Современные подходы к антибактериальной терапии госпитальных инфекций

Современные подходы к антибактериальной терапии госпитальных инфекций

В повседневной практике в стационаре клиницисту приходится сталкиваться с двумя группами инфекционных болезней. К первой из них относятся внебольничные инфекции — инфекционные процессы, возникшие вне стационара и по поводу которых пациент поступил в стационар. Ко второй группе — госпитальные (внутрибольничные, нозокомиальные) инфекции, развившиеся у пациента в стационаре.

Практически важные различия между двумя указанными группами инфекционных болезней касаются их этиологической структуры и антибиотикорезистентности возбудителей. Для внебольничных инфекций характерен ограниченный и достаточно стабильный состав наиболее вероятных возбудителей, зависящий от локализации инфекционного процесса. Спектр возбудителей госпитальных инфекций, как правило, несколько менее предсказуем. Возбудители внебольничных инфекций, в сравнении с возбудителями госпитальных, характеризуются также существенно меньшим уровнем антибиотикорезистентности. Указанные различия важны для выбора рациональной эмпирической терапии инфекций в стационаре.

В стационарах в условиях тесного контакта между отдельными пациентами, а также между больными и персоналом появляется возможность обмена штаммами микроорганизмов. Параллельно на фоне интенсивного применения антибиотиков происходит селекция антибиотикорезистентных штаммов.

В результате в лечебных учреждениях складывается микроэкологическая ситуация, характеризующаяся доминированием определенных штаммов микроорганизмов и преобладанием среди них антибиотикорезистентных штаммов. Доминирующие в лечебном учреждении штаммы называют госпитальными. Четких критериев, позволяющих признать тот или иной штамм госпитальным, не существует. Антибиотикорезистентность является важным, но необязательным признаком.

При попадании в стационар происходит неизбежный контакт пациента с госпитальными штаммами бактерий. При этом, по мере удлинения сроков пребывания в лечебном учреждении, возрастает вероятность замены собственной микрофлоры пациента госпитальной, а соответственно и развития инфекций, вызванных госпитальной микрофлорой. Точно установить срок, в течение которого происходит колонизация нестерильных локусов пациента госпитальной микрофлорой, достаточно сложно, так как это определяется многими факторами (возраст, нахождение в палатах интенсивной терапии, тяжесть сопутствующей патологии, антибиотикотерапия или применение антибиотиков с профилактической целью). Соответственно так же сложно установить временной интервал — когда возникающую инфекцию следует считать госпитальной. В большинстве случаев инфекция считается таковой при проявлении клинической симптоматики через 48 и более часов от момента госпитализации пациента.

Оценить частоту госпитальных инфекций в нашей стране сложно из-за отсутствия официальной регистрации данных заболеваний. По данным международных многоцентровых исследований, средняя частота госпитальных инфекций в лечебных учреждениях составляет 5–10% [1–3], а в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) достигает 25–49% [4–6]. В значительной части исследований, посвященных этиологии госпитальных инфекций, отражена ситуация в тех стационарах, в которых выполнялись данные работы. Поэтому их результаты могут быть экстраполированы на другие учреждения лишь с большой долей условности. Даже многоцентровые исследования не могут считаться исчерпывающими, хотя и являются наиболее репрезентативными.

Наиболее полноценно изучена структура и этиология инфекций в ОРИТ. По данным многоцентрового исследования, проведенного в один день в 1417 ОРИТ 17 стран Европы и охватившего более 10 тыс. пациентов, находившихся на лечении, у 44,8% пациентов были выявлены те или иные инфекции, причем частота ОРИТ-ассоциированных инфекций составила 20,6% [6]. Наиболее часто в ОРИТ регистрировались пневмония (46,9%), инфекции нижних дыхательных путей (17,8%) и мочевыводящих путей (ИМВП) (17,6%), ангиогенные инфекции (12%). В этиологической структуре инфекций доминировали грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae (34,4%), Staphylococcus aureus (30,1%), Pseudomonas aeruginosa (28,7%), коагулазонегативные стафилококки (КНС) (19,1%), грибы (17,1%). Многие этиологически значимые микроорганизмы характеризовались устойчивостью к традиционным антибиотикам, в частности встречаемость метициллинрезистентных стафилококков составила 60%, в 46% случаев P. aeruginosa была устойчива к гентамицину [7].

Сходные результаты, касающиеся этиологической структуры инфекций, были получены в другом исследовании [4], в ходе которого также было установлено, что большинство пациентов, находящихся в ОРИТ (72,9%), получали антибиотики с лечебной или профилактической целью. Наиболее часто назначались аминогликозиды (37,2%), карбапенемы (31,4%), гликопептиды (23,3%), цефалоспорины (18,0%). Спектр применяемых препаратов косвенно подтверждает высокий уровень антибиотикорезистентности в ОРИТ.

В рамках системы контроля за госпитальными инфекциями в США (NNIS) проводится постоянный мониторинг госпитальных инфекций и антибиотикорезистентности. В 1992–1997 гг. было выявлено превалирование в ОРИТ инфекций мочевыводящих путей (31%), пневмонии (27%), первичных ангиогенных инфекций (19%), причем 87% первичных ангиогенных инфекций были связаны с центральными венозными катетерами, 86% пневмоний — с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ) и 95% мочевых инфекций — с мочевыми катетерами [5]. Ведущими возбудителями пневмонии, связанной с ИВЛ (нозокомиальная пневмония при ИВЛ — НПивл), были Enterobacteriaceae (64%), P. aeruginosa (21%), S. aureus (20%); среди возбудителей ангиогенных инфекций были КНС (36%), энтерококки (16%), S. aureus (13%), грибы (12%). При мочевых инфекциях доминировали грибы и Enterobacteriaceae.

Таким образом, в этиологической структуре наиболее частых форм госпитальных инфекций наибольшее значение имеют пять групп микроорганизмов, на долю которых приходится до 90% всех случаев заболеваний: Staphylococcus aureus; КНС, среди которых наибольшее значение имеют S. epidermidis и S. saprophyticus; энтерококки, прежде всего E. faecalis и E. faecium; Еnterobacteriaceae, среди которых доминируют E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp., Serratia spp.; группа неферментирующих бактерий, прежде всего P. aeruginosa и в меньшей степени Acinetobacter spp.

На основании первичной локализации очага инфекции можно судить о предполагаемой этиологии заболевания, что, безусловно, служит надежным ориентиром в выборе эмпирического режима антибактериальной терапии (табл. 1).

Сложности лечения госпитальных инфекций зависят от следующих факторов:

• тяжести состояния больного, обусловленной основным заболеванием;
• частого выделения из раны или брюшной полости двух и более микроорганизмов;
• возросшей в последние годы резистентности микроорганизмов к традиционным антибактериальным препаратам, прежде всего пенициллинам, цефалоспоринам, аминогликозидам, фторхинолонам.

