Лизиноприл в практике интерниста по данным современных европейских, американских и российских рекомендаций

Лизиноприл: универсальный препарат в арсенале врача– кардиолога

Эффективно влиять на сердечно–сосудистый континуум стало возможно с введением в клиническую практику диуретиков и селективных b–адреноблокаторов. Следующий этап – появление ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и антагонистов кальция (АК), что способствовало дальнейшим успехам в лечении ССЗ. С полным основанием последнюю четверть ХХ века можно назвать «эрой иАПФ». На сегодняшний день пять основных классов антигипертензивных препаратов – тиазидные диуретики, АК, иАПФ, блокаторы ангиотензиновых ре¬цепторов (БАР) и b–блокаторы (БАБ) – подходят для ини¬циации и поддерживающего антигипертензивного ле¬чения в монотерапии или в комбинации [2,3]. При выборе того или иного антигипертензивного препарата необходимо помнить, что он не только должен адекватно снижать АД до целевого уровня, контролировать его в течение суток, улучшая профиль АД, но и отвечать ряду других требований: препарат должен уменьшать реабсорбцию Na+ и воды, не усиливать дисфункцию эндотелия, не активировать симпатическую нервную систему, обладать органопротективными свойствами, быть метаболически нейтральным. Таким требованиям полностью удовлетворяют иАПФ, которых насчитывается сегодня более 30 оригинальных препаратов и их дженериков. Их фармакологическое действие обусловлено влиянием на функциональное состояние ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС). Ингибиторы АПФ обладают высокой избирательностью действия: они подавляют превращение ангиотензина I в ангиотензин II, не взаимодействуя напрямую с другими компонентами РААС. Обобщая данные о свойствах и механизме действия иАПФ, можно остановиться на основных протективных эффектах данной группы препаратов: 1. Кардиопротективные эффекты (восстановление баланса между потребностью и обеспечением миокарда О2, снижение пред– и постнагрузки левого желудочка (ЛЖ), уменьшение объемов и массы, замедление ремоделирования ЛЖ, уменьшение симпатической стимуляции, антиаритмический эффект). 2. Вазопротективные эффекты (потенциально прямой антиатерогенный эффект, антипролиферативный и антимиграционный эффект в отношении гладкомышечных клеток, моноцитов, нейтрофилов; улучшение функции эндотелия, антитромбоцитарный эффект, усиление эндогенного фибринолиза, улучшение податливости артерий и их тонуса). Среди множества представителей класса иАПФ особого внимания заслуживает лизиноприл. Лизино­прил (Диротон®, выпускаемый фармацевтической ) – иАПФ с крайне широким спектром действия и оригинальными свойствами, что позволяет применять его в самых различных ситуациях. Кроме того, накоплена большая доказательная база об эффекивности и безопасности лизиноприла по результатам ряда клинических исследований. Лзиноприл (Диротон) – единственный гидрофильный иАПФ, практически не связывается с белками плазмы и не распределяется в жировой ткани. В химической структуре лизиноприла присутствует карбоксильная группа, которая и связывает цинк–содержащий домен АПФ. В отличие от большинства иАПФ лизиноприл не является пролекарством. Всасываясь в ЖКТ, он не подвергается дальнейшим метаболическим превращениям и выводится в неизмененном виде почками. Клиренс лизиноприла коррелирует с клиренсом креатинина, поэтому по мере снижения клиренса креатинина уменьшается и выведение лизиноприла. У больных с почечной недостаточностью выведение препарата замедлено, в связи с чем требуется коррекция дозы. Препарат обладает достаточно вариабельной биодоступностью – от 26 до 60%. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата. Его действие начинается через 1 час после приема внутрь, пик эффекта развивается через 4–6 часов, а продолжительность действия достигает 24 часов, что обеспечивает удобный режим назначения – однократно в сутки [4]. Выраженность ингибирующего эффекта лизиноприла на активность АПФ была изучена in vitro на легких кролика. Константа сродства АПФ к лизиноприлу была сопоставима с таковой у эналаприлата и каптоприла, однако диссоциационный период полувыведения препаратов составил соответственно 105, 27 и 9 минут. Эти данные свидетельствуют о бо’льшем сродстве лизиноприла к АПФ [5]. В отличие от большинства других ингибиторов АПФ лизиноприл не содержит сульфгидрильной группы, являющейся причиной ряда побочных эффектов (нейтропении и протеинурии) [6]. Лизиноприл применяют для лечения больных АГ, застойной сердечной недостаточностью, после острого инфаркта миокарда (ОИМ) [7]. Более того, недавно в ряде стран (Великобритания, Испания, Бельгия) он был утвержден для лечения диабетической нефропатии, а в Мексике, Португалии и Новой Зеландии – для лечения больных диабетической ретинопатией [8]. Эффективность лизиноприла в лечении АГ В 2002 г были опубликованы результаты исследования ALLHAT (Antihypertensive and Lipid–Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) [9], в котором оценивалась смертность от ИБС и частота инфарктов миокарда у пожилых пациентов. В исследовании ALLHAT 15255 больных получали хлорталидон в дозе 12,5–25 мг, 9048 больных – амлодипин в дозе 2,5–10 мг и 9054 пациента получали лизиноприл в дозе 10–40 мг в сутки. Если целевого уровня АД достигнуть не удавалось, то на следующей ступени добавляли второй препарат (атенолол – 25–100 мг, резерпин – 0,05–0,2 мг однократно в сутки или клонидин – 0,1–0,3 мг два раза в сутки). При отсутствии эффекта на третьей ступени добавляли гидралазин – 25–100 мг два раза в сутки. По способности пре­дотвращать наступление первичной комбинированной конечной точки (инфарктов миокарда и смертности от сердечно–сосудистых причин) не было показано преимуществ ни одного из этих трех лекарственных препаратов. Анализ общей смертности также не выявил преимуществ какого–либо препарата. Лизиноприл не­сколько уступал хлорталидону по способности пре­дотвращать инсульты, госпитализации по поводу стенокардии и ухудшения течения сердечной недостаточности. Однако лизиноприл значительно превосходил амлодипин в отношении профилактики декомпенсации сердечной недостаточности у белых, у больных негроидной расы эффективность лизиноприла и амлодипина существенно не отличалась. Сравнение эффективности двух иАПФ – эналаприла и лизиноприла было проведено с использованием для контроля эффективности терапии мониторирования АД. В качестве целевого АД был принят уровень 140/90 мм рт.ст., и доза обоих препаратов титровалась до достижения этого уровня АД. При необходимости добавлялся гидрохлоротиазид. Оба препарата достоверно снижали АД, но более выраженным был эффект лизиноприла. Средние дозы препаратов в конце исследования были в одной группе 18 мг эналаприла и 8 мг гидрохлоротиазида, во второй группе – 17 мг лизиноприла и 6 мг гидрохлоротиазида. При одинаковом режиме назначения (однократно в сутки) лизиноприл обладает большей продолжительностью действия. Безопасность препаратов была сравнимой [10]. В сравнительно небольшом исследовании (65 больных с ДАД 95–115 мм рт.ст.) сравнивалась эффективность и переносимость лизиноприла и b–блокатора небиволола. Лизиноприл назначался в дозе 20 мг один раз в сутки, небиволол – 5 мг один раз в сутки. Оба препарата вызывали достоверное снижение АД и хорошо переносились больными [11]. В Норвежском многоцентровом исследовании была изучена гипотензивная эффективность, переносимость и влияние лизиноприла (средняя доза 18,8 мг), и нифедипина (средняя доза 37,4 мг) на качество жизни у 828 больных с мягкой и умеренной АГ. Лизиноприл был более эффективен в отношении снижения АД, лучше переносился больными. Оба препарата одинаково хорошо влияли на качество жизни больных [12]. В исследовании по сравнению эффективности лизиноприла (20 мг) и БРА телмисартана (80 мг) приняло участие 32 нелеченых ранее больных с АГ. Эффективность препаратов оказалась одинаковой как по данным обычных офисных измерений АД, так и по данным суточного мониторирования АД [13]. Лизино­прил продемонстрировал сравнимую эффективность и с БРА валсартаном. В крупное рандомизированное исследование PREVAIL (Еhe Blood Pressure Reduction and Tolerability of Valsartan in Comparison with Lisinopril study) было включено 1213 пациентов с АГ 1–3 степени (САД 160–220 мм рт.ст. и ДАД 95–110 мм рт.ст.). Боль­ные рандомизировались для приема валсартана в дозе 160 мг или лизиноприла 20 мг в сутки. Через четыре недели при недостаточной эффективности к терапии добавлялся гидрохлоротиазид. Общая продолжительность лечения составила 16 недель. Полностью курс лечения закончили 1100 больных; 51 больной из группы валсартана и 62 больных из группы лизиноприла прекратили лечение из–за побочных эффектов терапии. Снижение АД оказалось идентичным в обеих группах лечения – 31,2/15,9 мм рт.ст. и 31,4/15,9 мм рт.ст. соответственно [14]. Лизиноприл при ожирении В двух больших исследованиях – NHS (некурящие женщины) и Study Seventh–Day Adventist (некурящие, не употребляющие алкоголь мужчины–вегетарианцы) была выявлена прямая корреляционная взаимосвязь между индексом массы тела и сердечно–сосудистой смертностью [15]. По результатам Фрамингемского исследования, каждые 4,5 кг веса способствуют увеличению систолического АД на 4,4 мм рт.ст. у мужчин и на 4,2 мм рт.ст. у женщин. В многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании TROPHY было проведено сравнительное изучение эффективности 12–недельной терапии 232 больных с ожирением и АГ лизиноприлом и гидрохлоротиазидом (ГХТ). Данные СМАД показали, что лизиноприл и гидрохлоротиазид эффективно снижали АД на протяжении суток по сравнению с плацебо (р<0,001). Однако снижение ДАД ниже 90 мм рт.