Линдинет 30 (Lindynette 30)
Если какие-либо из состояний, заболеваний или факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно взвесить потенциальный риск и ожидаемую пользу применения КОК, в том числе комбинации гестоден + этинилэстрадиол, в каждом индивидуальном случае и обсудить его с женщиной до начала приема препарата. В случае усугубления, усиления или первого проявления любого из этих состояний, заболеваний или факторов риска, женщина должна проконсультироваться со своим врачом для решения вопроса о прекращении приема препарата.
Риск развития венозной и артериальной тромбоэмболии (ВТЭ и АТЭ)
Результаты эпидемиологических исследований указывают на наличие взаимосвязи между применением КОК и повышением частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболий (таких как ТГВ, ТЭЛА, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения). Данные заболевания отмечаются редко.
Повышенный риск развития ВТЭ, связываемый с применением КОК, обусловлен наличием в его составе эстрогена. КОК, содержащие в качестве прогестагенного компонента левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, связаны с самым низким риском ВТЭ. При применении других КОК, таких как комбинация гестоден + этинилэстрадиол, риск развития ВТЭ в два раза выше.
Выбор в пользу КОК с более высоким риском развития ВТЭ может быть сделан только после консультации с женщиной, позволяющей убедиться, что она полностью понимает риск ВТЭ, связанный с приемом данного контрацептива, влияние препарата на существующие у нее факторы риска и то, что риск развития ВТЭ максимален в первый год приема таких препаратов. Повышенный риск отмечается и при возобновлении применения КОК (после перерыва между приемами препарата в 4 недели и более). Повышенный риск развития ВТЭ присутствует преимущественно в течение первых 3 месяцев.
ВТЭ может оказаться жизнеугрожающей или привести к летальному исходу (в 1-2% случаев). ВТЭ, проявляющаяся в виде ТГВ и/или ТЭЛА, может произойти при применении любых КОК.
Крайне редко при применении КОК возникает тромбоз других кровеносных сосудов, например, печеночных, брыжеечных, почечных, мозговых вен и артерий или сосудов сетчатки глаза.
Симптомы ТГВ:
односторонний отек нижней конечности или по ходу вены, боль или дискомфорт только в вертикальном положении или при ходьбе, локальное повышение температуры, покраснение или изменение окраски кожных покровов в пораженной нижней конечности.
Симптомы ТЭЛА:
затрудненное или учащенное дыхание; внезапный кашель, в том числе с кровохарканием; острая боль в грудной клетке, которая может усиливаться при глубоком вдохе; чувство тревоги; сильное головокружение; учащенное или нерегулярное сердцебиение. Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифическими и могут быть истолкованы неверно как признаки других более часто встречающихся и менее тяжелых состояний (например, инфекции дыхательных путей).
АТЭ может привести к инсульту, окклюзии сосудов или инфаркту миокарда.
Симптомы инсульта
: внезапная слабость или потеря чувствительности лица, конечностей, особенно с одной стороны тела, внезапная спутанность сознания, сильная или продолжительная головная боль без видимой причины, одно- или двухсторонняя потеря зрения; проблемы с речью и пониманием; внезапное нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или координации движений; внезапная потеря сознания или обморок с судорожным приступом или без него.
Другие признаки окклюзии сосудов
: внезапная боль, отечность и незначительная синюшность конечностей, «острый» живот.
Симптомы инфаркта миокарда
: боль, дискомфорт, давление, тяжесть, чувство сжатия или распирания в груди или за грудиной, с иррадиацией в спину, челюсть, верхнюю конечность, область эпигастрия; холодный пот, тошнота, рвота или головокружение, сильная слабость, тревога или одышка; учащенное или нерегулярное сердцебиение. АТЭ может оказаться жизнеугрожающей и привести к летальному исходу.
У женщин с сочетанием нескольких факторов риска или высокой выраженностью одного из факторов следует рассматривать возможность их взаимоусиления. В подобных случаях степень повышения риска может оказаться более высокой, чем при простом суммировании факторов. В этом случае прием комбинации гестоден + этинилэстрадиол противопоказан.