Кроме того, необоснованное, часто бессистемное применение антибиотиков ведет к быстрой селекции и распространению в рамках стационара устойчивых штаммов микроорганизмов.

Проведение рациональной антибактериальной терапии госпитальных инфекций невозможно без современных знаний об этиологической структуре инфекционных заболеваний и антибиотикорезистентности их возбудителей. На практике это означает необходимость выявления микробиологическими методами этиологического агента инфекции и оценки его антибиотикочувствительности. Только после этого речь может идти о выборе оптимального антибактериального препарата.

Однако в практической медицине ситуация не так проста, и даже самые современные микробиологические методики часто не в состоянии дать клиницисту быстрый ответ или даже вообще уточнить возбудителя заболевания. В этом случае на помощь приходят знания о наиболее вероятных этиологических агентах конкретных нозологических форм госпитальных инфекций (табл. 1), спектре природной активности антибиотиков и уровне приобретенной резистентности к ним в данном регионе и конкретном стационаре. Последнее представляется наиболее важным при планировании антибактериальной терапии госпитальных инфекций в стационаре, где отмечается наиболее высокий уровень приобретенной резистентности, а недостаточная оснащенность микробиологических лабораторий и низкий уровень стандартизации исследований по оценке антибиотикочувствительности не позволяют сформировать реальное представление об эпидемиологической ситуации в медицинском учреждении и разработать взвешенные рекомендации по лечению.

Из наиболее распространенных в стационарах нашей страны механизмов антибиотикорезистентности следует выделить следующие, имеющие наибольшее практическое значение.

• Стафилококки, устойчивые к метициллину (оксациллину). Метициллинрезистентные стафилококки проявляют устойчивость ко всем β-лактамным антибиотикам (пенициллинам, цефалоспоринам, карбапенемам), включая ингибиторзащищенные, а также ассоциированную устойчивость ко многим другим группам препаратов, включая аминогликозиды, макролиды, линкозамиды, фторхинолоны. Эти микроорганизмы во всех случаях сохраняют чувствительность только к ванкомицину и линезолиду, бoльшая часть из них также чувствительны к рифампицину, фузидину, ко-тримоксазолу.
• Энтерококки, устойчивые к ванкомицину (VRE). С высокой частотой встречаются в ОРИТ США, данные по нашей стране отсутствуют, однако сообщения о выделении VRE имеются. VRE сохраняют чувствительность к линезолиду, в некоторых случаях — к ампициллину.
• Микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae (прежде всего Klebsiella spp. и E. coli), продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра и устойчивые к цефалоспоринам I, II, III поколений. Наиболее надежны в данном случае карбапенемы, в некоторых случаях активность сохраняют цефепим и цефоперазон/сульбактам. Среди других механизмов устойчивости энтеробактерий следует отметить гиперпродукцию некоторыми представителями (прежде всего Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter freundii) хромосомных β-лактамаз класса С, которые также эффективно гидролизуют цефалоспорины III поколения и, кроме того, не чувствительны к действию ингибиторов β-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам). Против этих микроорганизмов активность сохраняют цефепим и карбапенемы.
• P. aeruginosa, устойчивая ко многим антибиотикам вплоть до панрезистентных штаммов. Предсказать фенотип устойчивости P. aeruginosa в каждом конкретном случае сложно, поэтому особое значение приобретают локальные данные по антибиотикорезистентности. В последние годы увеличилась распространенность штаммов P. aeruginosa, проявляющих устойчивость к карбапенемам, цефалоспоринам. Из наиболее активных антипсевдомонадных антибиотиков следует выделить цефтазидим, цефепим, меропенем, амикацин.

Учитывая указанные сложности лечения госпитальных инфекций (тяжесть состояния пациентов, часто полимикробный характер инфекции, возможность выделения при нозокомиальных инфекциях возбудителей со множественной устойчивостью к антибактериальным средствам), необходимо сформулировать следующие принципы рационального применения антибиотиков в стационаре.

• Антибактериальную терапию следует начинать неотложно при регистрации инфекции до получения результатов бактериологического исследования.
• Выбор стартового эмпирического режима терапии должен осуществляться с учетом вероятного спектра возбудителей (табл. 1) и их возможной резистентности (данные локального мониторинга антибиотикорезистентности).
• Первоначальная оценка эффективности терапии проводится в течение 48–72 ч после начала лечения по уменьшению выраженности лихорадки и интоксикации. Если в эти сроки не наблюдается положительного эффекта, то режим терапии следует скорректировать.
• Профилактическое применение антибиотиков в послеоперационном периоде (при отсутствии клинических признаков инфекции) следует признать нерациональным и нежелательным.
• Введение антибиотиков следует осуществлять в соответствии с официальными инструкциями. Основные пути введения — внутривенный, внутримышечный, пероральный. Другие способы (интраартериальный, эндолимфатический, внутрибрюшной, эндотрахеальный и др.) не имеют доказанных преимуществ по сравнению с традиционными.

Выбор антибактериального препарата может осуществляться на основании установленной этиологии заболевания и уточненной чувствительности возбудителя к антибиотикам — такую терапию определяют как этиотропную. В других ситуациях, когда возбудитель не определен, препарат назначается эмпирически. В последнем случае выбор антибиотика основывается на вероятном спектре микроорганизмов, вызывающих инфекцию определенной локализации, и знании основных тенденций антибиотикорезистентности наиболее вероятных возбудителей. Понятно, что в клинической практике до уточнения этиологии заболевания эмпирический подход используется наиболее часто.

При тяжелых инфекциях принципиально важно назначение уже на первом этапе лечения адекватного режима антибактериальной терапии, что подразумевает применение эмпирической терапии с максимально полным охватом всех потенциальных возбудителей инфекции данной локализации. Этот принцип стартовой эмпирической терапии, проводимой в полном объеме, особенно актуален при лечении таких инфекций, как НПивл, перитонит, сепсис, так как установлено, что в случае неадекватной стартовой терапии достоверно увеличивается риск летального исхода [8–10]. По нашим данным [11], в случае неадекватного выбора стартовой эмпирической терапии НПивл риск летального исхода увеличивается в 3 раза.

Адекватная эмпирическая антибактериальная терапия должна отвечать следующим требованиям.

• Выбранный режим терапии охватывает всех потенциальных возбудителей инфекции.
• При выборе антибактериального препарата учитывается риск селекции полирезистентных штаммов возбудителей.
• Режим антибактериальной терапии не должен способствовать селекции в отделении резистентных штаммов бактерий.

