оппортунистической инфекции, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно такие реакции были описаны в первые недели или месяцы начала антиретровирусной терапии. Наиболее значимые примеры — цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция, и пневмония, вызванная Pneumocystis
jiroveci(Р.carinii).
Любые симптомы воспаления необходимо немедленно выявлять и при необходимости начинать лечение.

Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Коинфекция ВИЧ и вирусного гепатита С

Сообщалось о нарастании рибавирин-индуцированной анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих одновременно терапию зидовудином, но точный механизм этого явления неизвестен. Поэтому не рекомендуется сочетанное применение рибавирина и зидовудина. Следует сменить режим антиретровирусной терапии, применяя схему, не содержащую зидовудин, особенно у пациентов с зидовудин-индуцированной анемией в анамнезе.

У пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С и получающих комбинированную антиретровирусную терапию по поводу ВИЧ и интерферон альфа в сочетании с рибавирином или без него, наблюдалось развитие печеночной недостаточности (иногда со смертельным исходом).

Необходимо обеспечить наблюдение за пациентами, получающими интерферон альфа с рибавирином или без него и препарат Зидовудин, с целью выявления токсического действия, связанного с лечением, особенно, развитие печеночной недостаточности, нейтропении и анемии. В таких случаях следует рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата Зидовудин. Также следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращение применения интерферона альфа, рибавирина или обоих препаратов в случае усиления клинической токсичности, включая развитие печеночной недостаточности (например, более 6 баллов по шкале Чайлд-Пью) (см. инструкцию по применению для интерферона альфа и рибавирина).

Миопатия и миозит

Миопатия и миозит с патологическими изменениями, характерными для течения ВИЧ- инфекции, были ассоциированы с продолжительным применением зидовудина.

Совместное применение с зидовудинсодержащими препаратами

Препарат Зидовудин не следует применять совместно с препаратами, содержащими зидовудин, как один из компонентов.

Взаимодействия препарата Зидовудин

При одновременнном применении зидовудина снижается уровень дифенина в крови. Прием парацетамола во время лечения зидовудином повышает частоту развития нейтропении, особенно после длительного лечения. Ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат также могут замедлять метаболизм зидовудина. Одновременное лечение препаратами, обладающими нефротоксическим действием или подавляющими гемопоэз, может увеличивать риск токсического действия зидовудина. Некоторые аналоги нуклеозидов (например рибавирин) проявляют in vitro антагонизм в отношении противовирусной активности зидовудина, поэтому следует избегать одновременного их назначения. Пробенецид может удлинять период полувыведения зидовудина.

Список аптек, где можно купить Зидовудин:

• Москва
• Санкт-Петербург