Инструкция по применению МИАКАЛЬЦИК® (MIACALCIC) спрей назальный

Фармакодинамика и фармакокинетика

Миакальцик включает в свой состав активный ингредиент – кальцитонин, являющийся гормоном, продуцируемым С-клетками, находящимися в щитовидной железе. Данный гормон характеризуется антагонизмом к паратиреоидному гормону и параллельно с ним принимает участие в регулировке обмена кальция в человеческом организме.

Строение всех кальцитонинов представляет собой одну цепью, состоящую из 32 аминокислот, а также кольцо, включающее 7 аминокислотных остатков, находящихся на N-конце, с различной последовательностью в зависимости от вида. По причине более высокого сродства кальцитонина лосося в отношении соответствующих рецепторов (в сравнении с кальцитонинами млекопитающих) сила и продолжительность его действия выражена в большей степени.

За счет влияния кальцитонина лосося на специфические рецепторы происходит угнетение активности остеокластов, что приводит к существенному уменьшению скорости обмена в тканях костей и, при болезненных состояниях, характеризующихся повышенной резорбцией (например, при остеопорозе), доводит ее до нормального уровня. Также отмечают анальгетическое действие Миакальцика в отношении болевого синдрома костного происхождения, проявляющееся, по-видимому, благодаря непосредственному воздействию препарата на ЦНС.

Уже при однократном применении лечебного средства Миакальцик в форме инъекционного раствора или назального спрея у пациента наблюдается биологическая клинически значимая ответная реакция, проявляющаяся увеличением выведения почками кальция, натрия и фосфора (за счет ослабления канальцевой реабсорбции) и уменьшением экскреции гидроксипролина.

Продолжительное интраназальное или парентеральное введение Миакальцика приводит к значимому понижению содержания биохимических маркеров, присущих костному обмену, включая пиридинолин, костные изоферменты ЩФ и сывороточные С-телопептиды.

Парентеральное введение кальцитонина снижает экзокринную и желудочную панкреатическую секрецию, что обусловливает эффективность Миакальцика при терапии острого панкреатита.

При использовании назального спрея Миакальцик отмечается статистически значимое увеличение (1-2%) минеральной плотности костной ткани в поясничных позвонках, определяемое на первом году проведения терапии и сохраняемое на протяжении 5-ти лет. В бедренной кости Миакальцик способствует поддержанию нормальной минеральной плотности.

Применение спрея Миакальцик в суточной дозировке 200 ME приводило к клинически и статистически значимому понижению (36%) риска возникновения свежих переломов позвонков, что было отмечено в группе пациентов, получавших комбинаторное лечение Миакальциком, препаратами кальция и витамином D, в сравнении с группой пациентов, получавших комбинацию препаратов кальция, витамина D и плацебо. Кроме того, у пациентов первой группы наблюдали уменьшение частоты множественных переломов спинных позвонков на 35%.

При подкожном и внутримышечном введении биодоступность лососевого кальцитонина составляет приблизительно 70%, при интраназальном применении (в носовые полости) – 3-5%, по отношению к парентерально введенному препарату. Плазменная Cmax при внутримышечном введении достигается на протяжении 60-ти минут, при п/к инъекции в течение 23-х минут, при интраназальном применении, в среднем, через 10 минут.

Кажущийся VSS препарата равен 0,15-0,3 л/кг. Связывание с плазменными белками происходит на 30-40%. Почками экскретируется до 95% кальцитонина и продуктов его метаболизма, при этом только 2% активного ингредиента выводится в неизмененной форме. T1/2 при в/м введении занимает примерно 60 минут, при п/к инъекции – 60-90 минут, при интраназальном применении – 20 минут.

При повторных интраназальных впрыскиваниях препарата, кумуляции его активного ингредиента не происходит. В случае применения доз Миакальцика, превышающих рекомендованные, в плазме обнаруживаются его более высокие концентрации (что подтверждено увеличением показателя AUC), при этом относительная биодоступность препарата не повышается. Проникновения препарата сквозь плацентарный барьер не наблюдается.

Определение плазменного содержания кальцитонина лосося, как и прочих полипептидных гормонов, не является показателем его эффективности, которую следует определять по клиническим показателям продуктивности проводимой терапии.