Рекомендации по эмпирическому назначению антибактериальных препаратов для лечения госпитальных инфекций во всех случаях будут иметь очень условный характер, так как они не учитывают локальные данные по уровню антибиотикорезистентности в каждом конкретном медицинском учреждении. Поэтому в представленных ниже рекомендациях лишь оговаривается перечень антибиотиков, потенциально наиболее эффективных при конкретных инфекциях с учетом глобальных тенденций и состояния антибиотикорезистентности в стране, причем в связи с этим препараты перечисляются в алфавитном порядке. В лечебных программах приведенные режимы антибактериальной терапии разделены на две группы — оптимальные средства и альтернативные средства.

Под оптимальными средствами подразумеваются режимы антибактериальной терапии, применение которых, по мнению автора и с позиций доказательной медицины, позволяет с наибольшей долей вероятности достичь клинического эффекта. При этом также учитывался принцип разумной достаточности, т. е. по возможности в качестве средств выбора рекомендовались антибиотики с наиболее узким спектром антимикробной активности.

При составлении представленных рекомендаций авторы также принимали во внимание ряд документов, опубликованных в последние годы [12–15].

Антибактериальная терапия проводится до достижения стойкой положительной динамики состояния пациента и исчезновения основных симптомов инфекции. В связи с отсутствием патогномоничных признаков бактериальной инфекции абсолютные критерии прекращения антибактериальной терапии установить сложно. Обычно вопрос о прекращении антибиотикотерапии решается индивидуально, на основании комплексной оценки динамики состояния пациента. В общем виде критерии достаточности антибактериальной терапии могут быть представлены следующим образом:

• нормализация температуры тела (максимальная дневная температура < 37°С);
• положительная динамика основных симптомов инфекции;
• отсутствие признаков системной воспалительной реакции;
• отрицательная гемокультура.

Сохранение только одного признака бактериальной инфекции (лихорадка или лейкоцитоз) не является абсолютным показанием для продолжения антибактериальной терапии. Имеются исследования, показывающие, что во время нахождения пациентов в ОРИТ на ИВЛ достижение нормальной температуры, исчезновение лейкоцитоза и стерилизация трахеи маловероятны даже на фоне адекватной антибактериальной терапии [16]. Изолированная субфебрильная лихорадка (максимальная дневная температура в пределах 37,9°С) без ознобов и изменений в периферической крови может быть проявлением постинфекционной астении или небактериального воспаления после оперативного вмешательства и не требует продолжения антибактериальной терапии, так же как и сохранение умеренного лейкоцитоза (9–12 х 109/л) при отсутствии сдвига влево и других признаков бактериальной инфекции.

Обычные сроки антибактериальной терапии госпитальных инфекций различной локализации составляют от 5 до 10 дней. Более длительная антибиотикотерапия не желательна из-за развития возможных осложнений лечения, риска селекции резистентных штаммов и развития суперинфекции. При отсутствии стойкого клинико-лабораторного ответа на адекватную антибактериальную терапию в течение 5–7 дней необходимо проведение дополнительного обследования (УЗИ, КТ и др.) для выявления осложнений или очага инфекции другой локализации.

В определенных клинических ситуациях требуются более длительные режимы антибактериальной терапии. Обычно такой подход рекомендуется для инфекций, локализующихся в органах и тканях, в которых терапевтические концентрации антибиотиков труднодостижимы и, следовательно, имеется более высокий риск персистирования возбудителей и рецидивов инфекции. Это относится прежде всего к остеомиелиту, инфекционному эндокардиту, вторичному гнойному менингиту. Кроме того, при инфекциях, вызванных S. aureus, обычно также рекомендуют более длительные курсы антибактериальной терапии — 2–3 нед.

Представленные схемы антибактериальной терапии действенны в отношении наиболее характерных и часто встречающихся в медицинской практике госпитальных инфекций. Вместе с тем некоторые сложные клинические ситуации не рассматриваются в рамках данной статьи, так как с трудом поддаются стандартизации. В таких случаях вопрос о тактике лечения следует решать совместно со специалистом по антимикробной химиотерапии или клиническим фармакологом.

Литература

1. Haley R. W., Culver D. H., White J.W. et al. The nationwide nosocomial infection rate: a new need for vital statistics. Am J Epidemiol 1985; 121: 159–167.
2. Intensive Care Antimicrobial Resistance Epidemiology (ICARE) Surveillance Report, data summary from January 1996 through December 1997: a report from the National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System. Am J Infect Control 1999; 27: 279–284.
3. Centers for Disease Control and Prevention. Detailed ICU surveillance component: national nosocomial infection surveillance scheme 1-80. Atlanta, GA: Centers for Disease Control and Prevention, 1997.
4. Esen S., Leblebicioglu H. Prevalence of nosocomial infections at intensive care units in Turkey: a multicentre 1-day point prevalence study. Scand J Infect Dis 2004; 36(2): 144–148.
5. Richards M. J., Edwards J. R., Culver D. H., Gaynes R. P. Nosocomial infections in medical intensive care units in the United States. National Nosocomial Infections Surveillance System. Crit Care Med 1999; 27(5): 887–892.
6. Vincent J. L., Bihari D. J., Suter P. M. et al. The prevalence of nosocomial infection in intensive care units in Europe: results of the European Prevalence of Infection in Intensive Care (EPIC) Study. EPIC International Advisory Committee. JAMA 1995; 274: 639–644.
7. Vincent J. L. Microbial resistance: lessons from EPIC study. European prevalence of infection. Intensive Care Med 2000; 26: 1: 3–8.
8. Kollef M. H., Sherman G., Ward S., Fraser V. J. Inadequate antimicrobial treatment of infections: a risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest 1999; 115(2): 462–474.
9. Iregui M., Ward S., Sherman G., Fraser V. J., Kollef M. H. Clinical importance of delays in the initiation of appropriate antibiotic treatment for ventilator-associated pneumonia. Chest 2002;122(1):262–8.
10. Dupont H., Mentec H., Sollet J. P., Bleichner G. Impact of appropriateness of initial antibiotic therapy on the outcome of ventilator-associated pneumonia. Intensive Care Med 2001;27(2):355–62.
11. Yakovlev S., Gelfand B., Protsenko D. Ventilator-associated pneumonia in patients with truma: risk factors concerning mortality . 13th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Glasgow, May 10–13, 2003. Clin Microbiol Infect 2003; 9 (6).
12. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388–416.
13. Solomkin J. S., Mazuski J. E., Baron E. J. et al. Guidelines for the selection of anti-infective agents for complicated intra-abdominal infections. Clin Infect Dis 2003; 37(4): 997–1005.
14. Гельфанд Б. Р., Белоцерковский Б. З., Проценко Д. Н., Яковлев С. В., Еремин С. Р., Руднов В. А. и др. Нозокомиальная пневмония в хирургии: метод. рекомендации//Инфекции и антимикробная терапия. 2003. Т. 5. № 5–6.
15. Сепсис в начале XXI века. Классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение. Патологоанатомическая диагностика: практическое руководство. М.: Издательство НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН, 2004. 130 с. Раздел «Антимикробная терапия сепсиса». Яковлев С. В., Сидоренко С. В., Зайцев А. А., Белобородов В. Б.
16. Dennesen P. J., van der Ven J. A. M., Kessels A. G.et al. Resolution of infectious parameters after antimicrobial therapy in patients with ventilator-associated pneumonia. Am J Respire Crit Care Med. 2001; 163: 1371–1375.