ст. отмечено у 60% больных, леченных лизиноприлом и лишь у 43% больных, леченных гидрохлоротиазидом (p<0,05). Важно, что большая часть больных (57%), принимавших лизиноприл, оставались на дозе 10 мг в течение всего периода лечения, в то время как большинству больных, получавших ГХТ (71%), необходимо было увеличение дозы до 25–50 мг в сутки, что сопряжено с крайне неблагоприятными метаболическими эффектами. Оба препарата не оказали существенного влияния на уровень инсулина и липидный профиль, однако уровень глюкозы плазмы через 12 недель различался существенно (p<0,001) в группах лизиноприла (–0.21 ммоль/л) и гидрохлоротиазида (+0,31 ммоль/л) [16]. Необходимо напомнить, что лизиноприл – единственный гидрофильный иАПФ с продолжительностью действия 24–30 ч, не распределяющийся в жировой ткани. Эти свойства позволяют считать его препаратом выбора при лечении тучных пациентов с АГ. Лизиноприл и нефропротекция Нефропротективное действие лизиноприла было продемонстрировано на различных стадиях диабетической нефропатии вне зависимости от наличия АГ. В многоцентровом 2–летнем плацебо–контролируемом исследовании EUCLID (Randomised place­bo–controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin–dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria) было изучено раннее назначение лизиноприла на прогрессирование диабетической нефропатии и ретинопатии у 530 больных СД 2 типа (СД2) без АГ с нормоальбуминурией (85% пациентов) и микроальбуминурией (15%). Уровень микроальбуминурии (МАУ) в группе лизиноприла после окончания наблюдения был на 18,8% ниже, чем в группе плацебо. Максимальный эффект выявлен у больных, уже имевших нефропатию в начале исследования: у пациентов с исходной нормоальбуминурией снижение экскреции альбумина с мочой по сравнению с плацебо составило 12,7% (1,0 мкг/мин.), в то время как у пациентов с исходной МАУ – 49,7% (34,2 мкг/мин.). Таким образом, в ходе исследования EUCLID была доказана способность ингибиторов АПФ замедлять как развитие, так и прогрессирование начальной стадии диабетической нефропатии. При этом наибольшие нефропротективные свойства проявлялись именно на стадии МАУ. В исследовании EUCLID также оценивалось влияние терапии лизиноприлом на развитие и прогрессирование диабетической ретинопатии (ДР) [17]. В группе лизиноприла выявлено снижение риска прогрессирования ДР на 50% (OR=0,5) по сравнению с плацебо, при этом максимальный протективный эффект иАПФ в отношении развития и прогрессирования ДР (OR=0,34) отмечался у пациентов с компенсацией углеводного обмена – при уровне HbA1c менее 7%. В одном из крупнейших исследований с использованием лизиноприла у больных СД 2 типа, в которое были включены 3463 пациента с начальной и выраженной диабетической нефропатией (ДН) и АГ, назначение лизиноприла даже на короткий период (3 месяца) показало не только высокую антигипертензивную эффективность препарата, но и улучшение азотвыделительной функции почек – практически у 50% пациентов с исходно повышенным уровнем креатинина этот показатель стабилизировался. В исследованиях также было отмечено положительное влияние лизиноприла на показатели метаболического контроля (уровень гликированного гемоглобина и липидов крови) и хорошая переносимость терапии – побочные эффекты развивались лишь у 2,2% пациентов [18]. Лизиноприл и кардиопротекция В 2–летнем исследовании ELVERA (Effects of amlodipine and lisinopril on Left Ventricular mass) изучалось влияние лизиноприла и амлодипина на массу миокарда и диастолическую функцию левого желудочка у пожилых больных с АГ, не получавших антигипертензивной терапии. В исследование были включены 166 больных АГ (ДАД 95–115 мм рт.ст. и САД 160–220 мм рт.ст.) в возрасте от 60 до 75 лет: 81 больной получал амлодипин в дозе 2–10 мг в сутки, 85 больных получали лизиноприл в дозе 10–20 мг в сутки. Индекс массы миокарда (ИММ) уменьшился на 25,7 г/м2 в группе амлодипина и на 27 г/м2 в группе лизиноприла. В исследовании SAMPLE [19] приняли участие 206 больных с АГ и ГЛЖ. На фоне терапии лизиноприлом в дозе 20 мг/сут. в сочетании с ГХТ (12,5–25 мг/сут.) и без него наблюдалось адекватное снижение АД и уменьшение ИММ ЛЖ на 15,8%. Доказана также эффективность раннего применения лизиноприла при остром инфаркте миокарда (ОИМ). Результаты исследования GISSI–3 показали, что если лечение лизиноприлом начинается в первые сутки ОИМ при стабильной гемодинамике, то отмечается достоверное снижение общей смертности. Нитраты не улучшили этих показателей. Показатели смертности и комбинированных конечных точек к 6–му месяцу были достоверно ниже (p=0,03) в группе больных, пролеченных лизиноприлом [20]. В исследовании SMILE–2 (Survival of Myocardial Infarction) проводилось прямое сравнение двух иАПФ при ОИМ – зофеноприла в дозе 30–60 мг и лизиноприла в дозе 5–10 мг в сутки. Оба препарата назначались больным, получившим тромболитическую терапию по поводу ОИМ. Терапия иАПФ начиналась не позднее 12 часов после завершения тромболизиса и продолжалась 42 дня. Всего в исследование было включено 1024 больных. Достоверных различий в риске сердечно–сосудистых осложнений в обеих группах лечения не было [20]. Лизиноприл при ХСН В рандомизированном исследовании ATLAS срав­нивалась эффективность и переносимость длительной терапии низкими (2,5–5 мг) и высокими (32,5–35 мг) дозами лизиноприла у 3164 больных с ХСН II–IV ФК и фракцией выброса не более 30%. За время наблюдения в группе больных, получавших высокие дозы лизиноприла, наблюдалось снижение смертности от всех причин на 8% и смертности от сердечно–сосудистых причин на 10%. Кроме того, терапия высокими дозами лизиноприла привела к значительному снижению необходимости в госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН (на 24%) [22]. Кроме того, в результате исследования ATLAS был установлен крайне благоприятный экономический эффект при применении высоких доз препарата – стоимость лечения была ниже на $2 млрд/год [23]. Одним из самых достойных представителей лизиноприла на Российском рынке, полностью удовлетворяющим соотношению цена–качество, является лизиноприл – Диротон. В г. Волго­граде под руководством проф. С.В. Недогоды [24] проводилось 6–месячное открытое рандомизированное исследование по сравнению клинической и фармако­экономической эффективности препаратов лизиноприла – Диротона (5 мг N 28) и Лизорила (10 мг N 30) у 40 пациентов с АГ. Доказано, что Диротон несколько в большей степени снижал как САД, так и ДАД, чем Лизорил (p>0,05), но при этом коэффициент затра­ты/эффективность у Диротона был в 1,6 раза лучше, чем у Лизорила. Таким образом, лизиноприл (Диротон) является крайне эффективным и экономичным антигипертензивным препаратом с органопротективными свойствами, с которым удобно работать врачам в самых различных клинических ситуациях. Литература 1. MRFIT research group. Multiple Risk Factor intervention Trial. Risk factor changes and mortality results. JAMA 1982;248:1465–77 2. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiolody. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105–1187. 3. ВНОК. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2004. Приложение 4. 4. Semple P.F. et al. Onset of action of captopril, enalapril, enalaprilic acid and lisinopril in normal man // Cardiovascular Drugs and Therapy. – 1987– Vol. 1. – P. 45–50. 5. Bull H.G. Inhibition of rabbit lung ACE by lisinopril, enalapril and captopril.// J. of Biological Chem. –1985–Vol.260 – P.2952–2962. 6. Chodoff L. Lisinopril: a new ACE inhibitor for the treatment of hypertension and congestive heart failure // Mt. Sinai. J. Med. – 1990. – Vol. 57. – P. 169–171. 7. Lisinopril. Mosby’s GenRx – The complete reference for generic and brand drugs. 9th edn., Mosby, Inc., St. Louis, Missouri, 1999. 8. AstraZeneca. ‘Zestril’ prescribing information. . Available from: https://www.zestrilinfo.com/info/info.htm. 9. Davis B.R., Culter J.A., Gordon D.J. Antihypertensive and lipid–lowering treatment to prevent heart attack trial. Am. J. Hypertens. – 1996. –Vol.9. –P.342–60. 10. Diamant M, Vincent HH Lisinopril versus enalapril: evaluation of trough:peak ratio by ambulatory blood pressure monitoring. J Hum Hypertens. – 1999/ – Jun;13(6):405–12. 11. Rosei EA, Rizzoni D, Comini S et al. Evaluation of the efficacy and tolerability of nebivolol versus lisinopril in the treatment of essential arterial hypertension: a randomized, multicentre, double–blind study. Blood Press Suppl. – 2003, May;1:30–5 12. Os I, Bratland B, Dahlof B at al. Lisinopril or nifedipine in essential hypertension? A Norwegian multicenter study on efficacy, tolerability and quality of life in 828 patients. J Hypertens. – 1992, Feb;10(2). 13. Stergiou GS, Efstathiou SP, Roussias LG et. Al. Blood pressure– and pulse pressure–lowering effects, trough:peak ratio and smoothness index of telmisartan compared with lisinopril. J Cardiovasc Pharmacol. – 2003, Oct;42(4):491–6. 14. Malacco E, Santonastaso M, Vari NA et al. Comparison of valsartan 160 mg with lisinopril 20 mg, given as monotherapy or in combination with a diuretic, for the treatment of hypertension: the Blood Pressure Reduction and Tolerability of Valsartan in Comparison with Lisinopril (PREVAIL) study. Clin Ther. – 2004. – Jun;26(6):855–65. 15. Lindsted K. Study Seventh–Day Adventist. Int J Obesity, 1991. 16. Reisin E et al. Lisinopril versus HCTZ in obese hypertensive patients: a multicenter placebo–controlled trial. Treatment in obese Patients with Hypertension (TROPHY) Study Group. Hypert 1997: Jul 30:140–145 17. EUCLID Study Group. Effect of lisinopril on progression of retinopathy in normotensive people with type 1 diabetes. Lancet 1998;351:28–31. 18. Parving HH. Effects of ACE inhibitors on renal function in incipient and overt diabetic nephropathy. // J Diabetes Complications. 1996; 10(3): 133–135. 19. Mancia G.,Zanchetti A. et al. Study on monitoring of blood pressure and lisinopril evaluation. Circulation, 1997; 95(6);1464–70. 20. Latini R., Nicolosi G., Maggioni AP. et al. The beneficial effect of lisinopril on left ventricular remodelling after a first myocardial infarction is modulated by age. The GISSI–3 Echo database (abstract) no. 775–11. .1 Am Coll Cardiol 1996; 27(2) Suppl. A: 281 A 21. Ambrossioni E., Borgii С., Magnani В. et al. The effect of the angiotensin–convertmg–enzmie inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction. New Engi J Med. 1995; 332:2:80–85. 22. Packer M., Poole–Wilson P., Armstrong P. et al. Comparative effects of low–dose versus high–dose lisinopril on survival and major events in chronic heart failure: the Assessement of Treatment with Lisinopril And Survival (ATLAS). Europ. Heart J., 1998; 19 (suppl.): 142 (abstract). 23. Packer M et al. Comparative effects of low and high doses of the ACEi lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure. Circulation 1999; 100:1–7. 24. Остроумова О.Д., Недогода С.В., Мамаев В.И., Шорикова Е.Г., Фармакоэкономические аспекты эффективности ингибиторов ангиотензипревращающего фермента при артериальной гипертонии и сердечной недостаточности, РМЖ том 11, № 5, стр. 262–267