Роль и место Миакальцика в лечении остеопороза

Медицинская и социально–экономическая значимость ОП определяется его последствиями – переломами тел позвонков, шейки бедра и луча в типичном месте, которые являются одной из наиболее частых причин инва­лидизации лиц пожилого возраста. Эпидемиологические исследования выявляют высокую частоту встречаемости остеопороза. Потеря костной массы при ОП происходит постепенно, скрытно и часто диагностируется уже после переломов, что позволяет называть остеопороз «безмолвной эпидемией». По данным L.J. Melton, в США с населением 240 млн. человек низкая минеральная плотность костной ткани (МПКТ) обнаружена у 18,6 млн. человек, из них остеопорозом страдают около 10 млн. (соотношение мужчин и женщин составляет 1:5). После 50 лет до 30% белых жен­щин имеют остеопороз или в проксимальном отделе бедренной кости, или поясничном отделе позвоночника, или дистальном отделе предплечья [1]. Распростра­нен­ность ОП в Великобритании, Португалии и других европейских странах соответствует показателям США. В России имеются единичные работы по эпидемиологии остеопороза. В проведенном обследовании жителей Москвы старше 50 лет ОП был обнаружен у 33,8% женщин и у 26,9% мужчин, а остеопения – у 43,3 и 44,1% соответственно [2]. В другом исследовании, проведенном в Москве, из 2155 женщин в возрасте 55 лет и старше, ОП поясничного отдела позвоночника был выявлен у 29,8% обследованных лиц, а остеопения – у 43,3% [3]. Смертность в течение первого года после перелома проксимального отдела бедренной кости составляет почти 40% [4–7]. Наиболее высокая частота переломов шейки бедра отмечается у населения Америки, а также в Скандинавских странах, Великобритании и Бельгии (например, в Швеции 1391 на 100000 населения), а относительно низкая – в Южной Африке и Новой Зеландии (в ЮАР 26 на 100 000 населения) [8, 9]. Проведенное нами исследование в Санкт–Петер­бур­ге выявило сходные цифры распространения ОП. При проведении остеоденситометрического исследования методом рентгеновской абсорбциометрии (поясничный отдел позвоночника и проксимальный отдел бедра) 660 женщин (средний возраст 62,2±7,4) остеопороз был установлен у 214 (32,4%) обследованных, остеопения – у 245 (37,1%), а у 201 (30,5%) женщин – нормальные значения минеральной плотности костной ткани. При распределении женщин по возрастным группам была выявлена прямая связь возраста с ОП (табл. 1). По прогнозам экспертов ВОЗ, к 2050 г. частота переломов шейки бедра, связанных с остеопорозом, возрастет с 1,7 млн. случаев в год до 6,3, что повлечет за собой резкое увеличение экономических затрат на лечение данной патологии [10]. По данным различных исследований (семейные, близнецовые), вклад генетических нарушений достигает 70–80%; остальные 20–30% приходятся на долю средовых факторов [11–13]. Классификация остеопороза А. Первичный остеопороз • Постменопаузальный остеопороз (1 типа) • Сенильный остеопороз (2 типа) • Ювенильный остеопороз • Идиопатический остеопороз Б. Вторичный остеопороз I. Заболевания эндокринной системы (эндогенный гиперкортицизм, тиреотоксикоз, гипогонадизм, гиперпаратиреоз, сахарный диабет 1 типа, гипопитуитаризм, полигландулярная эндокринная недостаточность). II. Ревматические заболевания (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилоартрит). III. Заболевания органов пищеварения (резецированный желудок, синдром малабсорбции, хронические заболевания печени). IV. Заболевания почек (хроническая почечная недостаточность, почечный канальцевый ацидоз, синдром Фанкони). V. Заболевания крови (миеломная болезнь, талассемия, системный мастоцитоз, лейкозы и лимфомы). VI. Другие заболевания и состояния (иммобилизация, овариоэктомия, хронические обструктивные заболевания легких, алкоголизм, нервная анорексия, нарушения питания, трансплантация органов). VII. Генетические нарушения (несовершенный ос­тео­генез, синдром Марфана, синдром Эллер­са–Дан­ло­са, гомоцистинурия и лизинурия). VIII. Медикаменты (кортикостероиды, антиконвульсанты, тиреоидные гормоны, иммунодепрессанты, агонисты гонадотропин–рилизинг гормона, алюми­ний–со­держащие антациды). По морфологическим критериям выделяют: трабекулярный, кортикальный и смешанный ОП. По метаболической активности: ОП с высоким костным обменом, низким уровнем метаболизма костной ткани и с нормальными показателями костного ме­та­болизма. Негативное влияние на процесс моделирования костной ткани оказывают нарушение питания (недоедание, анорексия), вредные привычки (курение, алкоголь), заболевания, приводящие к ограничению двигательной активности, поздняя половая зрелость, гипогонадизм. Костная резорбция усиливается также при иммобилизации, избыточной продукции паратгормона, тиреоидных гормонов, при дефиците кальция и витамина Д. В качестве главных причин ОП следует рассматривать следующие: 1) низкая пиковая костная масса, обусловленная генетическими факторами и недостаточным питанием в детстве и юности; 2) ранняя потеря пиковой костной массы при ранней менопаузе, после овариоэктомии, при развитии различных эндокринных заболеваний; 3) ускорение костной потери при применении различных лекарственных препаратов, сниженной физической активности, иммобилизации, после трансплантации, при системных иммуновоспалительных заболеваниях и т.д. Длительное время ОП протекает бессимптомно и проявляется лишь переломами костей скелета. У большинства пациентов имеются жалобы на постоянные боли в спине, усиливающиеся при незначительных статических нагрузках, длительном пребывании в одном положении. Эти боли могут уменьшаться после отдыха в положении лежа. Причиной болевого синдрома могут быть также периостальные кровоизлияния и реактивное мышечное напряжение. Переломы тел позвонков проявляются снижением роста и формированием кифоза или гиперлордоз поясничного отдела позвоночника. Для инструментальной оценки костной массы в настоящее время используются рентгенография и костная денситометрия. Стандартная рентгенография позволяет оценивать выраженность ОП на основании повышения прозрачности и исчезновении поперечных трабекул в телах позвонков, истончения и повышенной контрастности замыкательных пластинок, истончения кортикального слоя. Признаком компрессионного перелома тела позвонка считается снижение высоты тела позвонка, появление клиновидной, двояковогнутой деформации (рыбьи позвонки). Морфо­метрический подход используется также для оценки частоты новых случаев бессимптомных переломов позвоночника (20%–й уровень снижения высоты тела позвонка или 4 мм и более). К сожалению, чувствительность метода невысока для диагностики остеопении и начальных форм остеопороза. В настоящее время для ранней диагностики ОП используются методы костной денситометрии, из которых наиболее универсальным является двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DEXA), позволяющая измерять минеральную плотность кости (МПК) в любом участке скелета. Путем рентгеновской денситометрии производится измерение двух величин: площади проекции исследуемого участка (в квадратных сантиметрах) и содержание минерала (в граммах), из которых далее вычисляется МПКТ (в г/см2). Для оценки изменений МПКТ у больного по сравнению с нормой разработаны два критерия – T и Z. По Z–критерию МПКТ у больного сравнивают со среднестатистической нормой для того же возраста, а по Т–критерию – с нормой, соответствующей пику костной массы, т.