С. В. Яковлев, доктор медицинских наук, профессор ММА им. И. М. Сеченова, Москва

Антибактериальная терапия острых респираторных заболеваний

А.С. ПОЛЯКОВА

, к.м.н.,
Д.Д. ГАДЛИЯ
,
Т.А. ХОХЛОВА
,
О.А. РОГОВА
,
М.Д. БАКРАДЗЕ
, д.м.н.,
В.К. ТАТОЧЕНКО
, д.м.н., профессор,
Научный центр здоровья детей, Москва
Этиологическая структура респираторных заболеваний (ОРЗ) представлена как вирусными, так и бактериальными возбудителями [1]. Очевидно, что вирусные инфекции у детей вызывают большинство заболеваний дыхательных путей, при этом лечение антибиотиками по меньшей мере бесполезно, а чаще всего представляется нерациональным из-за развития множества нежелательных явлений. Антибиотикотерапия может вызывать аллергические реакции, нарушение биоценоза дыхательных путей и заселение их слизистой оболочки несвойственной, чаще кишечной, флорой, а самую главную опасность представляет развитие глобальной антибиотикорезистентности микробной флоры, которая в настоящее время является одной из серьезнейших проблем здравоохранения [2]. Однако бактериальная инфекция при несвоевременном выявлении и неадекватном лечении представляет большую угрозу развития серьезных осложнений, поэтому требует осмысленного назначения системной антибактериальной терапии.

Выбор антибактериальных препаратов проводится исходя из этиологического спектра возбудителей конкретной нозологии и его ожидаемой чувствительности. Важен и выбор пути введения антибиотика [3].

Структура острых респираторных заболеваний

В большинстве случаев у детей при ОРЗ диагностируется острый назофарингит, острый бронхит, бронхиолит и круп, которые практически не требуют назначения антибиотиков; в то же время такие формы ОРЗ, как внебольничная пневмония, острый риносинусит и острый средний отит, острый тонзиллит, без применения антибиотиков имеют серьезные осложнения и плохой прогноз.

В данной статье мы приводим рекомендации международных согласительных документов по дифференциальной диагностике и антибактериальной терапии этих форм ОРЗ, а также результаты собственного исследования, проведенного на базе отделения диагностики и восстановительного лечения ФГБНУ НЦЗД. В исследование были включены дети, поступившие в отделение в период за 2013—2014 гг. с острыми инфекциями дыхательных путей — всего 218 пациентов.

Мы изучали частоту применения антибиотиков участковыми врачами и соответствие лечения современным рекомендациям по рациональной антибактериальной терапии.

В отделении диагноз выставляли на основании клинических данных и результатов лабораторных и инструментальных исследований. Выбор антибиотика осуществлялся эмпирически в соответствии с ожидаемым микробным спектром.

Внебольничные пневмонии

Согласно российской классификации, пневмонии диагностировали у детей с синдромом дыхательных расстройств, физикальными данными (локальное ослабление дыхания и/или наличие бронхиального дыхания, влажные мелкопузырчатые хрипы, притупление перкуторного звука), а также инфильтративными изменениями на рентгенограмме. При таких критериях практически всегда подтверждается бактериальная этиология заболевания, причем ведущим возбудителем типичных пневмоний (с плотным альвеолярным инфильтратом, часто с деструкцией и плевритом) является S. pneumoniae (до 90% у детей до 6 лет и до 40—60% — у старших) [2]. Атипичные пневмонии вызываются чаще M. pneumoniae — они редки в раннем возрасте, учащаясь с возраста 5—6 лет. У детей школьного возраста изредка встречаются пневмонии, в этиологии которых можно доказать роль C. pneumoniae [4]. Такое деление пневмоний определяет принципиально разный подход к антибактериальной терапии. Рекомендации по лечению пневмонии в мире весьма единообразны. Выбор первичного антибактериального средства и его замена при неэффективности практически всегда проводятся эмпирически. Антибиотик меняют при отсутствии клинического эффекта в течение 36 ч при нетяжелой и 48—72 ч при тяжелой пневмонии, а также при развитии нежелательных лекарственных реакций.

Все международные и российские рекомендации в качестве препарата выбора указывают на амоксициллин или амоксициллин/клавуланат; при признаках атипичной этиологии — на макролиды. Неосложненные нетяжелые пневмонии могут лечиться оральными формами антибиотиков. В случае парентерального начала лечения следует перейти на оральную форму после достижения эффекта — купирования лихорадки.

Поскольку пневмококки до недавнего времени оставались чувствительными к макролидам, их применение допускалось в качестве стартовых наряду с β-лактамными антибиотиками. Удобство применения стало поводом для их назначения практически при любом заболевании амбулаторных пациентов. Такое бесконтрольное назначение макролидов обернулось колоссальным ростом резистентности микробной флоры [5]. Так, если в 2006—2009 гг. по результатам российского многоцентрового исследования ПеГАС III резистентность S. pneumoniae в России к эритромицину и азитромицину была ниже 10% [6], то рассмотрение этого вопроса в последние годы, в т. ч. на базе НЦЗД, показало, что резистентность пневмококка к этим антибиотикам близка к 30% [7]. Наименьший уровень устойчивости пневмококков из всех макролидов зафиксирован к джозамицину — как ранее, так и сейчас [6, 7, 8].

Поэтому в настоящее время единственно рекомендованным при типичной пневмококковой пневмонии является назначение амоксициллина в дозе 45—90 мг/кг/сут [9, 10]. При наличии аллергической реакции на пенициллины возможно назначение цефалоспоринов 2—3-го поколения (цефуроксим/цефтриаксон), т. к. перекрестная аллергия на пенициллины и цефалоспорины встречается крайне редко; при аллергии ко всем лактамам возможно применение джозамицина как наиболее активного в отношении пневмококков макролида. Оральные цефалоспорины III поколения — цефиксим (Цефорал Солютаб) и цефтибутен (Цедекс) непостоянно активны в отношении пневмококка, так что пневмонии в инструкциях к их применению отсутствуют.