Клинико-фармакологические свойства лизиноприла

Особенностью химической структуры лизиноприла является присутствие карбоксильной группы, которая связывается с цинксодержащим доменом ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). В отличие от большинства других ингибиторов АПФ лизиноприл не является пролекарством. Всасываясь в ЖКТ, он не подвергается дальнейшим метаболическим превращениям и выводится в неизмененном виде почками. Биодоступность препарата достаточно вариабельна – в среднем 30 %. Лизиноприл не липофилен и практически не связывается с белками плазмы.

Важной особенностью лизиноприла является его длительное действие. Эффект проявляется через час после приема внутрь, пик действия развивается через 4–6 часов, а продолжительность достигает 24 часов, что обеспечивает удобный режим назначения – однократно в сутки.

Показано, что препарат безопасен и не требует коррекции дозы при клиренсе креатинина более 30 мл/мин. При клиренсе креатинина менее 30 мл/мин необходимо начинать терапию с низких доз (2,5–5 мг/сут) и контролировать уровень калия и креатинина крови.

При лечении артериальной гипертензии (АГ) начальная доза препарата составляет 5–10 мг/сут, в дальнейшем ее увеличивают до 40 мг/сут. Установлено, что при повышении дозы до 80 мг/сут дополнительного снижения АД не происходит. Для усиления гипотензивного эффекта показана комбинированная терапия с тиазидными диуретиками.

При сердечной недостаточности лечение лизиноприлом рекомендуется начинать с дозы 2,5–5 мг/сут с последующей ее титрацией до 40 мг/сут при систолическом АД (САД) выше 100 мм рт. ст.

При остром инфаркте миокарда возможно раннее назначение лизиноприла (в первые 24–48 часов) гемодинамически стабильным больным. Начальная доза составляет 5–10 мг.

У больных с диабетической нефропатией начальной дозой препарата считают 10 мг/сут с дальнейшей коррекцией до 20 мг/сут.

Самый частый побочный эффект лизиноприла – сухой кашель. В крупном постмаркетинговом исследовании у 10 289 больных показано, что кроме сухого кашля наиболее частыми побочными реакциями были головокружение (2,3 %), головная боль (2,1 %), слабость (1,7 %) и тошнота (1,0 %) [1]. Частота этих нежелательных явлений не велика и не превышает таковую при применении плацебо.

В крупном популяционном наблюдательном исследовании установлено, что лизиноприл существенно не влияет на уровень креатинина крови. Среди 18 977 больных, получавших лизиноприл на протяжении 6 месяцев, увеличение креатинина до 2,5 мг/дл и выше отмечено только у 31 пациента. Существенное нарастание уровня креатинина, как правило, было связано с тяжелым течением сердечной недостаточности, обезвоживанием или наличием сопутствующих заболеваний [2].

В последние годы на рынке появился ряд генериков лизиноприла, сопоставимых по фармакокинетике с оригинальным препаратом. Одним из них является Лизигамма (Вёрваг Фарма, Германия). Препарат выпускается в дозировках 5, 10 и 20 мг, что обеспечивает удобство назначения больным с различной патологией, и зарегистрирован для применения по всем четырем основным показаниям.

Лизиноприл при АГ

Лизиноприл в течение многих лет применяется для лечения АГ, и к настоящему времени накоплено множество данных, подтверждающих его хорошую эффективность.

При лечении АГ однократный прием в сутки существенно повышает приверженность пациентов терапии. Эффективность этого режима дозирования доказана с помощью суточного мониторирования АД. Препарат в дозе 20 мг назначался первой группе больных в 8.00, второй – в 16.00 и третьей – в 22.00. Степень снижения АД и продолжительность гипотензивного эффекта были одинаковыми во всех трех группах лечения. При назначении препарата в 22.00 в наибольшей степени предотвращался утренний подъем АД, связанный с максимальным риском сердечно-сосудистых осложнений. Видимо, такая схема назначения препарата предпочтительна [3].

В ряде исследований показано, что лизиноприл по гипотензивной эффективности сопоставим с другими ингибиторами АПФ. Так, при прямом сравнении эффективности комбинаций эналаприла и лизиноприла с диуретиком гидрохлоротиазидом (ГХТ) путем мониторирования АД оказалось, что эквивалентной гипотензивной активностью обладают 18 мг эналаприла + 8 мг ГХТ и 17 мг лизиноприла + 6 мг ГХТ [4]. В рандомизированном исследовании у 181 пациента с АГ выявлено, что гипотензивная активность лизиноприла в дозе 10 мг/сут и зофеноприла в дозе 30 мг/сут одинакова [5]. Таким образом, при лечении артериальной гипертонии целевыми дозами ингибиторов АПФ могут быть 50 мг 3 раза в сутки для каптоприла, 20 мг в сутки – для эналаприла, 40 мг в сутки для лизиноприла и фозиноприла [6].

Гипотензивная эффективность лизиноприла также сопоставима с эффективностью препаратов из других групп. Так, оказалось, что по степени гипотензивного эффекта лизиноприл в дозе 20 мг/сут не отличается от b-адреноблокатора небиволола в дозе 5 мг/сут [7].

Лизиноприл не уступает по эффективности и антагонистам кальция. В датском объединенном исследовании сравнивали эффективность и переносимость 10–20 мг/сут лизиноприла и 5–10 мг/сут фелодипина у больных с АГ I–II ст. Лизиноприл лучше переносился больными, частота побочных эффектов при его использовании оказалась ниже [8].

В норвежском многоцентровом исследовании оценивались гипотензивная эффективность, переносимость и влияние лизиноприла и нифедипина на качество жизни 828 пациентов с АГ I–II ст. Средняя доза лизиноприла в конце исследования составила 18,8 мг/сут, нифедипина – 37,4 мг/сут. Лизиноприл оказался более эффективным в отношении снижения систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД), реже вызывал побочные эффекты. Оба препарата одинаково влияли на качество жизни больных [9].

В исследовании TROPHY с использованием суточного мониторирования АД сравнивали гипотензивную эффективность лизиноприла и ГХТ. В исследование были включены 124 больных с АГ и ожирением. Лизиноприл назначался в дозе 10–40 мг/сут, ГХТ – 12,5–50 мг/сут. Продолжительность лечения составила 12 недель. Оба препарата достоверно снижали АД, причем степень снижения САД была одинаковой, а ДАД больше снижалось в группе лизиноприла. У мужчин лизиноприл, как правило, был более эффективен, чем ГХТ, у женщин эффективность обоих препаратов оказалась одинаковой. У больных негроидной расы более эффективным был диуретик, у европеоидов – ингибитор АПФ. При разделении больных на группы по типу циркадного ритма АД оказалось, что нон-дипперы (больные со степенью ночного снижения АД

В нескольких исследованиях сравнивалась эффективность лизиноприла и блокаторов ангиотензиновых рецепторов (БАР). Одинаковым по степени эффектом обладали 80 мг/сут телмисартана и 20 мг/сут лизиноприла [11]. Сопоставимой также оказалась эффективность лизиноприла и лозартана [12]. У пациентов с тяжелой АГ комбинация 8 мг кандесартана и 12,5 мг ГХТ в сутки оказалась эквивалентной по эффективности с комбинацией 10 мг лизиноприла и 12,5 мг ГХТ [13].

В крупное исследование PREVAIL (The Blood Pressure Reduction and Tolerability of Valsartan in Comparison with Lisinopril study) были включены 1213 пациентов с АГ I–III ст. (САД – 160–220 мм рт. ст., ДАД – 95–110 мм рт. ст.). Больные были рандомизированы для приема вальсартана в дозе 160 мг/сут или лизиноприла 20 мг/сут. При необходимости к терапии добавлялся ГХТ. Общая продолжительность лечения составила 16 недель. Снижение АД оказалось идентичным в обеих группах лечения – 31,2/15,9 мм рт. ст. и 31,4/15,9 мм рт. ст. соответственно [14].

Комбинированная терапия вальсартаном и амлодипином была сопоставима по эффективности с комбинацией лизиноприл + ГХТ. В двойное слепое рандомизированное исследование были включены 130 больных с АГ II ст. Пациенты получали вальсартан 160 мг/сут и амлодипин 5–10 мг/сут или лизиноприл 10–20 мг/сут и ГХТ 12,5 мг/сут. Оказалось, что обе комбинации равноценны по снижению АД и одинаково хорошо переносятся [15].

Влияние на состояние органов-мишеней

Одним из важных требований, предъявляемых к современным гипотензивным препаратам, является их протективное действие в отношении поражения основных органов-мишеней при АГ, прежде всего развития гипертрофии миокарда левого желудочка (ЛЖ) и нефропатии. Кроме того, существенным является влияние гипотензивной терапии на эластичность артерий и функцию эндотелия сосудов – факторов, непосредственно связанных с активностью атеросклеротического поражения и риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Накоплено достаточно доказательств протективного эффекта лизиноприла в отношении органов-мишеней. Лизиноприл предупреждает развитие гипертрофии миокарда ЛЖ и вызывает при длительном лечении уменьшение его массы. В исследовании SAMPLE (Study on Ambulatory Monitoring of blood Pressure and Lisinopril Evaluation) пациенты в течение года получали лизиноприл в дозе 20 мг/сут, при необходимости в комбинации с ГХТ – в дозе 12,5–25 мг/сут. Лизиноприл не только достоверно снижал АД (по данным офисного измерения и суточного мониторирования), но и вызывал обратное развитие гипертрофии миокарда ЛЖ [16].