е. 30–35–летними. В обоих случаях результат выражают в стандартных квадратичных отклонениях (SD) от референтной нормы. Поясничный отдел позвоночника (L1–L2), проксимальный отдел бедренной кости и дистальный отдел костей предплечья являются наиболее часто используемыми для диагностики ОП. Согласно рекомендациям ВОЗ остеопороз характеризуется снижением МПКТ более чем на –2,5 стандартных отклонения (SD) по Т–критерию, а наличие при этом хотя бы одного перелома свидетельствует о тяжелом остеопорозе. При остеопении МПКТ находится в пределах от –1,0 до –2,5 SD от пиковой костной массы. Ультразвуковая денситометрия в настоящее время должна использоваться лишь для скрининговых исследований. Показания к определению минеральной плотности кости следующие: • Женщины в постменопаузе в возрасте до 65 лет с факторами риска. • Женщины в возрасте 65 лет и старше. • Мужчины в возрасте 70 лет и старше. • Взрослые с переломами при минимальной травме в анамнезе. • Взрослые с заболеваниями или состояниями, при­водящими к снижению костной массы, особенно – женщины 45 лет и старше и мужчины в возрасте 60 лет. • Взрослые, принимающие препараты, снижающие костную массу. • Мониторинг эффективности лечения остеопороза. Важную информацию об обмене костной ткани позволяют получить некоторые инвазивные методы. Гистоморфометрический анализ гребня подвздошной кости дает сведения о скорости образования костной ткани на клеточном и тканевом уровнях, однако оценка костной резорбции этим методом менее точна. Наконец, о метаболизме кости и костеобразовании можно судить по степени поглощения скелетом меченых изотопами бисфосфонатов, однако чувствительность этого метода до сих пор не определена. Для оценки костного обмена используют определенные биохимические маркеры. Биохимические маркеры костеобразования, являющиеся продуктами активности остеобластов, представлены костной щелочной фосфатазой (КЩФ), остеокальцином (ОС), карбокси(С)–и амино(N)–концевыми пропептидами проколлагена I типа (С–ППI и N–ППI). Биохимические маркеры резорбции кости – это в основном фрагменты деградации коллагена I типа (N–и С–телопептиды, пиридиновые сшивки коллагена, включающие пиридинолин (ПИР), дезоксипиридинолин (ДПИР), оксипролин (ОП), галактозил–гидроксилизин (Gal–Hyl), а также неколлагеновые белки (костный сиалопротеин (BSP) и костную кислую фосфатазу (КФ)). Эти маркеры можно определять в моче или в сыворотке крови. Следует учитывать, что на уровни данных маркеров могут влиять не только скорость костного обмена, но и другие факторы (физическая нагрузка, питание, менструальный цикл и т.п.). Костные маркеры используются как для выявления нарушений ремоделирования, так и для мониторинга терапии. Профилактика остеопороза. Согласно официальному заключению Европейского общества по остеопорозу (EFFO) профилактика ОП должна стать одним из приоритетов в развитии здравоохранения. Разработка глобальной стратегии контроля заболеваемости ОП включает три основных направления: профилактику, лечение и обследование [14,15]. Основные меры профилактики ОП и переломов включают: обеспечение полноценного питания с достаточным потреблением кальция и добавлением его в случае необходимости, а также фосфора, магния, меди, цинка, витаминов С и К, которые вовлечены в процесс костеобразования. Дополнительно назначается витамин D, комбинация которого с кальцием признана оптимальной. Необходимо исключить вредные привычки: курение и злоупотребление алкоголем. Фармакотерапия показана как с целью первичной, так и вторичной профилактики ОП. Лечение остеопороза Основными задачами лечения ОП являются: – предотвращение возникновения новых переломов костей; – замедление или прекращение потери массы кости (в идеале – ее прирост); – нормализация процессов костного ремоделирования; – уменьшение болевого синдрома, расширение дви­гательной активности; – улучшение качества жизни пациента. Все средства патогенетической терапии и профилактики ОП по преобладающему механизму действия делят на три группы: – средства, преимущественно угнетающие костную резорбцию: кальцитонин лосося (Миакальцик), бисфосфонаты, стронция ранелат, эстрогены, селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (СМЭР), кальций; – препараты, стимулирующие костеобразование: па­ра­тиреоидный гормон, стронция ранелат, гормон роста, андрогены, фториды; – препараты многопланового действия: витамин D и его активные метаболиты, оссеин–гидроксиапатитный комплекс. Кальцитонин (КТ). Кальцитонин–пептидный гормон, секретируемый преимущественно парафолликулярными С–клетками щитовидной железы. Хотя этот гормон был выделен более чем у 15 видов животных, в настоящее время наибольшее распространение получил синтетический КТ лосося. Он обладает в 20–40 раз более высокой биологической активностью, чем свиной и человеческий КТ. КТ лосося более 30 лет применяется для лечения ОП и производится как в иньекционной форме, так и в форме для интраназального применения. Для удобства пациента в настоящее время в стадии разработки находится создание пероральной формы КТ. Главное биологическое действие КТ – подавление костной резорбции за счет прямого влияния на остеокласты и их предшественников. Взаимодействуя со специфическими рецепторами на поверхности этих клеток, КТ вызывает значительное угнетение активности остеокластов и их способности перемещаться в места резорбции, кроме того, тормозит превращение преостеокластов в зрелые остеокласты и в итоге существенно уменьшает количество активно резорбирующих клеток в очаге ремоделирования. Кроме того, КТ лосося способен стимулировать образование кости, причем этот эффект опосредован действием на остеобласты (табл. 2). Рецепторы для КТ в небольшом количестве обнаружены не только на клетках остеобластического ряда, но также в почках и ЦНС. Получены данные и о других эффектах КТ, включающие противовоспалительную активность, выявленную при переломах, позитивное влияние на регенерацию костной ткани и хряща, а также гипотензивный эффект. Особое место занимает анальгетическое действие КТ, поскольку боль (особенно в позвоночнике) является характерным проявлением ОП и существенно влияет на качество жизни пациента. Механизм анальгетического эффекта осуществляется посредством нескольких механизмов: 1) повышение уровня эндорфинов в крови; 2) воздействие на метаболизм серотонина и моноаминов в ЦНС; 3) снижение чувствительности ноцицептивных рецепторов к местным альгогенным факторам (гистамину, серотонину, простагландинам, кининам, ацетилхолину и др.), подавление образования медиаторов, участвующих в передаче боли (нейротензина, соматостатина и др.). Выраженным анальгетическим эффектом обладают как парентеральные, так и интраназальные формы КТ [16]. Было показано, что назначение назального КТ снижает болевой синдром при остеопоротических переломах позвонков. КТ также снижает боли в костях (при метастазах опухолей, остеопорозе и болезни Педжета) и другие типы болей, включая головные и послеоперационные боли. Кроме этого, наряду с другими кальций–регулирующими гормонами КТ участвует в поддержании гомеостаза кальция. Наиболее масштабным и продолжительным исследованием КТ лосося (Миакальцика) является исследование PROOF (2000), проводившееся в течение 5 лет в 47 центрах США и Великобритании. В группе больных, получавших Миакальцик в суточной дозе 200 МЕ, частота новых переломов снизилась на 33%, а в подгруппе женщин с исходно имевшимися клинически выраженными переломами тел позвонков на 36% (рис. 1). Исследование PROOF поставило вопрос о возможном существовании механизма действия КТ лосося, направленного на уменьшение риска развития переломов костей, не связанного напрямую с увеличением МПК. Основной предпосылкой создания «концепции качества кости» явилось наблюдение, что многие препараты, умеренно увеличивающие МПК, вызывают существенное снижение риска переломов и, напротив, другие, приводящие к выраженному увеличению МПК, не влияют на риск развития переломов. Для подтверждения концепции улучшения качества кости в результате лечения Миакальциком проводилась двойное слепое пла­це­бо–кон­тролируемое рандомизированное исследование QUEST (с 1998 по 2001 год) среди женщин с постменопаузальным ОП, осложненном переломами позвонков [17]. Для оценки эффективности лечения проводились исследование биоптатов подвздошной кости, микрокомпьютерная томография биоптатов и магнито–резонансная томография костной ткани. Результаты исследования свидетельствуют об улучшении качества костной ткани на фоне терапии Миакальциком. Также в исследовании QUEST было обнаружено статистически значимое повышение числа остеобластов на единицу поверхности кости за период лечения, что возможно свидетельствует о стимуляции костеобразования Миакальциком. Лечение Миакальциком по результатам исследования QUEST привело к снижению интенсивности костной резорбции на 26%. При этом МПК поясничных позвонков увеличилась лишь на 0,8%. Гистоморфометрия показала отсутствие признаков нарушения минерализации или появления очагов грубоволокнистой, дефектной костной ткани при лечении КТ лосося. Наиболее существенно, что результаты двух исследований кальцитонина лосося – PROOF и QUEST – показали, что Миакальцик в дозе 200 ЕД интраназально уменьшает риск возникновения переломов тел позвонков и улучшает качество кости в большей степени, чем увеличивает МПК. С помощью магнито–резонансной томографии в определенных регионах скелета было выявлено достоверное увеличение количества трабекул на 1–9%, увеличение отношения костного объема к общему объему на 2–10%, увеличение толщины трабекул на 0,1–1,5%, уменьшение резорбтивных полостей в трабекулах на 3–14%, уменьшение времени релаксации на 2,6–7,4%. В соответствии с заключениями специалистов, участвовавших в программе PROOF, рекомендуется назначать интраназальную форму Миакальцика в однократной суточной дозе 200 МЕ непрерывно в течение 3–5 лет. Также имеется опыт циклического