В тяжелых случаях используют внутривенные ингибиторзащищенные пенициллины (амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам); цефалоспориныи II—III поколения (цефуроксим, цефтриаксон, цефотаксим, цефоперазон).

Атипичные пневмонии у детей при наличии четких клинических и рентгенологических признаков могут эмпирически лечиться макролидами. В сомнительных случаях можно назначить амоксициллин и при его неэффективности через 24—48 ч переходить на макролиды. К сожалению, этой возможностью редко пользуются в амбулаторной практике, госпитализируя ребенка при неэффективности терапии β-лактамом, не пытаясь провести его замену на макролид.

Рекомендации РФ допускают назначение обеих групп препаратов, например при невозможности наблюдения за больным. За 2013—2014 гг. из госпитализированных в клинику детей 53 был выставлен диагноз типичной пневмонии. 36 детей получали системную антибактериальную терапию на догоспитальном этапе. Из них лишь один ребёнок лечился амоксициллином и был госпитализирован с уже купированной лихорадкой. 14—15-членные макролиды получали 22% пациента, при этом в 88% случаев они оказались неэффективными (табл. 1

). Около одной трети пациентов лечилось оральными цефалоспоринами III поколения, что в 81% случаев оказалось безуспешным. Один ребенок, принимавший левофлоксацин, также перестал лихорадить к моменту госпитализации. 14 детей с типичной пневмонией до госпитализации получали амоксициллин/клавуланат, из них 11 (79%) получали его в дозе ниже 45 мг/кг, что продемонстрировало неэффективность данной дозировки. В отделении стационара при увеличении дозы того же препарата был продемонстрирован положительный результат. Цефтриаксон и амоксициллин/клавуланат в адекватных дозах были эффективны во всех случаях заболевания.

Можно сделать вывод, что дети, получавшие при нетяжелой внебольничной пневмонии амбулаторно амоксициллин, не госпитализировались из-за наступления эффекта.
23 пациентам при госпитализации был выставлен диагноз атипичной пневмонии, ещё у четверых диагноз вызвал сомнение по его этиологии. Все эти дети были объединены в одну группу (27 человек), 17 из них (63%) до госпитализации получали терапию β-лактамными антибиотиками, нередко в течение 4—6 дней, что и объясняет госпитализацию большинства из них ввиду отсутствия эффекта. Только трое (11%) успешно лечились макролидами. При смене неэффективного антибиотика в большинстве случаев с успехом использовали амоксициллин при типичной пневмонии (в т. ч. в сочетании с клавулановой кислотой), реже — цефалоспорины. У детей с атипичной пневмонией и у четверых детей с подозрением на нее был использован джозамицин, который в 100% случаях подтвердил эффективность. В целом, оценивая лечение на догоспитальном этапе, было отмечено, что эффективный (но часто неоптимальный) препарат в достаточной дозе был назначен только в 20—25% случаев.

Длительность терапии должна быть достаточной для подавления жизнедеятельности возбудителя, элиминацию которого заканчивают иммунологические механизмы. При адекватном выборе антибиотика и быстром наступлении эффекта длительность терапии нетяжёлой внебольничной пневмонии — 5 дней, при тяжелых и осложненных формах лечение продолжается более длительно [2].

Острый риносинусит и острый средний отит

Согласно классификации, предложенной Европейским руководством по риносинуситу и назальному полипозу (EPOS 2012), острым называется риносинусит (ОРС) длительностью менее 12 нед. с полным разрешением симптоматики. По этой классификации среди острых риносинуситов выделяются: вирусные риносинуситы, поствирусные и бактериальные. Вирусный риносинусит — это ОРВИ с симптомами менее 10 дней; их усиление после 5-го дня или сохранение после 10 дня, но менее 12 нед. рассматривается как поствирусный риносинусит, лишь у небольшого числа пациентов (0,5-2%, у детей — 5—10%) развивается острый бактериальный риносинусит, чему способствует снижение мукоцилиарного клиренса [11, 14]. Дифференциальная диагностика поствирусного и бактериального ОРС часто затруднительна. В EPOS 2012 выделяются следующие признаки потенциально бактериального заболевания:

1. Отделяемое из носа (с преобладанием одной половины) и гнойное содержимое в полости носа. 2. Выраженная локальная боль (с преобладанием одной стороны). 3. Лихорадка (>38 °C). 4. Повышение СОЭ и/или СРБ. 5. «Ухудшение после улучшения» или «вторая волна болезни».

Американское общество по инфекционным болезням (IDSA) выделяет еще одну форму бактериального риносинусита: с изначально тяжелой симптоматикой (лихорадка ≥ 39 °С, гнойное отделяемое из носа, лицевая боль) продолжительностью 3—4 дня подряд.

Наиболее часто вирусный ОРС вызывают аденовирус, РС-вирус, коронавирус [12, 13]. Бактериальный синусит чаще обусловлен H. influenzae, S. Pneumoniaе, реже M. catarrhalis, S. pyogenes или стафилококками [11, 15]. Так как большая часть ОРС не бактериальная, назначение антибиотика не ускоряет выздоровления; у 80% пациентов, не получавших системного лечения, симптомы заболевания купировались в течение 2 нед. [16, 17]. Выбор антибактериальных препаратов освещается ниже.

Острый средний отит (ОСО) переносят от 60 до 85 % детей первого года жизни, после 5 лет заболеваемость резко снижается [18, 19]. Риск развития ОСО повышается при посещении детских дошкольных учреждений. Этиологическая структура ОСО существенно не изменилась; являясь осложнением ОРВИ с дисфункцией слуховой трубы, в трети случаев ОСО имеет вирусную этиологию. Спектр бактериальных возбудителей практически совпадает с этиологией ОРС, что обуславливает единые подходы к выбору системного антибиотика: S. pneumoniae, нетипируемая H. influenzae и реже M. catarrhalis [20]. Так как большая часть ОСО разрешается на симптоматической терапии и адекватном уходе за носоглоткой, показания к назначению антибиотика связывают с возрастом ребенка и тяжестью заболевания (Табл. 2

) [21].

Для лечения как ОРС, так и ОСО препаратом выбора является амоксициллин – 45 мг/кг/сут. Неэффективность стартовой дозы амоксициллина чаще связана с резистентностью штаммов S. pneumoniae. При их вероятности необходимо увеличивать дозу амоксициллина до 80—100 мг/кг/сут, тем более что при отите создается меньшая концентрация антибиотика в полости среднего уха. Так, концентрация амоксициллина в жидкости среднего уха при введении разовой дозы 13 мг/кг составила 0,68 +/- 0,86 мкг/мл, не достигая значения минимальной подавляющей концентрации (МПК) устойчивого пневмококка (2 мкг/мл), тогда как при введении 30 мг/кг она достигла 4,34 ± 2,06 мкг/мл [22]. Отсутствие клинического эффекта от амоксициллина в течение 72 ч может указывать на роль продуцирующих β-лактамазу штаммов гемофилюса (36 и 38% случаев при ОРС и ОСО соответственно, что является поводом для назначения амоксициллин/клавуланата или ЦС III поколения (цефиксим) [23].