В исследовании ELVERA (Effects of amlodipine and lisinopril on Left Ventricular mass) у 85 больных, получавших лизиноприл в дозе 10–20 мг/сут в течение 2 лет, индекс массы миокарда уменьшился на 25,7 г/м2 [17].

Объем левого предсердия является фактором риска развития ряда серьезных осложнений, наиболее частым из которых является мерцательная аритмия. Показано, что терапия лизиноприлом способствует уменьшению объема левого предсердия и уменьшению фракции митральной регургитации даже у больных с органическим поражением клапанов сердца [18].

В другом, схожем по дизайну исследовании 69 больных АГ, ранее не получавших антигипертензивное лечение, принимали амлодипин в дозе 5–10 мг/сут или лизиноприл в дозе 5–20 мг/сут в течение 12 месяцев. В обеих группах отмечался одинаковый регресс толщины интима-медиа сонных артерий. При этом просвет общих сонных артерий в конце лечения оказался значимо большим в группе лизиноприла, что, по-видимому, может быть связано с благоприятными структурными изменениями стенки сонных артерий при лечении ингибиторами АПФ [19].

Улучшение эндотелиальной регуляции тонуса сосудов на фоне терапии лизиноприлом показано в небольших исследованиях у курильщиков и больных с дислипидемией [20, 21].

Исследование ALLHAT

Наиболее крупным клиническим испытанием лизиноприла у больных с АГ было исследование ALLHAT, результаты которого подробно обсуждались ранее [22, 23].

В этом исследовании 15 255 больных получали диуретик хлорталидон в дозе 12,5–25 мг/сут, 9048 больных – амлодипин по 2,5–10 мг/сут, 9054 больных – лизиноприл по 10–40 мг/сут. По способности предотвращать наступление т. н. первичной комбинированной конечной точки (инфаркт миокарда + смерть от сердечно-сосудистых причин) и снижать общую смертность не было выявлено преимуществ ни у одного из применявшихся препаратов. Лизиноприл несколько уступал хлорталидону по способности предупреждать инсульты, госпитализации по поводу стенокардии и ухудшение течения сердечной недостаточности. Возможно, это было связано с его несколько более слабым гипотензивным эффектом по сравнению с хлорталидоном. Различия были особенно отчетливы у лиц негроидной расы, отличающихся низкой чувствительностью к ингибиторам АПФ. В то же время терапия АГ лизиноприлом у больных европеоидов была более успешной. Так, он имел значительное превосходство над амлодипином в профилактике декомпенсации сердечной недостаточности у белых. У больных негроидной расы лизиноприл и амлодипин существенно не различались по эффективности.

К наиболее интересным результатам исследования можно отнести данные о снижении риска развития новых случаев сахарного диабета (СД) у больных, получавших лизиноприл, по сравнению с принимавшими хлорталидон [24]. Частота новых случаев СД, выявленных через 2 года от начала лечения, была почти в 2 раза больше в группе хлорталидона, чем в группе лизиноприла. Та же тенденция сохранялась и через 4 года. У больных, принимавших лизиноприл, выявлен более низкий уровень глюкозы крови. Эти различия стали достоверными уже через 2 года исследования и оставались статистически значимыми до его окончания.

Чаще всего подобный эффект связывают с блокадой ренин-ангиотензиновой системы, однако механизм влияния ингибиторов АПФ и БАР на профилактику развития инсулинорезистентности до конца не ясен.

В рамках исследования ALLHAT проводилось генетическое подисследование GenHAT, целью которого было установить, влияют ли генетические маркеры на эффективность гипотензивной терапии. Первые результаты исследования GenHAT уже опубликованы. Основными генами, предположительно детерминирующими эффективность лизиноприла, считались ген ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ) и его полиморфный маркер типа I/D. Ранее было показано, что у носителей аллеля D наблюдается более высокий уровень экспрессии гена АСЕ и выше активность ренин-ангиотензиновой системы. Считается, что носительство аллеля D предрасполагает к развитию сердечно-сосудистых осложнений. В исследовании GenHat ассоциации этого аллеля с эффективностью терапии лизиноприлом выявлено не было [24].

Другие показания к назначению лизиноприла

СД и диабетическая нефропатия

У больных с СД терапия ингибиторами АПФ способствует не только замедлению прогрессирования поражения органов-мишеней, прежде всего нефропатии, но и повышению чувствительности тканей к инсулину. Получены доказательства эффективности лизиноприла у этой группы больных.

В многоцентровом исследовании EUCLID (Randomised placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria) изучалось влияние лизиноприла на прогрессирование диабетической нефропатии и ретинопатии у больных с СД2 без АГ. Терапия продолжалась в течение 2 лет. На момент окончания исследования уровень микроальбуминурии в группе лизиноприла был на 18,8 % ниже, чем в группе плацебо. Максимальный эффект наблюдался у больных, уже имевших нефропатию в начале исследования. У пациентов, получавших лизиноприл, уровень гликозилированного гемоглобина был достоверно ниже (6,9 в сравнении с 7,3 %). Прогрессирование ретинопатии отмечалось у 13,2 % больных в группе лизиноприла и у 24,3 % в группе плацебо [25].

Целью исследования CALM (The candesartan and lisinopril microalbuminuria study) было сравнение эффективности монотерапии кандесартаном, лизиноприлом и комбинированной терапии этими двумя препаратами у 199 пациентов с АГ, микроальбуминурией и СД2. Основными критериями включения в исследование являлись ДАД 90–110 мм рт. ст. и отношение креатинин/альбумины 2,5–25 мг/ммоль после 2 недель приема плацебо. Главными параметрами, по которым оценивали эффективность терапии, были уровень АД и степень микроальбуминурии. Больные получали лизиноприл в дозе 20 мг/сут или кандесартан 16 мг/сут в течение 12 недель. По окончании этого периода снижение АД было одинаковым в обеих группах. При назначении лизиноприла отмечалась тенденция к большей степени снижения экскреции альбуминов с мочой. Далее треть больных продолжила монотерапию лизиноприлом, треть – монотерапию кандесартаном, а еще одна треть получала комбинированную терапию этими препаратами в течение 12 недель. По влиянию на уровень АД комбинированная терапия оказалась более эффективной, чем монотерапия любым из препаратов. Регресс микроальбуминурии в группе комбинированной терапии также была наиболее значительной – на 50 %. Однако в этом случае комбинированная терапия оказалась достоверно более эффективной только по сравнению с кандесартаном (р = 0,04). При сравнении с монотерапией лизиноприлом достоверных различий по влиянию на микроальбуминурию не выявлено [26].

Результаты этих и других подобных исследований позволяют рекомендовать лизиноприл для назначения больным с диабетической нефропатией.

Острый инфаркт миокарда

Лизиноприл был одним из первых ингибиторов АПФ, эффективность которого доказана при остром инфаркте миокарда (ИМ). Исследование GISSI-3 (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenzanell’Infarto miocardico) было посвящено изучению эффективности лизиноприла, нитратов и их комбинации у пациентов с острым ИМ. В исследование были включены 19 394 больных. Терапия нитратами или лизиноприлом начиналась не позднее 24 часов от момента появления симптомов ИМ. Доза лизиноприла составляла 5 мг/сут. Оказалось, что только в группе больных, получавших лизиноприл, к 6-й неделе терапии отмечалось достоверное снижение смертности – на 7,7 %, и первичной комбинированной конечной точки (смерть + систолическая дисфункция левого желудочка) – на 11 %. Различия в риске развития неблагоприятных исходов сохранялись и через 6 месяцев после ИМ. Помимо того что в группе лизиноприла снижался риск развития тяжелой дисфункции ЛЖ, уменьшалось его ремоделирование [27]. Влияние лизиноприла на прогноз при ИМ было особенно значимо среди больных СД [28]. Важно подчеркнуть, что назначение лизиноприла показано гемодинамически стабильным больным. В группе пациентов, имевших на момент рандомизации САД ниже 120 мм рт. ст., частота развития тяжелой гипотензии и риск неблагоприятных исходов при применении лизиноприла были выше, чем в группе плацебо [29].

В исследовании SMILE-2 (Survival of Myocardial Infarction) проводилось прямое сравнение эффективности двух ингибиторов АПФ при остром ИМ – зофеноприла в дозе 30–60 мг и лизиноприла в дозе 5–10 мг в сутки. Оба препарата назначались больным, получившим тромболитическую терапию. Лечение ингибиторами АПФ начиналось не позднее 12 часов после завершения тромболизиса и продолжалось 42 дня. Всего в исследование были включены 1024 больных. Достоверных различий в риске сердечно-сосудистых осложнений в обеих группах лечения установлено не было [30].

Хроническая сердечная недостаточность

В исследовании ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril And Survival) проводилось сравнение эффективности высоких (32,5–35 мг/сут) и низких (2,5–5 мг/сут) доз лизиноприла в лечении сердечной недостаточности. Всего в исследовании участвовали 3164 больных с ХСН II–IV ФК (NYHA), имевших фракцию выброса менее 30 %. Наибольшим было снижение риска новых госпитализаций по поводу ухудшения течения сердечной недостаточности – на 24 % в группе больных, получавших высокие дозы препарата [31, 32]. Кроме того, в этой группе наблюдалась тенденция к снижению общей смертности – на 8 %, недостоверно – и смертности от сердечно-сосудистых причин – на 10 %, недостоверно, а также достоверно уменьшился риск общей смертности и всех случаев госпитализаций – на 12 %, р = 0,002. Наилучшим оказался эффект высоких доз лизиноприла у больных с высоким ФК сердечной недостаточности. Применение высоких доз лизиноприла было также более предпочтительным и с фармакоэкономических позиций [33].

Таким образом, лизиноприл является одним из наиболее известных и хорошо изученных препаратов в группе ингибиторов АПФ. Большая доказательная база служит основанием для широкого применения лизиноприла в кардиологической практике.

Взаимодействие

Гипотензивные препараты, особенно диуретики, усиливают гипотензивный эффект (у пациентов, получающих диуретики, особенно если лечение диуретиками начато недавно, при дополнительном назначении лизиноприла иногда возможно падение АД).