применения препарата (чередование 2–3–месячных терапевтических курсов с 2–3–месячными перерывами в лечении), хотя эффективность прерывистого использования препарата все еще нуждается в оценке. Одновременно с Миакальциком назначают кальций (500–1000 мг/сут.) и, по показаниям, витамин D (200–400 МЕ/сут.). Миакальцик может быть использован для профилактики прогрессирующего разрежения костной ткани у больных с остеопенией. В таких случаях режимы применения препарата являются такими же, как и при лечении остеопороза. Эффективность Миакальцика в лечении острой боли у женщин с постменопаузальным ОП была подтверждена в четырех слепых плацебо–контролируемых исследованиях. В первом из них препарат назначали интраназально в дозе 200 МЕ/сут. у течение 4 недель у больных с переломами позвонков . Уже через 7 дней лечение Миакальциком по сравнению с плацебо привело к значительному снижению выраженности боли. Индекс боли в основной и контрольной группах составил 1,8 и 3,0 соответственно, а через 28 дней – 0,5 и 2,5 (рис. 2). В другом двойном слепом исследовании Миа­кальцик назальный спрей использовали в течение 4 недель [Green­dale G.A., 1997]. Через 1 неделю лечения препарат привел к значительному снижению болевого синдрома и потребности в НПВП; достигнутый эффект сохранялся до конца исследования. У большинства больных через 1 неделю полностью восстановилась подвижность. На протяжении всего исследования число больных, прикованных к постели, в группе плацебо было больше, чем в группе Миакальцика. В двух других плацебо–контролируемых исследованиях Миакальцик применяли парентерально в дозе 200 МЕ/сут. . Индекс боли у больных с переломом позвоночника снизился до 1,14 в группе кальцитонина и до 2,0 в группе плацебо (p<0,005). Индекс нарушения функциональной активности к концу исследования также в большей степени снизился в основной группе. Отечественные авторы применяли Миакальцик интраназально по интермиттирующей схеме при постменопаузальном и сенильном ОП (табл. 3). Было отмечено достоверное уменьшение оссалгий не только в период лечения, но и в перерыве между ними. Помимо этого, было отмечено уменьшение астеноневротического синдрома и общей слабости. Поло­жи­тельный эффект Миакальцика при лечении переломов проксимального отдела бедренной кости отмечен в работах Солод Э.И. и соавт. Результаты открытых контролируемых исследований показали, что анальгетический эффект Миакальцика сохраняется в течение длительно срока (6–12 месяцев). Анальгетический эффект Миакальцика у больных ОП не зависит от пути его введения, однако в ряде наблюдений при использовании назального спрея выявлялось более быстрое облегчение болевого синдрома . Применение Миакальцика выявило его эффективность также при лечении стероидного остеопороза у больных с заболеваниями легких (рис. 3). При интраназальном применении кальцитонина лосося у больных бронхиальной астмой, длительно получавших преднизолон, наблюдался прирост МПК позвоночника на 2,8% за 2–летний период наблюдения, в то время как среди больных, леченных только препаратами кальция, МПК снижалась за этот срок на 7,8% . У больных саркоидозом через 1 год лечения преднизолоном отмечалось снижение МПК позвоночника на 13,9%, в то время как на фоне назначения кальцитонина МПК повышалась на 0,2%. В открытом плацебо–контролируемом исследовании у больных бронхиальной астмой было установлено, что в группе леченных Миакальциком средний прирост МПК поясничного отдела позвоночника составил 2,7, в то время как в группе больных, получавших плацебо, показатели МПК снизились на 2,8 (в обеих группах дополнительно назначался кальций в суточной дозе 1000 мг). Благоприятные эффекты при назначении Миакаль­цика были отмечены у ревматологических больных с ОП, развившемся в рамках системных иммуновоспалительных заболеваний, а также при остеоартрозе и ряде эндокринных заболеваний (гиперпаратиреоз, тиреотоксикоз). Еще один важный аспект эффективности использования Миакальцика был выявлен при профилактике послеоперационной потери костной ткани, особенно у больных с переломами шейки бедра. Раннее послеоперационное применение кальцитонина лосося имеет особое клиническое значение у пожилых людей с переломами, так как препарат ускоряет сращение переломов, предупреждает развитие иммобилизационного и регионарного остеопороза, а также ускоряет мобилизацию больных, оказывая при этом дополнительный анальгетический эффект. Терапия Миакальциком в дозе 200 МЕ/сут. интраназально приводит к достоверному (на 33%) снижению риска новых переломов позвонков, которые диагностировали на основе морфометрического исследования спондилограмм. Большинство исследователей отмечают высокий терапевтический потенциал Миа­каль­цика при минимальных побочных эффектах. Отли­чительной характеристикой препарата КТ лосося является его безопасность и хорошая переносимость. Из побочных эффектов следует отметить преходящее покраснение лица, а также диспепcические явления (тошнота, головная боль, крайне редко рвота и расстройство стула). При внутримышечном или подкожном введении может отмечаться гиперемия и болезненность в месте инъекции, а при интра­назальном применении – раздражение слизи­стой оболочки носа, чиханье и другие проявления ринита. Таким образом, Миакальцик является достаточно эффективным средством лечения ОП. При этом у лиц c болевым синдромом, обусловленным выраженным остеопорозом, этот препарат может считаться средством первой линией лечения. Снижение риска повторных переломов при применении Миакальцика достигается за счет стабилизации МПКТ в позвоночнике и трабекулярных участках других костей. Этому же способствует обеспечиваемое им восстановление качества костной ткани, предопределяемое архитектоникой костных трабекул и биохимическими характеристиками минеральных и органических составляющих костного вещества. В лечении ОП также используются препараты других классов, тормозящие резорбцию костной ткани или активирующие ее образование. Бисфосфонаты (БФ) – синтетические производные фосфоновых кислот. Механизм их действия на костную ткань осуществляется через метаболизм и функ­циональную активность остеокластов. К бисфосфонатам относятся: алендронат, золедроновая кислота, ризендронат, ибандронат, а также другие препараты, которые в настоящее время используются реже (этидронат, клодронат, памидронат и тилудронат). Эффективность бисфосфонатов убедительно доказана большим числом клинических исследований. В многоцентровом (34 страны) исследовании FOSIT (1996) лечение алендронатом привело к снижению переломов позвонков на 47%, шейки бедра на 51% и предплечья на 48% [17]. Сходный эффект давал ризендронат в исследовании VERT (1999), снизивший риск переломов шейки бедра на 30% [18]. Основным побочным эффектом пероральных форм БФ является поражение желудочно–кишечного тракта. Стронция ранелат стимулирует синтез новой костной ткани путем репликации преостеобластов и подавляет резорбцию, уменьшая дифференцировку преос­тео­кластов в остеокласты. Эффективность стронция ранелата в профилактике переломов оценивалась в ходе двух клинических исследований. В исследовании SOTI (2004) препарат уменьшал риск новых позвоночных переломов у больных, имеющих переломы в анамнезе на 49% уже через год от начала лечения [19]. В исследовании TROPOS (2005) лечение привело к снижению риска переломов бедра на 36% [20]. Заместительная гормональная терапия (ЗГТ). В последние десятилетия эстрогены или их комбинации с прогестагенами нашли широкое применение в лечении ОП [21]. Данные клинических исследований показали, что эстрогены снижают риск переломов шейки бедра и компрессионных переломов у больных с прогрессирующим течением постменопаузального ОП. Основным показанием к назначению ЗГТ является постменопау­заль­ный ОП, сопровождающийся тяжелым течением климактерического синдрома. Кальций и витамин Д. В проспективных контролирумых исследованиях было показано, что изолированное применение солей кальция несущественно повышает МПКТ, но снижает костную резорбцию. В проведенном I.R. Reid соавт. (1993) исследовании показано, что в группе плацебо средняя величина потери костной массы по всему скелету составила 1% в год, а в исследуемой группе она была почти в два раза меньше [22]. Особенно возрастает роль солей кальция в терапии и профилактике сенильного ОП. В исследовании R. Recker и соавт. (1994) частота новых переломов позвонков у пожилых женщин снизилась на 45% по сравнению с группой плацебо [23]. Следует подчеркнуть, что в комплексной терапии ОП важное значение имеет кальций, поэтому его соли назначаются вместе с антирезорб¬тивными препаратами в качестве основы патогенетической терапии.