Как и при пневмонии, в случае доказанной аллергической реакции на пенициллины предпочтение отдается цефалоспоринам (цефуроксим/цефуроксим аксетил в дозе 30 мг/кг/сут или цефтриаксон в дозе 50 мг/кг/сут).

При противопоказаниях к применению лактамов проводят лечение макролидами, опять же с приоритетом 16-членных — джозамицина. Длительность лечения антибиотиком ОРС должна составлять не менее 7—14 дней,

при ОСО детям от 2 до 5 лет показан 7-дневный курс антибактериальной терапии, до 2 лет, а также при тяжелом течении — 10 дней. Более короткое лечение допустимо у детей старше 6 лет (5—7 дней) [11, 24].

В 2013—2014 гг. в нашем отделении находилось 52 ребенка с ОСО (33 мальчиков, 19 девочек) в возрасте от 4 мес. до 10 лет. До госпитализации 26 получали системную антибактериальную терапию (табл. 3

). Макролидами лечилось 12 детей, что составило 46%, во всех случаях терапия оказалась неэффективной. 50% детей получали оральные цефалоспорины III поколения, из них 85% безуспешно. Выбор стартового антибиотика при ОСО был рационален лишь у 5 детей (19%), хотя 2 из них получали антибиотик в низкой дозе без эффекта.

В отделении поводом для смены антибактериального препарата при поступлении в клинику явилось, помимо нерационального выбора антибиотика, сохранение лихорадки в течение 48 ч и более; таких больных было 19 (79%). В отделении 5 детям терапия успешно была продолжена тем же препаратом с увеличением дозы амоксициллин/клавуланата.

Острый тонзиллит
Острый тонзиллит — эпизод воспаления преимущественно небных миндалин, а также окружающей их слизистой оболочки, протекающего с гиперемией, часто с экссудатом на миндалинах и реакцией регионарных лимфатических узлов. Тонзиллитом ежегодно болеет до 10% детей [25].

Острый тонзиллит чаще всего вызывают респираторные вирусы (особенно аденовирус) и вирус Эпштейна — Барр, большинство случаев острого тонзиллита (ОТ) заканчивается самопроизвольным разрешением. По разным данным, от 10 до 30% ОТ вызваны β-гемолитическим стрептококком группы А (БГСА). Такие тонзиллиты без системного антибактериального лечения могут осложняться тяжелыми заболеваниями, такими как абсцессы глотки различной локализации, а также острой ревматической лихорадкой, ревматическими болезнями сердца, постстрептококковым гломерулонефритом и др. Именно стрептококковый тонзиллит является поводом для назначения системной антибактериальной терапии [26]. Роль других возбудителей ОТ (бактериальных, грибковых) крайне невелика и они обычно не требует системного лечения.

Дифференциальная диагностика тонзиллитов на основании клинической картины затруднительна: как вирусные, так и бактериальные его формы сопровождаются лихорадкой, налетами на небных миндалинах и увеличением шейных лимфатических узлов. Однако вирусные варианты обычно сопровождаются катаральными явлениями и чаще встречаются у детей до 12 лет. Стрептококковый тонзиллит редок у детей дошкольного и особенно раннего возраста, но у детей старше 12 лет почти половина случаев ОТ обусловлена стрептококком [27].

Также не позволяет достоверно судить о форме ОТ повышение уровня маркеров бактериального воспаления, т. к. и при вирусной инфекции часто фиксируется повышение уровня лейкоцитов, С-реактивного белка и даже прокальцитонина [26—28].

Сходство клинических и гематологических признаков ОТ привело к тому, что на амбулаторном этапе почти все тонзиллиты, сопровождающиеся налетами, неоправданно лечатся системным антибиотиком, а более легкие формы или тонзиллиты без налетов также неоправданно остаются без лечения. На сегодняшний день единственным достоверным методом выделения стрептококковых тонзиллитов является культуральное исследование материала с небных миндалин и задней стенки глотки или экспресс-тест для определения БГСА, основанные на латекс-агглютинации. Рост стрептококка или высокая его вероятность являются показанием для обязательного системного антибактериального лечения, при всех остальных формах ОТ достаточно назначения только симптоматической терапии [26, 29].

Учитывая 100% чувствительность Streptococcus pyogenes к пенициллинам, препаратом выбора при стрептококковом тонзиллите является амоксициллин в дозе 45 мг/кг/сут. Клиническая неэффективность незащищенных аминопенициллинов, чаще обусловленная выработкой β-лактамаз флорой полости рта или наличием биопленок на небных миндалинах диктует необходимость защиты амоксициллина клавулановой кислотой [30]. Аллергическая реакция на пенициллины или невозможность исключения Эпштейна — Барр вирусной инфекции должны быть поводом для назначения оральных цефалоспоринов III поколения (цефиксим).

В последнее десятилетие регистрируется быстрый рост резистентности и пиогенного стрептококка к макролидам. Уже в начале века его общая устойчивость к этой группе препаратов составила 13,3%, например, к эритромицину — 19,1% у взрослых и 11,8% у детей. Однако для джозамицина этот показатель не превысил 1,5% [31]. Резистентность пиогенного стрептококка к 14- и 15-членным макролидам (эритромицин, кларитромицин, азитромицин) в Иркутске превышает 28%, тогда как к 16-членному джозамицину по результатам того же исследования она не превышала 0,7% [8].

Именно по этой причине макролиды утратили место препаратов выбора при ОТ, а при необходимости их назначения (непереносимость всех лактамов) предпочтение должно отдаваться 16-членным, в частности джозамицину. Длительность антибактериального лечения стрептококковой инфекции глотки пенициллинами не должна быть менее 10 дней, применение оральных цефалоспоринов 2—3-го поколения (цефиксим) позволяет сократить этот срок в 2 раза без учащения клинических и бактериологических рецидивов [32, 40]. При непереносимости лактамов может назначаться джозамицин сроком на 7 дней [33, 34].

За двухлетний период в наше отделение было госпитализировано 86 детей с острым тонзиллитом. Из них было 18 бактериальных форм, 12 вызванных респираторными вирусами, и у 56 пациентов диагностирован инфекционный мононуклеоз. Из 86 детей системное лечение на догоспитальном этапе получали 54 (63%).