Под действием калийсберегающих диуретиков возможно дальнейшее повышение уровня калия, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Калийсберегающие диуретики, например спиронолактон, триамтерен или амилорид, препараты калия или содержащие калий пищевые добавки могут существенно повышать концентрацию ионов калия в сыворотке крови (если прием таких препаратов обусловлен существующей гипокалиемией, следует использовать их с осторожностью и тщательно контролировать уровень калия в сыворотке крови). Ингибиторы АПФ уменьшают вызванное диуретиками выведение ионов калия из организма.

Обезболивающие средства и НПВС (ацетилсалициловая кислота, индометацин) могут ослаблять гипотензивный эффект лизиноприла.

Лизиноприл и другие препараты, увеличивающие выведение ионов натрия из организма, могут снижать выведение лития (при лечении солями лития необходим тщательный мониторинг концентрации лития в сыворотке крови).

Анестезирующие и снотворные препараты, наркотические вещества усиливают гипотензивный эффект лизиноприла (необходимо проинформировать анестезиолога о приеме таблеток Лизиноприл Штада).

Симпатомиметики могут ослаблять гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.

Сопутствующее применение аллопуринола, препаратов, угнетающих защитную реакцию организма (цитостатиков, иммунодепрессантов, системных глюкокортикоидов) и прокаинамида повышает риск развития лейкопении.

Ингибиторы АПФ могут повышать уровень сахара в крови, ослабляя эффект противодиабетических препаратов, особенно в течение первой недели сочетанной терапии.

Антацидные препараты могут снижать биодоступность ингибиторов АПФ.

Ингибиторы АПФ усиливают действие алкоголя. Алкоголь усиливает гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.

Хлорид натрия снижает эффективность лизиноприла при артериальной гипертензии и сердечной недостаточности.

Лизиноприл Штада таблетки 5 мг 30 шт ➤ инструкция по применению

Внутрь, независимо от приема пищи, 1 раз в сутки утром, предпочтительно в одно и то же время. Доза подбирается индивидуально.

Для обеспечения режима дозирования лекарственного препарата в дозе 2,5 мг рекомендуется использовать таблетки по 2,5 мг или 1/2 таблетки по 5 мг с риской.

При артериальной гипертензии (у пациентов, не получающих другие гипотензивные средства):

начальная доза — 5-10 мг 1 раз в сутки в зависимости от состояния пациента. При отсутствии эффекта дозу повышают каждые 2 недели на 5 мг до средней терапевтической дозы 20-40 мг/сутки (доза свыше 40 мг/сутки обычно не ведет к дальнейшему снижению АД). Обычная поддерживающая доза — 20 мг/сутки. Максимальная суточная доза — 40 мг.

Терапевтический эффект обычно развивается через 2-4 недели от начала лечения, что следует учитывать при увеличении дозы. При недостаточном терапевтическом эффекте возможно применение препарата в комбинации с другими гипотензивными средствами.

Если пациент получает терапию диуретиками, то прием этих препаратов необходимо прекратить за 2-3 дня до начала применения лизиноприла. При невозможности отмены диуретиков начальная доза лизиноприла не должна превышать 5 мг/сутки. В этом случае после приема первой дозы рекомендуется врачебный контроль в течение нескольких часов, с учетом максимального гипотензивного эффекта через 6 часов (может развиться выраженное снижение АД).

При реноваскулярной гипертензии или других состояниях, связанных с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) (гиповолемия, диета с ограничением потребления поваренной соли, декомпенсация сердечной деятельности или тяжелая артериальная гипотензия):

начальная доза — 2,5-5 мг в сутки под строгим врачебным контролем (контроль АД, функции почек, содержания калия в сыворотке крови). Поддерживающую дозу, продолжая строгий врачебный контроль, следует определить в зависимости от динамики АД.

При почечной недостаточности

ввиду того, что лизиноприл выводится через почки, начальная доза определяется в зависимости от клиренса креатинина. Далее в соответствии с терапевтическим эффектом и переносимостью следует установить поддерживающую дозу в условиях частого контроля функции почек, содержания калия и натрия в сыворотке крови.

*включая пациентов, находящихся на гемодиализе

При стойкой артериальной гипертензии показана длительная поддерживающая терапия по 10-15 мг/сутки.

При хронической сердечной недостаточности

начальная доза составляет 2,5 мг 1 раз в сутки с последующим увеличением дозы на 2,5 мг через 1-2 недели до поддерживающей суточной дозы 5-20 мг в зависимости от динамики АД. Максимальная суточная доза — 20 мг.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет)

часто наблюдается более выраженное и длительное антигипертензивное действие, что связано с уменьшением скорости выведения лизиноприла (рекомендуется начинать лечение с дозы 2,5 мг в сутки).

Острый инфаркт миокарда (в составе комбинированной терапии):

при раннем (в первые 24 часа) лечении пациентов со стабильными показателями гемодинамики (систолическое АД не менее 100 мм рт. ст.) для поддержания этих показателей и профилактики дисфункции левого желудочка и сердечной недостаточности — в первые сутки доза составляет 5 мг, затем 5 мг через 1 сутки, 10 мг через двое суток и затем по 10 мг 1 раз в сутки в качестве поддерживающей терапии. У пациентов с острым инфарктом миокарда препарат следует применять в течение не менее 6 недель.

Пациенты с низким систолическим АД (120 мм рт. ст. или ниже) в начале лечения или в течение первых 3-х суток после острого инфаркта миокарда должны получать препарат в дозе не более 2,5 мг в сутки.

В случае снижения АД (систолическое АД ниже или равно 100 мм рт. ст.), суточную дозу в 5 мг можно при необходимости временно снизить до 2,5 мг. В случае длительного выраженного снижения АД (систолическое АД ниже 90 мм рт. ст. в течение более 1 часа), препарат следует отменить.

При диабетической нефропатии

применяется 10 мг лизиноприла 1 раз в сутки. Дозу при необходимости можно увеличить до 20 мг 1 раз в сутки с целью достижения значений диастолического АД ниже 75 мм рт. ст. в положении «сидя» для пациентов с сахарным диабетом 1 типа и ниже 90 мм рт. ст. в положении «сидя» у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Эффективность и безопасность лизиноприла в клинической практике

Несмотря на успехи, достигнутые в лечении артериальной гипертонии (АГ) в последнее время, это заболевание остается одним из наиболее распространенных и социально значимых во многих странах мира. В настоящее время в России АГ страдает 39% мужчин и 41% женщин, и с возрастом этот показатель увеличивается до 80%. Между тем АГ, являясь весьма серьезным заболеванием, представляет один из факторов риска других заболеваний сердечно-сосудистой системы. Результаты эпидемиологических исследований показали значимую связь между АГ и ишемической болезнью сердца (ИБС), мозговым инсультом, хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и хронической почечной недостаточностью (ХПН). Необходимость длительной терапии АГ не вызывает сомнений и направлена на снижение распространенности сердечно-сосудистых заболеваний и ассоциируемой с ними смертности. Однако, несмотря на множество эффективных антигипертензивных препаратов, лечение артериальной гипертензии по ряду причин остается очень сложной проблемой [8]. Опыт клинических исследований очень медленно переносится в реальную практику, несмотря на большую значимость полученных результатов.

В ряде крупных международных исследований, в которых принимали участие больные АГ, показано, что снижение АД приводит к уменьшению частоты сердечно-сосудистых заболеваний и смертности. В ставшем уже «классическим» исследовании НОТ определили так называемые целевые уровни артериального давления, которые позднее были положены в основу европейских и отечественных рекомендаций по лечению АГ (ВНОК, 2007). Согласно этим рекомендациям, у больных с АГ и сахарным диабетом (СД) и/или нарушением функции почек артериальное давление (АД) следует снижать ниже уровня 130/80 мм рт. ст., у всех остальных больных АГ (независимо от возраста, пола, длительности заболевания, исходных цифр АД и др.) — ниже 140/90 мм рт. ст. Такие низкие целевые уровни АД сводят риск развития сердечно-сосудистых осложнений к минимуму, но предъявляют особые требования к эффективности антигипертензивных препаратов.

АГ представляет собой гетерогенный клинический синдром. Существует множество механизмов подъема и поддержания артериального давления: активация нейрогуморальных систем (ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпато-адреналовой), гиперволемия, а также дисфункция эндотелия. Доказано, что эндотелий не только является барьером между кровью и тканями, но прежде всего активный орган, дисфункция которого является обязательным компонентом таких сердечно-сосудистых заболеваний, как АГ, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, ХСН. Для того чтобы определить ведущие звенья патогенеза АГ в каждом конкретном случае, требуется использование сложных и дорогостоящих биохимических и инструментальных методов. Поэтому в повседневной клинической практике антигипертензивные препараты для длительной терапии приходится выбирать эмпирическим путем без учета этиопатогенетических механизмов заболевания, но учитывая известные данные об особенностях течения АГ у разных категорий больных. Также при выборе антигипертензивной терапии следует принимать во внимание сопутствующие заболевания. На современном этапе развития медицины определяющим фактором выбора лекарственного средства является эффективность и безопасность по результатам длительных рандомизированных исследований. В настоящее время для лечения АГ используют тиазидные (и тиазидоподобные) диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты кальция, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, агонисты I1-имидазолиновых рецепторов, агонисты центральных альфа2-адренергических рецепторов.

представлены рекомендации по выбору антигипертензивного препарата в зависимости от различных клинических ситуаций, согласно которым препаратами выбора являются ингибиторы АПФ.

Многочисленные клинические и экспериментальные исследования показали, что ингибиторы АПФ не только эффективно снижают и контролируют уровень АД, но и оказывают благоприятное воздействие на состояние органов-мишеней при АГ — миокард, сосуды, почки (подавляя активность как плазменных, так и тканевых звеньев ренин-ангиотензиновой системы (РАС), ингибиторы АПФ могут предотвращать и даже вызывать обратное развитие изменений, происходящих в органах-мишенях при АГ). Состояние органов-мишеней при АГ имеет важное прогностическое значение и определяет тактику ведения пациентов с АГ. Согласно рекомендациям ВОЗ и Международного общества АГ, должна проводиться стратификация больных АГ по степени риска развития сердечно-сосудистых осложнений [7]. Наличие признаков поражения органов-мишеней определяет принадлежность пациентов к группе высокого риска, частота развития сердечно-сосудистых осложнений в которой составляет 20–30% в течение ближайших 10 лет. Это определяет лидирующее положение ингибиторов АПФ среди всех известных на сегодняшний день групп гипотензивных препаратов [4, 5].