Риск развития тромбоза (венозного и/или артериального) и тромбоэмболии или цереброваскулярных нарушений повышается:
-с возрастом;
-у курящих женщин (с увеличением количества сигарет или повышением возраста риск нарастает, особенно в возрасте старше 35 лет);
-при наличии семейного анамнеза (например, ВТЭ или АТЭ у близких родственников или родителей в возрасте менее 50 лет). В случае наследственной или приобретенной предрасположенности, женщина должна быть осмотрена соответствующим специалистом для решения вопроса о возможности приема КОК;
-при ожирении (с ИМТ более 30 кг/м2);
-при дислипопротеинемии;
-при артериальной гипертензии;
-при мигрени;
-при заболеваниях клапанов сердца;
-при фибрилляции предсердий;
-в случае длительной иммобилизации, серьезного хирургического вмешательства, любой операции на нижних конечностях, в области таза или обширной травмы.
В этих случаях следует прекратить применение КОК (в случае планируемой операции, по крайней мере, за четыре недели до нее) и не возобновлять прием в течение двух недель после полного восстановления мобильности женщины.
Временная иммобилизация (например, авиаперелет длительностью более 4 часов) также может являться фактором риска развития ВТЭ, особенно при наличии других факторов риска.
Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии ВТЭ остается спорным.
Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболий в послеродовом периоде. Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, системной красной волчанке, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии.
Увеличение частоты и тяжести мигрени (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) во время применения КОК является основанием для немедленного прекращения приема этих препаратов.
К биохимическим показателям, указывающим на наследственную или приобретенную предрасположенность к развитию венозного или артериального тромбоза относятся: резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).
При оценке соотношения риска и пользы следует учитывать, что адекватное лечение соответствующего состояния/заболевания может уменьшить связанный с ним риск тромбоза.
Опухоли
Наиболее существенным фактором риска развития рака шейки матки (РШМ), является персистирующая папилломавирусная инфекция. Имеются сообщения о некотором повышении риска развития РШМ при длительном применении КОК. Однако связь с приемом КОК не доказана. Сохраняются противоречия относительно того, в какой степени эти данные связаны со скринингом на предмет патологии шейки матки или с особенностями полового поведения (более редкое применение барьерных методов контрацепции, большее количество половых партнеров).
Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований показал, что имеется несколько повышенный относительный риск развития РМЖ, диагностированного у женщин, принимающих КОК в настоящее время (относительный риск 1,24). Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема этих препаратов. В связи с тем, что РМЖ отмечается редко у женщин до 40 лет, увеличение количества случаев РМЖ у женщин, принимающих КОК в настоящее время или принимавших его недавно, является незначительным по отношению к общему риску этого заболевания. Его связь с приемом КОК не доказана. Наблюдаемое повышение риска может быть также следствием более ранней диагностики РМЖ у женщин, применяющих КОК (у них диагностируются более ранние клинические формы РМЖ, чем у женщин, не принимавших КОК), биологическим действием КОК или сочетанием обоих этих факторов.
В редких случаях на фоне применения КОК наблюдалось развитие доброкачественных, а в крайне редких — злокачественных опухолей печени, которые в отдельных случаях приводили к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае появления сильных болей в области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения это следует учитывать при проведении дифференциального диагноза.
Другие состояния
Депрессивное настроение и депрессия являются известной нежелательной реакцией при применении гормональных контрацептивов. Депрессия может быть серьезным расстройством и является известным фактором риска суицидального поведения и суицида. Женщинам следует посоветовать обратиться к своему врачу в случае появления изменений настроения и депрессивных симптомов, в том числе, вскоре после начала лечения.
У женщин с гипертриглицеридемией (или наличием этого состояния в семейном анамнезе) во время приема КОК возможно повышение риска развития панкреатита.
Несмотря на то, что незначительное повышение АД было описано у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимое повышение отмечалось редко. Тем не менее, если на фоне применения КОК развивается стойкое клинически значимое повышение АД, прием КОК следует прекратить и начинать лечение артериальной гипертензии. Прием КОК может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД.
Следующие состояния, как сообщалось, развиваются или ухудшаются как во время беременности, так и при приеме КОК, но их связь с приемом КОК не доказана: холестатическая желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; формирование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес во время беременности; потеря слуха, связанная с отосклерозом. Также описаны случаи болезни Крона и язвенного колита на фоне применения КОК.
У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.
Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать отмены КОК до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся в норму. Рецидив холестатической желтухи, развившейся впервые во время предшествующей беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения приема КОК.