Из 18 детей с бактериальным тонзиллитом, т. е. тех, которые должны были получать системный антибиотик, до поступления в клинику лечились только 6 (33%). Двое получали аминопенициллины в достаточной дозе с хорошим эффектом и двоим были назначены цефалоспорины. Еще два ребенка лечились 14-15-членными макролидами без эффекта. В клинике продолжили лечение 6 детей с бактериальным тонзиллитом, остальным 12 были назначены амоксициллин или цефалоспорины 2—3-го поколения с быстрым эффектом.

48 из 68 (89%) детей с вирусными формами ОТ на догоспитальном этапе получали антибактериальную терапию, то есть лечились необоснованно. Среди них 46 детей из 56 с инфекционным мононуклеозом (82%), при этом в 9 случаях амбулаторно назначался второй антибиотик из-за неэффективности первого. Аминопенициллины назначались 34% больных инфекционным мононуклеозом, что вызывало появление «ампициллиновой сыпи» у пятерых детей. Цефалоспорины использовались в 34% случаев, в 29% — макролиды, и 1 ребенок получал линкомицин.

Мы смогли прекратить введение антибиотика у 37 из 48 детей (у 11 детей этому препятствовали родители), получавших их до поступления, у 20 детей, не лечившихся до поступления, антибиотики не назначались.

Заключение

Подавляющее большинство ОРЗ имеют вирусное происхождение, и от знаний врача зависит защита этой категории пациентов от необоснованного, порой вредного для них антибактериального лечения. С другой стороны, своевременное выявление и адекватное лечение бактериальной инфекции является важнейшим фактором предотвращения серьезных гнойных и системных осложнений, а также снижения летальности.

Проведенный анализ показывает, что в современной практике педиатров есть существенные недостатки в определении показаний к антибактериальной терапии детей с ОРЗ и выборе препарата. К тому же усилия исследователей по выявлению спектров устойчивости микробов остаются в течение долгого времени невостребованными.

В результате — чрезмерное назначение антибактериальных средств и рост резистентности самых распространенных возбудителей, который привел в начале века к неэффективности ко-тримоксазола, а в наше время — 14- и 15-членных макролидов. А это, в свою очередь, делает «привычные» назначения антибиотиков все менее эффективным.

В силу высокой активности относительно большинства патогенов, амоксициллин является препаратом выбора при острых бактериальных заболеваниях респираторного тракта. Он обладает очень высокой биодоступностью, легче, чем ампициллин, адсорбируется в кишечнике (около 70% в сравнении с 50% для ампициллина), обеспечивая адекватную концентрацию в плазме.

Амоксициллин/клавуланат — незаменимый антибиотик при инфекциях, вызванных β-лактамазопродуцирующими штаммами, даже в случае осложненных заболеваний как в амбулаторных условиях, так и в стационаре. На фоне роста резистентности к макролидам джозамицин — один из немногих макролидов, все еще сохраняющих свою эффективность в отношении кокковой флоры, однако используют его, в сравнении с менее эффективными макролидами, намного реже.

В ряду оральных форм антибиотиков заслуженную популярность завоевали диспергируемые таблетки Флемоксин Солютаб, Флемоклав Солютаб, Вильпрафен Солютаб и Супракс Солютаб . «Солютаб» буквально означает «таблетка, которую можно растворить в воде», однако следует отметить, что в результате диспергации таблетки не происходит полного её растворения в физико-химическом смысле. При попадании таблетки Солютаб в воду происходит ее распад до микрогранул с действующим веществом внутри, в результате чего образуется коллоидный раствор (суспензия). Кислотоустойчивая оболочка микрогранул защищает действующее вещество от содержимого желудка, при этом полноценное и массированное высвобождение микрогранул происходит в двенадцатиперстной кишке под действием щелочной среды. Таким образом, максимальное количество действующего вещества в неизмененном виде попадает в «окно абсорбции» (зону максимального всасывания), что способствует его полноценному всасыванию и увеличению биодоступности, как при парентеральном введении. Такая биодоступность увеличивает клиническую эффективность и безопасность за счет снижения остаточной концентрации антибиотика в кишечнике. Разница в биодоступности, эффективности и безопасности по сравнению с другими пероральными формами была продемонстрирована в ряде клинических исследований [35—38]. Следует отметить, что Детский Фонд ООН (UNICEF) рекомендует использовать антибактериальные препараты в виде диспергируемых таблеток в условиях ограниченных ресурсов, так как данные препараты могут применяться при дефиците воды и способны легко образовывать жидкую форму. Также их преимущество в компактности, малом весе, удобном хранении и низком риске неправильного дозирования, в сравнении с суспензией, т. к. таблетки имеют разную дозировку и риску, разделяющую таблетку пополам [39].

Нам представляется необходимым принятие срочных мер по повышению знаний и опыта педиатров в лечении наиболее распространенных видов патологии. Важно также обратить внимание администраторов здравоохранения на необходимость внедрения современных методов аудита и контроля качества в этой жизненно важной сфере.