Показания к применению

Инъекционный раствор и спрей Миакальцик показаны к назначению при:

• деформирующей остеодистрофии (болезни Педжета);
• ощущении болей в костях, ассоциированных с остеопенией и/или остеолизом;
• постменопаузном остеопорозе (на ранней и поздней стадии развития);
• нейродистрофических патологиях (атрофия Зудека, альгонейродистрофия), вызванных различными предрасполагающими и этиологическими факторами, включая: болезненный посттравматический остеопороз, плечелопаточный синдром, рефлекторную дистрофию, каузалгический синдром, нейротрофические лекарственные нарушения.

Дополнительно инъекционный раствор применяют при:

• первичном сенильном остеопорозе у мужчин и женщин;
• вторичном остеопорозе, в том числе, развившемся по причине продолжительной иммобилизации и проводимого лечения глюкокортикоидами;
• остром панкреатите (как средство дополнительной терапии);
• гиперкальциемическом кризе и гиперкальциемии, возникших по причине следующих болезненных состояний: остеолиз, спровоцированный злокачественными образованиями (миелома, карцинома легких, молочной железы, почек); продолжительная иммобилизация; гиперпаратиреоз; интоксикация (отравление) витамином D; (используется для купирования острых состояний и для продолжительной терапии хронических патологий, вплоть до проявления эффекта специфичного лечения основного заболевания).