Наиболее ранним эхокардиографическим признаком формирования гипертонического сердца является нарушение диастолической функции миокарда левого желудочка. Под действием ангиотензина II и альдостерона увеличивается синтетическая функция фибробластов, что приводит к накоплению в миокарде волокон коллагена, увеличению его жесткости и снижению податливости стенок сердца. В дальнейшем происходит увеличение массы миокарда левого желудочка. Развитие гипертрофии миокарда у больных АГ имеет неблагоприятное прогностическое значение, так как ассоциируется с увеличением риска развития сердечно-сосудистых осложнений в 2–6 раз [6]. Кроме того, дальнейшее прогрессирование гипетрофических и фиброзных изменений в миокарде может приводить к снижению сократительной способности миокарда и развитию систолической сердечной недостаточности. Получены данные, свидетельствующие о регрессе гипертрофии миокарда левого желудочка на фоне лечения лизиноприлом, а также улучшении функции эндотелия. Механизм регрессии гипертрофии миокарда левого желудочка (ЛЖ) при применении лизиноприла обусловлен как гемодинамическими, так и метаболическими эффектами препарата: ингибированием образования ангиотензина (AII), оказывающим отрицательное действие на давление в ЛЖ и коронарный кровоток, и предупреждением распада брадикинина, который, напротив, повышает давление в ЛЖ, способствует усилению коронарного кровотока и сократимости миокарда. Таким образом, на фоне длительной терапии ингибиторами АПФ, в частности лизиноприлом, наблюдается обратное развитие гипертрофии миокарда и улучшение функционального состояния ЛЖ [2].

АГ является важнейшим фактором риска развития коронарного атеросклероза. Морфологической основой снижения коронарного резерва при АГ являются структурные изменения сосудов микроциркуляторного русла, в которых происходят процессы эутрофического ремоделирования. Отмечается увеличение толщины мышечного слоя артериол: в первую очередь за счет перегруппировки гладкомышечных клеток вокруг просвета сосуда и в меньшей степени вследствие их гипертрофии, в результате чего уменьшается просвет и внешний диаметр сосуда. Кроме того, вследствие увеличения количества фибриллярных структур снижается податливость их стенок [1]. Гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) является непременным условием эндотелиальной дисфункции [11]. По данным иммуногистохимии, основная часть АПФ находится непосредственно на мембране эндотелиальных клеток. По данным V. Dzau, 90% всего объема РААС приходится на органы и ткани (10% — на плазму), среди которых сосудистый эндотелий занимает первое место.

Повышение активности АПФ, расположенного на поверхности эндотелиальных клеток, катализирует распад брадикинина. Уменьшение стимуляции брадикининовых рецепторов эндотелия приводит, в свою очередь, к уменьшению продукции эндотелий-зависимого фактора релаксации — оксида азота. В результате возникающих структурных и функциональных изменений повышается склонность сосудов к вазоконстрикции и нарушается их способность адекватно реагировать на сосудорасширяющие стимулы.

Результаты клинического исследования «Клиническая эффективность применения Диротона (лизиноприла) и эналаприла больными с мягкой и умеренной артериальной гипертензией (АГ), ассоциированной с хроническим вирусным гепатитом» подтверждают положительное влияние ингибиторов АПФ на коронарную микроциркуляцию у больных АГ. Так, у больных АГ с признаками ишемии миокарда и интактными коронарными артериями после длительной, в течение 1 года, терапии ингибитором АПФ эналаприлом наряду с увеличением коронарного резерва отмечено уменьшение ЭКГ-критериев ишемии миокарда по данным нагрузочных тестов. Данный эффект сохранялся и спустя неделю после отмены лизиноприла и, следовательно, не может быть объяснен только гемодинамическими факторами (снижением АД и уменьшением потребности миокарда в кислороде) [9].

АГ является причиной развития 24% случаев терминальной почечной недостаточности. При системной АГ повышается тонус приносящих (афферентных) артериол почечных клубочков, что защищает почечные клубочки от развития внутриклубочковой гипертензии. При срыве механизмов ауторегуляции происходит повышение гидростатического давления в почечных клубочках, развиваются протеинурия и гломерулосклероз [12, 14]. В нескольких клинических исследованиях отмечены преимущества терапии ингибиторами АПФ (лизиноприлом) по сравнению с бета-блокаторами и нифедипином по влиянию на скорость снижения клубочковой фильтрации у больных сахарным диабетом 1-го и 2-го типов [10]. Кроме того, ингибиторы АПФ уменьшают проницаемость стенки клубочковых капилляров, что наряду со снижением гидростатического давления в клубочках почек способствует уменьшению суточной экскреции альбуминов с мочой (на 30–86%). Учитывая наличие отчетливых нефропротективных свойств ингибиторов АПФ, их назначение рекомендуется всем больным с явной или скрытой диабетической нефропатией независимо от типа сахарного диабета и уровня системного АД.

В настоящее время большое внимание уделяют метаболической нейтральности гипотензивных препаратов. Поэтому важным преимуществом лизиноприла является высокая эффективность у больных с метаболическими факторами риска. Наличие тесной взаимосвязи между метаболическими нарушениями и кардиоваскулярными заболеваниями не вызывает сомнения. У больных АГ часто выявляются нарушения углеводного обмена (нарушение толерантности к углеводам, сахарный диабет 2-го типа), липидного профиля (гипертриглицеридемия, снижение холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), повышение ХС липопротеидов низкой плотнисти (ЛПНП) и жирового (абдоминальное ожирение) обмена, гиперурикемия, изменения в системе фибринолиза. Данный симптомокомплекс в настоящее время объединяется в кластер факторов риска и входит в понятие «метаболический синдром». В основе метаболического синдрома лежит снижение чувствительности тканей к инсулину — инсулинорезистентность с формированием компенсаторной гиперинсулинемии. Инсулинорезистентность, гиперинсулинемия и гипергликемия рассматриваются как факторы, способствующие патогенезу АГ и атеросклероза. Метаболический синдром в наши дни привлекает пристальное внимание клиницистов различных специальностей. Это обусловлено накоплением данных о действии инсулина на органы-мишени. Существует множество исследований, рассматривающих тонкие механизмы влияния инсулинорезистентности и гиперинсулинемии на уровень АД. Полагают, что нарушения функции эндотелия играют важную роль в патогенезе АГ, связанной с метаболическими нарушениями. На фоне терапии ингибиторами АПФ не происходит неблагоприятных изменений в углеводном, липидном обменах, уровне мочевой кислоты. Известно благоприятное воздействие на инсулинорезистентность, некоторые показатели гемостаза (снижение уровня ингибитора тканевого активатора плазминогена, увеличение тканевого активатора плазминогена). Вазодилататорные эффекты, антипролиферативные, вазопротективные, антисклеротические свойства ингибиторов АПФ можно объяснить эндотелий-зависимыми реакциями, связанными с предотвращением расщепления брадикинина, который является мощным стимулятором высвобождения эндотелий-зависимых расслабляющих факторов, таких как оксид азота, фактор гиперполяризации и простациклин.

В исследовании TROPHY лизиноприл (Диротон) продемонстрировал преимущества в гипотензивной эффективности и безопасности перед гидрохлортиазидом. Кардио- и вазопротективные эффекты препарата были подтверждены на экспериментальных моделях и в клинических группах: регресс ремоделирования левого желудочка (снижение массы миокарда, уменьшение периваскулярного фиброза), антиоксидантные свойства, антитромботическая активность, коррекция эндотелиальной дисфункции.

В открытом исследовании приняли участие 27 пациентов мягкой и умеренной АГ (17 женщин и 10 мужчин) в возрасте от 46 до 75 лет с сочетанием метаболических факторов риска. У 88,9% больных регистрировались различные нарушения липидного спектра (повышение ХС ЛПНП, гипертриглицеридемия, снижение ХС ЛПВП), 74,7% больных имели абдоминальное ожирение, в 25,9% случаев наблюдалась гиперурикемия, у 58,3% больных были диагностированы нарушения углеводного обмена (нарушение толерантности к углеводам, гипергликемия натощак). Длительность лечения составила 12 недель. На первом этапе исследования из-за развития побочных эффектов выбыло 2 человека (7,4%). Монотерапию Диротоном начинали с дозы 10 мг/сут. Если через 4 недели уровень офисного диастолического АД (ДАД) был 90 мм рт. ст. и выше, происходило увеличение дозы Диротона до 20 мг [1]. На фоне терапии отмечался положительный клинический эффект в виде улучшения самочувствия больных, уменьшения слабости, головных болей, сердцебиений. Жалобы на головную боль после окончания терапии сохранились только у 4% пациентов (до лечения 60%). Отмечалось также уменьшение болей в области сердца, эпизодов головокружений, улучшение качества жизни. Улучшение характеристики исходно измененного суточного профиля АД, не нарушая нормального двухфазного ритма, не оказывает воздействия на нормальную вариабельность АД и снижает повышенную вариабельность, обеспечивает адекватный контроль АД в ранние утренние часы, то есть отвечает всем основным требованиям, предъявляемым к антигипертензивному препарату пролонгированного действия. Препарат не оказывал отрицательного влияния на показатели углеводного, липидного и пуринового обмена. На фоне терапии не отмечалось достоверных колебаний показателей утренней и постпрандиальной гликемии, липидного спектра и мочевой кислоты. Полученные данные продемонстрировали безопасность и эффективность монотерапии Диротоном у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией с метаболическими факторами риска.