Литература 1. Применения антибиотиков у детей в амбулаторной практике. Практические рекомендации. Под ред. А.А. Баранова, Л.С. Страчунского. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2007; 9 (3): 200-10. 2. Таточенко В.К. Антибиотико- и химиотерапия инфекций у детей. М. ИПК Континент-Пресс, 2008, 256. 3. Hickner JM, Bartlett JG, Besser RE, Gonzales R, Hoffman JR, MA S. Principles of appropriate antibiotic use for acute rhinosinusitis in adults: background. Ann Intern Med. 2001; 134(6): 498-505. 4. Руководство по амбулаторно-поликлинической педиатрии. Под ред. А.А. Баранова. М.: Гэотар-Медиа, 2007. 608 с. 5. Ron Dagan, Keith P. Klugman, William Craig, Fernando Baquero. Evidence to support the rational that bacterial eradication in respiratory tract infection is an important aim of antimicrobial therapy. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2001) 47, 129-140. 6. Козлов Р.С. Пневмококки: уроки прошлого — взгляд в будущее. Смоленск: МАКМАХ, 2010. 128 с. 7. Mayanskiy N, Alyabieva N, Ponomarenko O, Lazareva A, Katosova L, Ivanenko A, Kulichenko T, Namazova-Baranova L, Baranov A. Serotypes and antibiotic resistance of non-invasive Streptococcus pneumoniae circulating in pediatric hospitals in Moscow, Russia. International Journal of Infectious Diseases 20 (2014): 58–62. 8. Сидоренко С.В., Грудинина С.А., Филимонова О.Ю. Резистентность к макролидам и линкозамидам среди Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes в Российской Федерации. Клиническая фармакология и терапия. 2008. 17. 2. 1-4. 9. M. Harris, J. Clark, N. Coote, P. Fletcher, A. Harnden, M. McKean, A. Thomson. Guidelines for the management of community acquired pneumonia in children: update 2011. Thorax. 2011-66-2. 10. J.S. Bradley, C.L. Byington, S.S. Shah, B. Alverson, E.R. Carter, C. Harrison. The Management of Community-AcquiredPneumonia in Infants and Children Older Than3 Months of Age: Clinical Practice Guidelines by the Pediatric Infectious Diseases Society and the Infectious Diseases Society of America. 2011. 11. Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol J et al., European Position Paper on Nasal Polyps 2012. Rhinology. 2012. 50, 23. 1-298. 12. A.W. Chow, M.S. Benninger, I. Brook, J.L. Brozek et al. IDSA Clinical Practice Guideline for Acute Bacterial Rhinosinusitis in Children and Adults. Clinical Infectious Diseases Advance Access published March 20, 2012, 41. 13. Свистушкин В.М. Эмпирическая антибактериальная терапия при острых воспалительных заболеваниях верхних отделов дыхательных путей. Русский Медицинский Журнал. 2005. 13 4. 216-219. 14. Aitken M, Taylor JA. Prevalence of clinical sinusitis in young children followed up by primary care pediatricians. Arch Pediatr Adolesc Med. 1998. 152, 3. 244-8. 15. Зейгарник М.В. Особенности респираторной формы инфекции некапсульной Haemophilus influenza у детей: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2001. 24 с. 16. Hickner JM, Bartlett JG, Besser RE, Gonzales R, Hoffman JR, MA S. Principles of appropriate antibiotic use for acute rhinosinusitis in adults: background. Ann Intern Med. 2001; 134(6): 498-505. 17. Ahovuo-Saloranta A, Borisenko OV, Kovanen N, Varonen H, Rautakorpi UM, Williams JW Jr, et al. Antibiotics for acute maxillary sinusitis. Cochrane database of systematic reviews (Online). 2008; 16(2):CD000243. 18. Worrall G. Acute otitis media. Can Fan Physician. 2007. 53 (12). 2147–2148. 19. Johnson NC, Holger JS. Pediatric acute otitis media: the case for delayed antibiotic treatment. J Emerg Med. 2007. 32 (3). 279-284. 20. Casey JR, Pichichero ME. Changes in frequency and pathogens causing acute otitis media in 1995–2003. Pediatr Infect Dis J. 2004; 23(9): 824–828. 21. Поляков Д.П. Терапия острого среднего отита у детей: эволюция международных клинических рекомендаций. Фарматека. 2014, 6, 64-67. 22. Harrison CJ, Welch DF. middle ear effusion amoxicillin concentrations in acute otitis media Pediatr. Inf. Dis J. 1998; 17 (7): 657-658. 23. Pichichero ME, Doern GV, Kuti JL, Nicolau DP. Probability of achieving requisite pharmacodynamic exposure for oral beta-lactam regimens against Haemophilus influenzae in children. Paediatr Drugs. 2008; 10(6):391-7. 24. Lieberthal AS, Carroll T. Chonmaitree et al. The Diagnosis and Management of Acute Otitis Media. PEDIATRICS, 131, 3, March 2013, 1-38. 25. Черкасова Е.Н., Кузнецова Т.А. Эпидемиологические особенности острого тонзиллита у детей (выходит в печать). 26. Brook I, Dohar JE. Management of group A beta-haemolytic streptococcal pharyngotonsillitis in children. J. Fam. Pract. 2006; 55 (12): 1–11. 27. Дарманян А.С. Совершенствование методов диагностики и лечения острых тонзиллитов у детей. Кандидатская диссертация, 2010, 129. 28. Dominguez O; Rojo P; de Las Heras; Folgueira D; Contreras JR. Clinical presentation and characteristics of pharyngeal adenovirus infections. The pediatric infections disease journal, 2005, 24, 8: 733-4. 29. Stanford T. Shulman, Alan L. Bisno, and Management of Group A Streptococcal Pharyngitis: 2012 Update by the Infectious Diseases Society of America Clinical Infectious Diseases Advance Access, 2012. 1-17. 30. Поляков Д.П. Принципы антибактериальной терапии стрептококкового тонзиллофарингита. Вопросы современной педиатрии 2014; 13(2): 83-88. 31. Robert Sauermann, Rainer Gattringer, Wolfgang Graninger, Astrid Buxbaum and Apostolos Georgopoulos. Phenotypes of macrolide resistance of group A streptococci isolated from outpatients in Bavaria and susceptibility to 16 antibiotics. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 51, 53–57. 32. Scholz H. Streptococcal-A tonsillopharyngitis: a 5-day course of cefuroxime axetil versus a 10-day course of penicillin V. results depending on the children’s age. Chemotherapy – 2004; 50(1): 51-4. 33. Кречиков В.А., Катосова Л.К., Копытко Л.Н., Розанова С.М., Шилова В.П., Кречикова О.И., Иванчик Н.В., Козлов С.Н. Сравнение микробиологической эффективности 7- и 10-дневного курса джозамицина при остром стрептококковом тонзиллофарингите у детей: предварительные результаты Российского многоцентрового исследования. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2009, 11-2, 21. 34. Portier H, Bourrillon A, Lucht F et al. Тreatment of acute group A beta!hemolytic streptococcal tonsillitis in children with a 5-day course of josamycin. Arch Pediatr. 2001, 8 (7), 700-6. 35. Cortvriendt WR, Verschoor JS, Hespe W. Bioavailability study of a new amoxicillin tablet designed for several modes of oral administration. Arzneimittelforschung. 1987 Aug; 37(8): 977-9. 36. Sourgens H, Steinbrede H, Verschoor JS, et al. Bioequivalence study of a novel Solutab tablet formulation of amoxicillin/clavulanic acid versus the originator film-coated tablet. Int J Clin Pharmacol Ther. 2001 Feb; 39(2): 75-82. 37. Белоусов Ю.Б., Данилов А.Н., Зырянов С.К. Рациональная терапия острого тонзиллита: все ли препараты амоксициллина одинаковы? Consilium Medicum 2010, 04(12): 5-10 38. Карпов О.И., Рязанцев С.В., Тихомирова И.А. Пути повышения эффективности и переносимости антибиотикотерапии при синусите у детей. Детские инфекции, 2006, 3, 52-56 39. UNICEF. Supplies and Logistics. Dispersible Tablets. Available on https://www.unicef.org/supply/index_53571.html. 40. Adam D, Hostalek U, Tröster K. 5-day therapy of bacterial pharyngitis and tonsillitis with cefixime. Comparison with 10 day treatment with penicillin V. Cefixime Study Group. Klin Padiatr. 1996 Sep-Oct;208(5):310-3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8992100.

Источник:

Медицинский совет, № 6, 2015