Нозологическая классификация (МКБ-10)

• E21 Гиперпаратиреоз и другие нарушения паращитовидной [околощитовидной] железы
• E67.3 Гипервитаминоз D
• E83.5 Нарушения обмена кальция
• E83.5.0* Гиперкальциемия
• G56.4 Каузалгия
• K85 Острый панкреатит
• M62.3 Синдром иммобилизации (параплегический)
• M81.0 Постменопаузный остеопороз
• M81.2 Остеопороз, вызванный обездвиженностью
• M81.4 Лекарственный остеопороз
• M81.8.0* Остеопороз старческий
• M81.9 Остеопороз неуточненный
• M88 Болезнь Педжета (костей) [деформирующий остеит]
• M89.0 Алгонейродистрофия
• M89.5 Остеолиз
• M89.8 Другие уточненные поражения костей
• M89.9 Болезнь костей неуточненная
• M90.8 Остеопатия при других болезнях, классифицированных в других рубриках
• N95.1 Менопаузное и климактерическое состояние у женщин
• T45.2 Отравление витаминами, не классифицированными в других рубриках

Побочные действия

При применении инъекционного раствора и спрея Миакальцик возможно возникновение таких нежелательных побочных эффектов как: головокружение, тошнота/рвота, артралгии, слабовыраженные приливы к коже лица с чувством тепла. Головокружение, тошнота/рвота и приливы являлись дозозависимыми и чаще наблюдались при внутривенном введении Миакальцика, в сравнении с его подкожным или внутримышечным применением. На фоне проведения терапии с использованием Миакальцика возможно возникновение озноба и полиурии, которые, как правило, исчезают самостоятельно и только иногда требуют временного уменьшения дозировки препарата.

Также, с различной частотой проявления, применение Миакальцика может привести к следующим негативным явлениям.

Часто:

• головные боли;
• артралгии;
• головокружение;
• боли в животе;
• вкусовые нарушения;
• приливы;
• тошнота;
• повышенная утомляемость;
• диарея.

Иногда:

• зрительные нарушения;
• артериальная гипертензия;
• отеки лица;
• рвота;
• боли в мышцах и костях;
• гриппоподобный синдром;
• генерализованные и периферические отеки.

Редко:

• гиперчувствительность;
• полиурия;
• генерализованная сыпь;
• озноб;
• зуд;
• реакции в месте проведения инъекции.

Крайне редко:

• анафилактический шок;
• прочие анафилактоидные и анафилактические реакции.

Дополнительно при применении спрея Миакальцик наблюдали следующие побочные проявления.

Очень часто:

• ринит;
• раздражение;
• болезненность в полостях носа;
• эритема слизистой;
• застойные явления;
• неприятный запах;
• отек слизистой;
• аллергический ринит;
• чихание;
• сухость в носовой полости;
• формирование экскориаций в полостях носа.

Часто:

• фарингит;
• носовые кровотечения;
• язвенный ринит;
• синусит.

Иногда:

• кашель.

Побочные эффекты препарата Миакальцик

Могут возникать тошнота, рвота, головокружение, незначительные приливы крови к лицу. Эти эффекты зависят от дозы и чаще всего отмечаются при в/в введении по сравнению с в/м и п/к введением. Редко — полиурия, озноб. Эти эффекты, как правило, исчезают самостоятельно, и только в отдельных случаях может понадобиться временное снижение дозы. Ниже приведенные побочные реакции распределены по частоте возникновения: очень часто (1/10), часто (1/100, ≤1/10), нечасто (1/1000, ≤1/100), редко (≥1/10 000, ≤1/1000), очень редко (≤1/10 000), включая отдельные сообщения. Со стороны иммунной системы: редко — гиперчувствительность; очень редко — анафилактические и анафилактоидные реакции, анафилактический шок. Со стороны ЦНС: часто — головокружение, головная боль, нарушение вкуса (дисгевзия). Со стороны органа зрения: нечасто — нарушение зрения. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — приливы; нечасто — гипертензия. Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, диарея, абдоминальная боль; нечасто — рвота. Со стороны кожи: редко — генерализованная кожная сыпь. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто — артралгия; нечасто — мышечная и костная боль. Со стороны мочевыделительной системы: редко — полиурия. Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — утомляемость; нечасто — гриппоподобные симптомы, отеки (лица, периферические и генерализованные); редко — реакции в месте инъекции, зуд.

Инструкция по применению Миакальцика (Способ и дозировка)

Инъекционный раствор Миакальцик, инструкция по применению

Миакальцик в форме инъекционного раствора предназначен для п/к, в/м и в/в введения.

С целью терапии остеопороза показано п/к или в/м введение препарата в суточной дозировке 50 МЕ или 100 ME каждый день или через 24 часа (согласуясь с тяжестью заболевания). Для профилактики прогрессирования снижения костной массы рекомендуют параллельно с Миакальциком назначать витамин D и кальций в адекватных дозах.

При болезненном синдроме в костях, связанном с остеопенией и/или остеолизом назначают ежедневные введения в суточной дозе 100-200 ME. Препарат можно вводить в виде инфузий (в физиологическом растворе), а также в/м или п/к серией инъекций, вплоть до формирования удовлетворительной клинической эффективности. Дозировку Миакальцика следует корректировать с учетом ответа пациента на проводимую терапию.

Для развития полноценного анальгетического действия может понадобиться несколько суток. При необходимости продолжительного лечения начальную суточную дозировку препарата и/или частоту его применения, как правило, снижают.

При болезни Педжета вводят Миакальцик в/м и/или п/к в суточной дозировке 100 ME, применяемой ежедневно или через 24 часа. Минимальная продолжительность терапии составляет 3 месяца. Доза препарата подбирается с учетом ответа пациента на проводимое лечение.

Неотложную терапию гиперкальциемического криза проводится в виде инфузионного введения, которое является наиболее эффективным при купировании неотложных и других тяжелых болезненных состояний. В данном случае суточная доза Миакальцика рассчитывается на килограмм веса пациента и обычно составляет 5-10 МЕ/кг, растворенная в 500 мл физраствора. Инфузию проводят на протяжении минимум 6-ти часов. Также допускают в/в медленное введение Миакальцика, с разделением суточной дозировки препарата на 2-4 раза.