В рамках программы DESIRE (Diroton Efficiency and Safety Investigation: Russian Estimate) изучалась эффективность и безопасность длительного лечения лизиноприлом у больных артериальной гипертензией в сочетании с патологией бронхолегочной системы. В открытом исследовании приняли участие 31 больной в возрасте от 18 до 59 лет, при этом у 17 больных, составивших основную группу, в течение трех и более лет отмечались обострения хронического бронхита или бронхиальной астмы. Одним из критериев включения была возможность отмены предыдущей антигипертензивной терапии не менее чем за 14 дней до исследования. Диротон назначался в таблетках первоначально в дозе 10 мг однократно утром или вечером. При недостаточном снижении АД при контрольном исследовании на 4-й неделе доза повышалась до 20 мг/сут однократно с сохранением времени приема. Продолжительность лечения составила 12 недель. На фоне терапии Диротоном у больных с брохолегочной патологией отмечено достоверное снижение среднесуточных показателей САД/ДАД (с 150,04 ± 8,29/88,98 ± 4,3 до 130,65 ± 6,13/77,65 ± 3,6 мм рт. ст., р < 0,01), а также усредненных показателей САД и ДАД в течение дня и ночи. Переносимость терапии Диротоном в целом была хорошей. Нежелательные реакции, отмеченные на фоне терапии, не требовали отмены препарата ни в одной из групп. У большинства больных на фоне лечения улучшалось самочувствие: уменьшились головные боли, повысилась толерантность к физическим нагрузкам, улучшилось настроение, что свидетельствует об улучшении качества жизни больных. Сухой кашель был отмечен у 5 (16,1%) больных, ни в одном из случаев отмены препарата не требовалось. В данном исследовании у больных с сопутствующими бронхообструктивными заболеваниями легких (хронический обструктивный бронхит, бронхиальная астма) отчетливая связь между усилением кашля и началом приема Диротона была отмечена только у одной пациентки. Ни у одного из пациентов не отмечено появления одышки, приступов удушья, ухудшения ночного сна. В контрольной группе появление сухого кашля отмечено у 4 пациентов (28%), 3 из них — женщины.

Высокая эффективность и хорошая переносимость особенно важны при наличии сопутствующей патологии бронхолегочной системы, поскольку сочетание АГ с обструктивными заболеваниями легких является достаточно распространенной клинической ситуацией. Такое сочетание существенно повышает у больных артериальной гипертензией степень риска вследствие отрицательного влияния на состояние сердечной мышцы и сосудистой стенки за счет гипоксемии и гипоксии, хронического воспаления, симпатикотонии, вторичной легочной гипертензии и перегрузки правых отделов сердца и создает определенные трудности при подборе адекватной антигипертензивной терапии. Изредка возникающий побочный эффект — сухой кашель не является эквивалентом бронхиальной обструкции.

Нами было проведено исследование, показавшее эффективность применения ингибитора АПФ лизиноприла (Диротона) при АГ и безболевой ишемии миокарда (БИМ) у больных истинной полицитемией (ИП). Проведено лечение 21 пациента АГ при ИП в состоянии клинико-гематологической ремиссии ингибитором АПФ длительного действия лизиноприлом (Диротон) в дозе 10–40 мг один раз утром (средняя доза составила 17,1 ± 2,8 мг/сут). На фоне терапии Диротоном у больных с АГ при истинной полицитемии более 50% пролеченных пациентов отмечали уменьшение головных болей и утомляемости. Особенностью лизиноприла, как гидрофильного соединения, является отсутствие печеночного метаболизма. Это дает возможность его применения у больных с заболеваниями печени, что важно при лечении пациентов с сочетанной патологией, в данном случае АГ с ИП. При изучении показателей суточного мониторирования АД (СМАД) получено достоверное снижение систолического АД (САД) и ДАД (рис.).

Двойное произведение (ДП), как физиологический показатель, используют для косвенного суждения об обменных процессах в сердце, потреблении миокардом кислорода. Оно более отчетливо показывает уровень гемодинамической нагрузки, чем АД или ЧСС отдельно. Среднее значение ДП за сутки лечения составило 115,0 ± 2,0, на фоне 97,4 ± 2,4 мм рт. ст. × уд/мин, в утренний период (с 4 до 10 ч) среднее значение ДП до терапии 111,7 ± 3,3 и на фоне 91,7 ± 4,7 мм рт. ст. × уд/мин (p < 0,0001 в обоих случаях). На фоне терапии увеличилось число больных с типом суточного профиля АД «dipper» и «non dipper». Не осталось ни одного пациента с типом суточного профиля АД «night picker». Исходный нормальный двухфазный суточный ритм АД не был изменен приемом лизиноприла, что свидетельствует в пользу физиологического действия препарата. Целевой уровень АД ниже 135/85 мм рт. ст. был достигнут у 65% больных. На фоне терапии лизиноприлом снизились среднесуточные показатели САД на 12,2%, ДАД — на 9,5%, ПД на 25%, ДП на 15,4% (p < 0,0001) [3].

По результатам суточного ЭКГ мониторирования при ИП с сопутствующей АГ эпизоды БИМ были зарегистрированы у 25% пациентов, из которых 5% без диагностированной ИБС. На фоне терапии лизиноприлом БИМ выявлена у 10% больных с ранее диагностированной ИБС, достоверно уменьшилась частота эпизодов. На фоне лечения наблюдалась положительная тенденция динамики показателей реологических свойств крови. Выявлено уменьшение степени агрегации эритроцитов, спонтанной агрегации тромбоцитов, вязкости крови. Лизиноприл позитивно влияет на активность симпато-адреналовой системы, о чем свидетельствует снижение на фоне лечения до верхней границы нормы (на 46%) показателя адренореактивности.

Таким образом, клинические исследования доказали высокую эффективность и безопасность применения ингибитора АПФ лизиноприла (Диротона) для лечения больных артериальной гипертонией, у больных с метаболическими факторами риска, так как препарат не оказывает отрицательного влияния на углеводный, липидный и пуриновый обмен, повышает качество жизни, улучшает самочувствие больных; доказана высокая эффективность и хорошая переносимость препарата при наличии сопутствующей патологии бронхолегочной системы; способствует нормализации симпато-адреналовой системы; кроме того, лизиноприл является эффективным средством лечения артериальной гипертонии, способным контролировать уровень АД у больных АГ с истинной полицитемией при приеме раз в день утром, позитивно влияет на основные характеристики исходно нарушенного суточного ритма артериального давления, снижает количество эпизодов безболевой ишемии миокарда, положительно влияет на реологические свойства крови.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

Лизиноприл при лечении артериальной гипертонии у больных с патологией органов пищеварения

Распространенность артериальной гипертонии (АГ) в России достигает 40% у мужчин и 50% у женщин. У 83,3% больных АГ сочетается с заболеваниями органов пищеварения, в том числе у 30% с патологией печени.

Для коррекции артериального давления (АД) у больных АГ применяются антигипертензивные средства различных фармакологических групп, среди которых наиболее часто назначаемыми препаратами являются ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) [7].

За прошедшие 30 лет ингибиторы АПФ были названы «краеугольным камнем лечения сердечно-сосудистых заболеваний» (E. Braunwald, 1991) и «золотым стандартом терапии» (J. Cohn, 1998) [10].

Результаты многочисленных международных исследований показали, что данные препараты являются наиболее эффективными, уменьшающими смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, обладающими органопротективными действиями, и потому рекомендованы в качестве антигипертензивных средств первого ряда длительного лечения больных АГ.

В настоящее время наиболее известны десять ингибиторов АПФ: каптоприл, эналаприл, беназеприл, фозиноприл, лизиноприл, моэксиприл, периндоприл, квинаприл, рамиприл и трандолаприл. Для пяти из них (каптоприла, эналаприла, лизиноприла, рамиприла, трандолаприла) в крупных исследованиях было показано, что они снижают смертность [21, 23, 24, 28–32].

В скандинавском исследовании (STOP-2) сравнивалась эффективность ингибиторов АПФ (лизиноприл или эналаприл по 10 мг в сутки) с другими гипотензивными препаратами (блокаторы бета-адренорецепторов, гидрохлортиазид в комбинации с амилоридом или фелодипином) при лечении 6614 больных АГ в течение 54 месяцев [22].

В этом исследовании показано, что ингибиторы АПФ значительно снижали риск возникновения сердечной недостаточности.

Исследование ALLHAT включало 33 357 больных АГ, наблюдавшихся в среднем 4,9 года [1, 17]. Первой группе больных был назначен хлорталидон (до 25 мг в сутки), второй — амлодипин (до 10 мг в сутки), третьей — лизиноприл (до 40 мг в сутки). На фоне терапии лизиноприлом инсульт («конечная точка») развивался реже, чем при применении диуретика.

В исследовании TPOPHY сравнивалась эффективность монотерапии гидрохлортиазидом и лизиноприлом у больных АГ с избыточной массой тела. Монотерапия ингибитором АПФ обеспечила контроль АД у 60%, а диуретиком — у 43% больных. В группе, получавшей лизиноприл, более чем у половины доза 10 мг/сут оказалась достаточной и только у каждого четвертого понадобилось назначить 40 мг в сутки. Для достижения целевого уровня АД на терапии диуретиком почти у каждого второго потребовалось назначение 50 мг/сут гидрохлортиазида, что сопряжено с вероятностью возникновения жизнеопасных аритмий.

В исследовании GISSI-3 у больных, получавших лизиноприл, существенно снижался риск смерти и развития сердечно-сосудистой недостаточности [9].

Терапия ингибиторами АПФ у больных АГ и сахарным диабетом достоверно снижает риск возникновения поражения органов-мишеней. В исследовании EUCLID у 530 больных сахарным диабетом 1-го типа лизиноприл оказывал нефропротективное действие и снижал риск прогрессирования ретинопатии.

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование ATLAS показало, что лечение высокими дозами (33,2 мг в сутки) лизиноприла сопровождалось достоверным снижением риска смерти или госпитализаций на 12% [27].

Антигипертензивное действие ингибиторов АПФ связано с:

• ингибированием ренин-альдосте­рон-ангиотензин-системы в тканях и сосудистой стенке;
• торможением превращения неактивного ангиотензина I в активный вазоконстриктор ангиотензин II и уменьшением секреции альдостерона;
• увеличением активности ренина плазмы;
• аккумуляцией брадикинина вследствие ингибирования кининазы II;
• дилатацией почечных сосудов с повышением натрийуреза;
• усилением синтеза простагландинов PGI2 и PGE2 [18, 20].

Высвобождение PGI2 и PGE2 оказывает сосудорасширяющее, диуретическое и натрийуретическое действие. При лечении ингибиторами АПФ также уменьшается образование других вазоконстрикторных и антинатрийуретических веществ, таких как норадреналин, аргинин-вазопрессин, эндотелин-1 [12].