Хотя КОК могут оказывать влияние на инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, у пациенток с сахарным диабетом, применяющих низкодозированные КОК, как правило, коррекции дозы гипогликемических препаратов не требуется. Тем не менее, женщины с сахарным диабетом должны тщательно наблюдаться во время приема КОК.
Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы беременных. Женщины со склонностью к хлоазме во время приема КОК должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия ультрафиолетового излучения.
Влияние на показатели функции печени
При проведении клинических исследований с участием пациенток, получающих курс терапии вирусного гепатита С (комбинацию лекарственных препаратов, содержащих омбитасвир, паритапревир, ритонавир, дасабувир в сочетании с рибавирином или без) повышение активности АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы было зарегистрировано чаще у пациенток, применяющих этинилсодержащие КОК.
В случае необходимости проведения курса терапии данной комбинацией препаратов пациентка, применяющая контрацептивный препарат гестоден + этинилэстрадиол, должна быть переведена на альтернативные методы контрацепции (негормональные или контрацептивы, содержащие только гестаген) до начала курса лечения. Возобновить прием комбинации гестоден + этинилэстрадиол можно не раньше, чем через 2 недели после окончания курса терапии противовирусными препаратами.
Лабораторные тесты
Применение таких препаратов как гестоден + этинилэстрадиол, может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, почек и надпочечников, концентрацию транспортных протеинов в плазме (например, транскортина, фракции липидов/липопротеидов, параметры углеводного метаболизма, коагуляции и фибринолиза). Эти изменения, как правило, остаются в пределах нормальных физиологических значений.
Снижение эффективности
Эффективность КОК может быть снижена в следующих случаях: в случае пропуска таблеток, желудочно-кишечных расстройствах или в результате лекарственного взаимодействия.
Влияние на характер кровотечения
На фоне приема КОК могут отмечаться нерегулярные кровотечения («мажущие» кровянистые выделения и/или «прорывные» кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения. Поэтому оценка любых нерегулярных кровотечений должна проводиться только после периода адаптации, составляющего приблизительно 3 цикла приема препарата.
Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, следует провести тщательное обследование для исключения злокачественных новообразований или беременности.
У некоторых женщин во время перерыва в приеме таблеток может не развиться кровотечение «ооПротивопоказания» и «С осторожностью».
-Локальное уплотнение в молочной железе.
-Одновременный прием других лекарственных препаратов.
-Если ожидается длительная иммобилизация (например, на нижнюю конечность наложен гипс), планируется госпитализация или операция (по крайней мере, за четыре недели до предполагаемой операции).
-Необычно сильное кровотечение из влагалища.
-Пропущена таблетка в первую неделю приема препарата и был половой контакт за семь или менее дней до этого.
-Отсутствие очередного менструальноподобного кровотечения два раза подряд или подозрение на беременность (не следует начинать прием таблеток из следующей упаковки до консультации с врачом).
Следует прекратить прием таблеток и немедленно проконсультироваться с врачом, если имеются возможные признаки тромбоза, инфаркта миокарда или инсульта: необычный кашель; необычно сильная боль за грудиной, отдающая в левую руку; неожиданно возникшая одышка, необычная, сильная и длительная головная боль или приступ мигрени; частичная или полная потеря зрения или двоение в глазах; нечленораздельная речь; внезапные изменения слуха, обоняния или вкуса; головокружение или обморок; слабость или потеря чувствительности в любой части тела; сильная боль в животе; сильная боль в нижней конечности или внезапно возникший отек любой из нижних конечностей.
Данный препарат содержит лактозу (в виде лактозы моногидрата) и сахарозу. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, а также с редкими врожденными формами непереносимости фруктозы или недостаточностью сахаразы-изомальтазы не следует принимать данный препарат.
В 1860 г. немецким патологоанатомом Carl von Rokitansky были впервые описаны изменения миометрия, соответствующие аденомиозу. Данным термином сегодня принято называть доброкачественную инвазию стромальных и железистых клеток эндометрия в миометрий, приводящую к увеличению размеров матки за счет гипертрофии и гиперплазии прилежащих миоцитов [1, 2].