Продолжительное лечение гиперкальциемии хронического характера рекомендуют проводить в виде в/м или п/к инъекций в суточной дозировке 5-10 МЕ/кг, применяемой однократно или дважды в 24 часа. Дозировочный режим корректируют, опираясь на клиническую динамику состояния больного и его биохимические показатели. При превышении необходимого объема дозы Миакальцика в 2 мл, предпочтение отдают в/м инъекциям, осуществляемым в разные места.

При терапии нейродистрофических патологий чрезвычайно важной является ранняя диагностика заболевания. Лечение начинают непосредственно после точной установки диагноза. Назначают Миакальцика в виде в/м и/или п/к инъекций в суточной дозировке 100 ME, вводимой на протяжении 2-4 недель. Продолжение лечения возможно с введением препарата по 100 ME через 24 часа на протяжении времени до 6-ти недель (согласуясь с динамикой болезненного состояния пациента).

Терапия состояния острого панкреатита с применением Миакальцика осуществляется в составе комбинаторного консервативного лечения. Препарат вводят в виде инфузий в дозе 300 ME, растворенной в физрастворе. Инфузии проводят на протяжении 24 часов в течение 6-ти суток подряд.

Спрей Миакальцик, инструкция по применению

Спрей препарата Миакальцик предназначен для интраназального применения (в полости носа). Введение спрея рекомендуют производить, чередуя носовые проходы.

С целью терапии остеопороза назначают суточную дозу Миакальцика, составляющую 200 ME. Для профилактики прогрессирования снижения костной массы рекомендуют параллельно со спреем назначать витамин D и кальций в адекватных дозах. Лечение проводят на протяжении длительного времени.

При болезненном синдроме в костях, связанном с остеопенией и/или остеолизом применяют спрей в суточной дозировке 200-400 ME, вводимой ежедневно. Доза препарата 200 ME может применяться одномоментно. Более высокие дозировки необходимо вводить в несколько приемов. Дозу спрея Миакальцик следует корректировать согласуясь с индивидуальными потребностями пациента.

Для развития полноценного анальгетического действия может понадобиться несколько суток. При необходимости продолжительного лечения начальную суточную дозировку препарата и/или частоту его применения, как правило, снижают.

При болезни Педжета рекомендуют ежедневное использование спрея в суточной дозировке 200 ME. Иногда в начале проведения терапии может понадобиться суточная доза 400 ME, применяемая в несколько введений. Минимальная длительность лечения должна составлять 3 месяца. Дозировку корректируют с учетом персональных потребностей больного.

Лечение Миакальциком болезни Педжета должно непрерывно продолжаться на протяжении нескольких месяцев или даже нескольких лет. При проведении такой терапии наблюдается значимое снижение плазменного содержания ЩФ и экскреции почками гидроксипролина, иногда до стандартных значений. Тем не менее, в некоторых случаях отмечали повышение этих показателей после их изначального снижения. При выявлении такой клинической картины врач должен рассмотреть целесообразность отмены лечения и его последующего возобновления.

Спустя несколько месяцев после завершения терапии, нарушения костно-тканевого метаболизма могут возникнуть вторично. В данном случае требуется проведение повторного курса лечения.

При терапии нейродистрофических патологий чрезвычайно важной является ранняя диагностика заболевания. Лечение начинают непосредственно после точной установки диагноза. Назначают Миакальцика в форме спрея в суточной дозе 200 МЕ одноразово ежедневно на протяжении 2-4 недель. Продолжение лечения возможно с введением препарата по 200 ME через 24 часа на протяжении времени до 6-ти недель (согласуясь с динамикой болезненного состояния пациента).

Опыт применения инъекционного раствора и спрея Миакальцик в педиатрии довольно-таки ограничен, в связи с чем, дать рекомендации по их использованию в этой возрастной группе не представляется возможным.

Значительный опыт применения обеих лекарственных форм Миакальцика, используемого для терапии пожилых пациентов, подтверждает нормальную переносимость препаратов пациентами этой возрастной группы, а также отсутствие необходимости в корректировке дозировочного режима лечения. Та же картина наблюдается в отношении больных с патологиями печени/почек, хотя целенаправленных исследований действия Миакальцика на пациентов этих групп не проводилось.

Устройство для введения назального спрея

Первичная упаковка спрея, используемого для дальнейшего интраназального применения представляет собой:

• флакон, включающий раствор лекарственного препарата в объеме, достаточном для проведения как минимум 14-ти впрыскиваний;
• защитный колпачок, предохраняющий наконечник от загрязнения и выпускное отверстие от засорения;
• наконечник, предназначенный для введения в носовой проход;
• распылитель (поршень), являющийся движущейся частью флакона, используемой для процедуры распыления раствора;
• выпускное отверстие, представляет собой небольшое отверстие в центре наконечника, через которое производится впрыскивание раствора;
• трубочка, находится внутри флакона и служит для подачи раствора после нажатия на распылитель;
• счетчик доз, показывающее использованные дозы окошко на распылителе (на полном флаконе окошко полностью красного цвета).

Подготовка назального спрея к применению

Встряхивание флакона с препаратом не допускается, так как это может стать причиной образования в растворе пузырьков воздуха, что приведет к неверному дозированию лечебного средства.

Окошко дозировочного счетчика неиспользованного спрея должно быть красного цвета.

При первом использовании спрея следует снять с наконечника распылителя защитный колпачок и, удерживая флакон вертикально, произвести три предварительных нажатия на поршень, для удаления воздуха из трубочки. Данная процедура осуществляется один раз для приведения спрея в рабочее состояние. При удалении воздуха из трубочки, допускается незначительное разбрызгивание самого раствора, что предусмотрено производителем и не влияет на дальнейшее количество доз.

Следует обратить внимание на изменение цвета в окошке счетчика после каждого последующего нажатия на поршень. После третьего профилактического нажатия в окошке должен наблюдаться зеленый цвет, сигнализирующий о готовности устройства к дальнейшему использованию.

Методика применения назального спрея

• Для правильного применения назального спрея Миакальцик пациенту следует слегка наклонить вперед голову и ввести наконечник распылителя в носовой проход. Убедиться в том, что наконечник распылителя расположен на одной линии в отношении носового прохода, для обеспечения равномерного распределения препарата.
• Произвести одно нажатие на поршень.
• Извлечь наконечник из носового прохода и провести несколько активных вдохов носом, с целью предупреждения вытекания раствора.
• Прочищать носовой ход сразу после использования препарата не следует.
• В случае назначения врачом 2-х введений за один раз, вторую процедуру осуществляют в другой носовой проход.
• После использования спрея необходимо тщательно протереть наконечник распылителя сухой чистой тканью и надеть на него защитный колпачок.