По данным различных источников, распространенность аденомиоза колеблется в широком диапазоне – от 5 до 70% [3], что, по всей видимости, связано с методологией постановки диагноза. Гистопатологически при гистерэктомиях аденомиоз выявляется в 20–30% случаев [4–9]. Не менее чем у 70% пациенток диагноз ставится до менопаузы, что характерно для гормонозависимых заболеваний половых органов [9]. Кроме того, бытует мнение о существовании этнических групп, среди которых аденомиоз встречается чаще [8]. Независимо от того, какова истинная распространенность этого заболевания, оно относится к одному из наиболее серьезных в связи с масштабом влияния, которое оно оказывает на женскую половую сферу.
При выраженном аденомиозе пациентке нередко предлагается выполнение гистерэктомии. При этом известно, что, даже несмотря на разработку новых подходов к предоперационной подготовке и послеоперационному ведению пациентов, удаление матки сопровождается снижением качества жизни женщин [10]. Это заставляет ученых искать альтернативные пути решения проблемы. Радикальные хирургические подходы не приемлемы и для пациенток, желающих сохранить свой репродуктивный потенциал.
Сегодня намного шире применяется медикаментозная терапия, направленная на купирование симптомов болезни или временный регресс очагов аденомиоза. Используются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), комбинированные оральные контрацептивы (КОК), гестагены, даназол, агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ) [10]. Каждая группа препаратов имеет свои преимущества и недостатки. НПВП эффективно купируют болевой синдром, однако не влияют на интенсивность кровотечений и не оказывают патогенетического влияния на гетеротопический эндометрий [11]. Терапия аГнРГ положительно влияет на частоту наступления беременностей в последующих естественных циклах или циклах экстрокорпорального оплодотворения женщин с эндометриозом [12]. Более того, частое сочетание эндометриоза и миомы матки позволяет применять аГнРГ для одновременного уменьшения размеров миоматозных узлов [13, 14]. Однако терапия аГнРГ характеризуется развитием гипоэстрогенных нарушений [15] и не может назначаться на длительный срок.
Эффективность даназола не уступает аГнРГ, но его применение сопряжено с развитием серьезных побочных эффектов [16], что значительно затрудняет его использование в современной практике. КОК известны хорошим профилем переносимости, возможностью длительного назначения при терапии эндометриоза [17], однако и они не лишены недостатков, т.к. не имеют зарегистрированных показаний для лечения эндометриоза. Ряд состояний и заболеваний (см. таблицу) ограничивает широкое применение КОК, (Медицинские критерии приемлемости контрацепции в РФ, 2012):
- курящие или бросившие курение менее года назад женщины в возрасте старше 35 лет;
- тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной вены в анамнезе/в настоящее время;
- артериальная гипертензия (не корригированная);
- наличие тромбогенных мутаций;
- первые 6 месяцев после родов при сохранении грудного вскармливания;
- холестаз на фоне приема КОК;
- хирургическое вмешательство с длительной иммобилизацией;
- осложненные клапанные пороки сердца;
- сахарный диабет с длительностью течения заболевания более 20 лет или при наличии сосудистых осложнений;
- острый гепатит (на момент начала терапии).
Гестагены представляют собой группу препаратов, обладающих антигонадотропными свойствами, что обеспечивает подавление гормональной стимуляции эндометриоидных клеток. Под действием гестагенов также происходит снижение пролиферативной активности в очагах эндометриоза [18]. Препараты этой группы могут назначаться длительно и имеют гораздо меньший перечень противопоказаний, чем гестагены, комбинированные с эстрогенами.
В последние годы активно изучается эффективность диеногеста в дозе 2 мг в сутки для пациенток с генитальными формами эндометриоза. Среди работ, посвященных этой теме, крайне мало внимания уделено вопросу применения диеногеста при аденомиозе [19–21]. Нами проанализированы результаты лечения 42 женщин с диффузной формой аденомиоза путем назначения диеногеста в дозе 2 мг в сутки в непрерывном режиме на протяжении 12–14 мес. Возраст женщин составил в среднем 38±4,9 года. Основной диагноз – аденомиоз у каждой пациентки был подтвержден путем проведения трансвагинального ультразвукового исследования и магнитно-резонанской томографии. В половине случаев (47,6%; n=20) пациенткам предварительно была выполнена гистероскопия по поводу доброкачественных гиперпластических процессов эндометрия, при которой отмечалось расширение полости (45%), неровность стенок матки (40%), усиление сосудистого рисунка матки (15%) и сужение в области устьев маточных труб (5%). Остальным 22 (52,4%) пациенткам предварительно выполнена лапароскопия по поводу заболеваний придатков матки (опухолевидные образования яичников – 91%, гидросальпинкс – 9%). Во время операции матка всех пациенток имела шаровидную форму, у 32% на тазовой брюшине и/или крестцово-маточных связках присутствовали эндометриоидные гетеротопии. В наших наблюдениях встречалась как нормальная, так и «мраморная» окраска серозного покрова матки и этот признак никак не коррелировал со степенью эндометриоидного поражения.