Учет доз назального спрея

Перед использованием спрея, а также после его применения, необходимо отмечать цифру, находящуюся в окошке дозировочного счетчика, которая должна увеличиваться после каждого следующего впрыскивания одной дозы препарата на одно значение. Флакон с назальным спреем включает 14 полноценных доз, но с учетом запаса раствора, предусмотренного производителем, возможно проведение еще 2-х дополнительных распылений.

Появление в окошке доз цифры 16 означает полное отсутствие раствора во флаконе. Незначительный остаток препарата на дне флакона не подлежит использованию.

Дополнительные предупреждения

Не следует разбирать распыляющее устройство или делать попытки увеличения отверстия наконечника, используя иглу или прочие острые предметы. Такое вмешательство приведет к основательному нарушению работы распыляющего устройства. При возникновении любых сомнений в правильной работе устройства необходимо проконсультироваться со специалистом аптеки, в которой был приобретен спрей.

Для обеспечения точного отмеривания доз следует хранить и транспортировать флакон с препаратом в вертикальном положении. Не допускается встряхивание флакона. Нужно избегать резких температурных перепадов. Используемый флакон можно хранить при комнатной температуре на протяжении максимум 4-х недель.

Передозировка

Негативная симптоматика передозировки при парентеральном введении Миакальцика проявляется приливами, тошнотой/рвотой и головокружением, носящим дозозависимый характер. При интраназальном применении Миакальцика в форме спрея можно ожидать подобных явлений. Тем не менее, имеются сообщения о случаях применения спрея Миакальцик в однократных дозах до 1600 ME и в суточных дозах 800 ME, применяемых на протяжении 3-х дней, которые не приводили к каким-либо серьезным отрицательным эффектам. Случаи передозировки спреем Миакальцик являются эпизодическими. При передозировке кальцитонином лосося возможно формирование гипокальциемии, сопровождающейся подергиванием мышц и парестезиями.

Лечение передозировки кальцитонином лосося должно соответствовать наблюдаемым негативным симптомам. В случае развития гипокальциемии показано применение Глюконата кальция.

Состав и форма выпуска

в ампулах по 1 мл; в пачке картонной 5 ампул.

во флаконах с распылителем; в пачке картонной 1 или 2 флакона.

Особые указания

Лечащий врач или медсестра, имеющие опыт проведения подкожных инъекций, должны проинструктировать пациента о правильной технике самостоятельного выполнения таких процедур.

Инъекционный раствор Миакальцик содержит менее 23 мг натрия.

Перед проведением инъекций Миакальцика необходимо визуально изучить состояние раствора и ампулы препарата. Допускается использование бесцветного, прозрачного, не содержащего посторонних включений инъекционного раствора, заключенного в неповрежденную ампулу. После одноразового применения Миакальцика, остаток неиспользованного раствора в ампуле следует утилизировать.

Перед введением Миакальцика внутримышечно или подкожно, ампулу с инъекционным раствором следует подогреть до комнатной температуры.

При продолжительном применении любой из лекарственных форм препарата Миакальцик у некоторых пациентов наблюдали образование антител к кальцитонину, которые, как правило, не влияли на общую картину клинической эффективности препарата. Явление «привыкания», в основном отмечающееся у пациентов с болезнью Педжета, применяющих Миакальцик на протяжении длительного отрезка времени, вероятно, обусловлено насыщением участков связывания препарата, а не выделением антител к кальцитонину. После перерыва в терапии эффективность Миакальцика полностью восстанавливается.

Лечение болезни Педжета, как и прочих хронических патологий, протекающих с повышением обмена костной ткани, должно быть длительным и занимать несколько месяцев или даже несколько лет.

На фоне проведения терапии Миакальциком, плазменное содержание ЩФ и экскреция почками гидроксипролина значительно снижаются или нормализуются. Тем не менее, в некоторых случаях отмечали повышение этих показателей после их изначального снижения. При выявлении такой клинической картины врач должен рассмотреть целесообразность отмены лечения и его последующего возобновления, согласуясь с клинической картиной течения заболевания.

Спустя несколько месяцев после завершения терапии, нарушения костно-тканевого метаболизма могут возникнуть вторично. В данном случае требуется проведение повторного курса лечения.

В связи с пептидной основой кальцитонина лосося, при применении Миакальцика существует вероятность формирования системных аллергических проявлений. Имеются сведения о развитии аллергических реакций, включительно с отдельными случаями возникновения анафилактического шока. В случае подозрения у пациента гиперчувствительности в отношении кальцитонина лосося, следует до начала терапии назначить кожные пробы с использованием стерильного разведенного раствора Миакальцика.

При беременности и лактации

В ходе проведенных экспериментальных исследований, тератогенного и эмбриотоксического действия Миакальцика отмечено не было, равно как и его проникновения сквозь плацентарный барьер. Вместе с тем, клинических данных о безопасности использования Миакальцика для терапии беременных женщин не существует. Вследствие этого назначать любую их лекарственных форм данного препарата при беременности не рекомендуют.

Степень проникновения кальцитонина лосося в молоко кормящей матери не установлена. В связи с этим применять Миакальцик при кормлении грудью не следует.

Отзывы о Миакальцике

В сети интернет в основном можно встретить отзывы о спрее Миакальцик и намного реже отзывы об инъекционном растворе данного препарата. Довольно разносторонняя оценка пациентами действия Миакальцика не дает возможности сделать однозначный вывод об эффективности и безопасности его применения. Одним этот препарат подходит полностью, другим, по причине выраженных побочных явлений (тошнота/рвота, приливы, головокружение) только вредит.

Также, можно натолкнуться на упоминая о способности Миакальцика вызывать раковые опухоли, хотя официального подтверждения этого явления не предоставлено. В случае необходимости использования препаратов подобных Миакальцику пациенту стоит прислушаться к мнению врача, которому он полностью доверяет или пройти консультацию у нескольких независимых специалистов.