В структуре жалоб первое место (74%) занимала меноррагия. Межменструальные кровяные выделения из половых путей беспокоили 4 (9,5%) женщин. Клинико-лабораторное обследование выявило у 11 пациенток анемию легкой и у 9 средней степеней тяжести (26 и 21,4% соответственно). Дисменорея встречалась у 28,6% больных. Пациентки проходили полное клинико-лабораторное обследование до начала терапии и через год лечения, в т.ч. биохимический анализ крови и показатели свертывающей системы крови, измерение артериального давления, массы тела, ультразвуковое исследование, МРТ. Через 1 и 3 месяца от начала приема диеногеста проведена дополнительная оценка биохимического профиля крови, уровня гемоглобина и показателей свертываемости. При каждом посещении пациентки оценивали свои болевые ощущения при помощи психометрической визуально-аналоговой шкалы, интенсивность и количество дней кровотечений, наличие побочных нежелательных явлений.
Анализ полученных результатов показал, что к концу первого, третьего и двенадцатого месяцев лечения 41,7; 66,7 и 91,7% пациенток соответственно отметили значительное уменьшение боли. К концу третьего месяца лечения все женщины отмечали нормализацию объема менструальной кровопотери. Повышение гемоглобина до уровня ≥ 120 г/л за тот же период произошло у 16 из 20 (80%) пациенток . К концу 12-го месяца лечения показатели гемоглобина нормализовались у всех больных.
Диеногест в дозе 2 мг показал свою метаболическую нейтральность. На протяжении всего периода наблюдения не было зарегистрировано статистически значимых изменений уровня глюкозы, липопротеинов низкой плотности, липопротеинов очень низкой плотности, липопротеинов высокой плотности, холестерина и триглицеридов. Показатели свертывающей системы крови (время свертывания, активированное частичное тромбопластиновое время, протромбиновый индекс, концентрация фибриногена, тромбиновое время и растворимый фибрин-мономерный комплекс, а также уровень артериального давления тоже оставались в пределах нормальных значений. При контрольных ультразвуковых исследованиях после лечения диеногестом 2 мг/сут в течении 12 месяцев положительное изменение отмечено у всех пациенток. Увеличивалась гомогенность структуры миометрия, уходила «ячеистость и сетчатость» миометрия, увеличивалась четкость границ между мио- и эндометрием. Меньше всего изменения коснулись симптома «частокола», по всей видимости за счет необратимости фиброзно-склеротических изменений в стенке матки. В 95% случаев отмечено уменьшение размеров матки на 54–102 см3.
К концу года приема препарата увеличение массы тела было зарегистрировано у 7,1% пациенток, в среднем на 2,2% от исходной массы тела. Жалобы на периодические головные боли предъявляли 9,5% пациенток, на усиление жирности кожи лица и акне – 2,3%. Кровотечения прорыва в первые три месяца лечения отмечали 30,9% пациенток. К концу первого года лечения – 9,5%. В основном они имели характер скудных выделений («споттинг», 87%), а продолжительность каждого эпизода составляла 5±3,2 дня. Интересно, что аналогичное число женщин до начала лечения предъявляли жалобы на межменструальные кровяные выделения. Нередко пациентки отмечали аменорею, которую можно расценивать как благоприятный результат лечения. Через год терапии диеногестом у 35,7% женщин менструально-подобные реакции, так же как кровотечения прорыва, отсутствовали. Наши наблюдения показали, что при назначении терапии диеногестом (2 мг) пациенткам с диффузной формой аденомиоза не только отмечается улучшение их самочувствия и клинических проявлений заболевания, но и имеются достоверные инструментально-лабораторные маркеры безопасности и эффективности терапии.
Проведение дальнейших полномасштабных исследований позволит оценить место диеногеста в лечении сочетанных гиперпластических заболеваний миометрия, сравнить его эффективность с другими группами препаратов, обосновать оптимальную продолжительность лечения при различных формах заболевания.