Гемодинамические эффекты при применении ингибиторов АПФ проявляются:

• уменьшением общего сопротивления сосудов в связи с непрямым вазодилатирующим эффектом, что приводит к снижению АД на 15–25%;
• релаксацией объемных сосудов со снижением давления наполнения левого желудочка;
• повышением минутного объема крови;
• увеличением почечного кровотока в связи с дилатацией эфферентных артериол в клубочках [11].

Классификация ингибиторов АПФ. Несмотря на общий механизм действия, ингибиторы АПФ различаются по химической структуре, наличию в молекуле дополнительных функциональных групп, природе пролекарства, активности и фармакинетическому профилю, что очень важно учитывать при лечении больных с различной патологией органов пищеварения [3].

Наиболее популярна химическая классификация, согласно которой препараты подразделяются на четыре основных класса в зависимости от того, какая химическая группа в их молекуле связывается с ионом цинка в активных центрах ангиотензин-I-превращающего фермента:

• препараты, содержащие сульфгидрильную группу;
• препараты, содержащие карбоксильную группу;
• препараты, содержащие фосфинильную группу;
• препараты, содержащие гидроксамовую группу [15].

Анализ данных литературы показывает, что по продолжительности антигипертензивного эффекта ингибиторы АПФ можно разделить на две группы:

• средней продолжительности — каптоприл;
• пролонгированного действия — эналаприл, лизиноприл, квинаприл, которые в большинстве случаев обеспечивают круглосуточный контроль за уровнем АД при приеме один раз в сутки.

Учитывая данные о физико-химических свойствах и фармакокинетических особенностях, ингибиторы АПФ подразделяются на три класса:

1. Липофильные ингибиторы АПФ (каптоприл), которые сами по себе обладают фармакологической активностью, но в печени подвергаются дальнейшим превращениям с образованием фармакологически активных дисульфидов, которые выводятся путем почечной экскреции.

2. Липофильные пролекарства (фармакологически неактивные) становятся активными диацидными метаболитами после метаболической трансформации в печени (эналаприл — в эналаприлат), которые затем трансформируются в неактивные соединения [13]. У больных с патологией печени оба этих процесса нарушены, а при снижении кровотока в печени отмечается задержка конверсии пролекарства в его активную форму при первом прохождении через нее.

Соответственно при заболеваниях печени, препараты, нуждающиеся в трансформации для приобретения активности, действуют слабее [6, 14].

Пролекарства более липофильны, чем их фармакологически активные метаболиты, что позволяет им обеспечивать быструю и полную абсорбцию при приеме внутрь.

Ингибиторы АПФ этого класса следует разделить на три подгруппы в зависимости от преимущественного пути элиминации их активных диацидных метаболитов:

• подкласс А — препараты с преимущественно почечной элиминацией;
• подкласс В — препараты с двумя основными путями элиминации;
• подкласс С — препараты с преимущественно печеночной элиминацией.

3. Гидрофильные препараты (лизиноприл), которые не подвергаются метаболизму в организме больного. Они циркулируют в крови в несвязанной с белками плазмы форме и подвергаются элиминации через почки в неизмененном виде. Концентрацию их в плазме крови определяют величина дозы, принятой внутрь, а также скорость абсорбции и скорость экскреции через почки [16, 19, 26].

Всего четыре ингибитора АПФ (каптоприл, либензаприл, лизиноприл и церонаприл) непосредственно обладают биологической активностью. Все другие ингибиторы АПФ сами по себе являются неактивными веществами или пролекарствами (pro-drugs), т. е. свое действие проявляют после биотрансформации в печени и образования активных метаболитов [25].

Степень блокирования тканевой ренин-ангиотензивной системы различными ингибиторами АПФ неодинакова. Препараты, которые характеризуются меньшей липофильностью, в меньшей степени вызывают накопление в тканях брадикинина, с которым связывают появление побочного действия — сухого кашля.

Лизиноприл является хорошо изученным ингибитором АПФ, польза которого является доказанной при лечении больных АГ.

Лизиноприл — активное фармакологическое соединение.

Лизиноприл был третьим ингибитором АПФ (после каптоприла и эналаприла) из вошедших в клиническую практику препаратов этой группы.

Лизиноприл оказывает пролонгированный антигипертензивный эффект. Начало антигипертензивного эффекта — через 1–3 ч после приема внутрь, пик действия — через 6 ч, продолжительность действия — 24 ч со стабильным действием через 2–4 недели лечения [4, 5].

Антигипертензивный эффект длится более суток. В случае резкого прекращения терапии лизиноприлом не происходит внезапного повышения АД, а также значительного превышения значений АД до начала лечения.

Лизиноприл вызывает дилатацию артериол и вен, что приводит к снижению АД приблизительно на 15% вследствие снижения общего периферического сопротивления сосудов. Лизиноприл не вызывает рефлекторной тахикардии из-за стимуляции блуждающего нерва и снижения чувствительности барорецепторов каротидного синуса вследствие улучшения податливости и дилатации сонной артерии.

Фармакокинетика

После приема внутрь биодоступность лизиноприла составляет 25–29%. Функциональное состояние печени не влияет на биодоступность. Прием пищи не изменяет абсорбцию препарата из желудочно-кишечного тракта. В организме человека он не подвергается метаболизму и экскретируется с мочой в неизмененном виде. В плазме крови лизиноприл не связывается с белками. Период полувыведения равен 12,6 ч. Препарат подвергается клубочковой фильтрации, секретируется и реабсорбируется в канальцах. Максимальная концентрация достигается через 6 ч после приема разовой дозы, а стационарный уровень концентрации при регулярном приеме — через 2–3 дня.

При АГ начальная доза — 10 мг/сут при одноразовом приеме с последующим возможным постепенным увеличением до 40 мг/сут.

Таким образом, при лечении больных АГ с патологией органов пищеварения врач имеет возможность выбирать препарат из различных классов ингибиторов АПФ в зависимости от их фармакокинетических особенностей.

В нашей работе мы оценивали эффективность ингибитора АПФ (лизиноприл) при терапии больных АГ с различной патологией органов пищеварения.

Цель исследования

Оценить особенности фармакодинамики лизиноприла при различных заболеваниях органов пищеварения у больных АГ.

Материалы и методы исследования

В исследование были включены 60 больных АГ в сочетании со стеатозом (1-я группа), циррозом печени (2-я группа), язвенной болезнью 12-перстной кишки (3-я группа), по 20 человек в каждой группе соответственно.

Титрование дозировок лизиноприла проводилось еженедельно под контролем суточного мониторирования АД (СМАД). На основании жалоб, данных анамнеза и обследования (анализы крови, эзофагогастродуоденоскопия, ультразвуковое исследование органов брюшной полости) установлено наличие патологии со стороны печени и верхних отделов пищеварительного тракта. Больные язвенной болезнью 12-перстной кишки с нормальной функцией печени составляли группу сравнения (табл. 1).

Для оценки эффективности лизиноприла проводилось СМАД с помощью монитора АВРМ-02 осциллометрическим методом измерения АД в свободном двигательном режиме. Регистрацию проводили на «нерабочей» руке при отсутствии асимметрии АД. При асимметрии АД более 5 мм рт. ст. исследование проводилось на руке с более высокими показателями. Измерение АД осуществляли в течение 24 часов каждые 15 минут с 6.00 до 22.00 ч и каждые 30 минут с 22.00 до 6.00 ч.

С целью уточнения суточного профиля АД и оценки гипотензивного эффекта лизиноприла по данным СМАД определяли усредненные показатели АД. В норме в дневные часы АД не должно превышать 140 и 90 мм рт. ст., в ночные часы — 120 и 80 мм рт. ст. В качестве показателя нагрузки давлением оценивали временной индекс (ВИ) — процент времени, в течение которого АД превышает критический уровень за определенные временные периоды (в соответствии с рекомендациями Американского гипертонического общества (American Society of Hypertension) ВИ более 30% свидетельствует о наличии повышенного АД) [3].

Для статистической обработки данных использовалась программа Statistica 5.0. Для каждого показателя вычисляли среднее значение и стандартное отклонение от среднего значения. Статистическую достоверность изменений показателей определяли с помощью критерия Фишера. Статистически достоверными считались различия при р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

По данным СМАД у всех обследуемых больных исходно было выявлено стойкое повышение АД, достоверных различий между группами выявлено не было.

Эффективность терапии оценивали через 1, 2, 3 и 4 недели по уровню ВИ СМАД: хорошая — при ВИ менее 30%, неудовлетворительная — ВИ более 30%.

При недостаточной эффективности лизиноприла дозу постепенно увеличивали до 20 мг (табл. 2, 3).

Как видно из табл. 2 и 3, на фоне терапии лизиноприлом в дозе 10 мг/сут отмечено снижение среднесуточных показателей АД, ВИ АД во всех трех группах. При лечении лизиноприлом хороший антигипертензивный эффект был получен у 50% больных с циррозом печени. У 60% больных язвенной болезнью 12-перстной кишки хороший эффект был достигнут при приеме 10 мг/сут, у 30% больных — 20 мг/сут.

Недостаточная эффективность терапии лизиноприлом наблюдалась в 15% случаев у больных с циррозом печени и в 10% — с язвенной болезнью 12-перстной кишки даже при увеличении дозы препарата вдвое.

Заключение

Результаты настоящего исследования свидетельствуют о том, что эффективность монотерапии лизиноприлом не зависела от выраженности изменений печени у больных АГ.

В связи с этим становится особенно актуальным использование антигипертензивных препаратов, не метаболизирующихся в печени, способных обеспечить у больных АГ с патологией желудочно-кишечного тракта адекватный контроль за АД в течение 24 часов [2, 8].

Таким образом, лизиноприл является высокоэффективным антигипертензивным препаратом при лечении больных с различной патологией органов пищеварения.

Литература

1. Беленков Ю. Н., Мареев В. Ю., Агеев Ф. Т. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (квинаприл и эндотелиальная дисфункция). М., 2001. 86 с.
2. Драпкина О. М., Маевская М. В., Корнеева О. Н., Тутнов Д. А., Ивашкин В. Т. Клиническое исследование эффективности и безопасности даприла (лизиноприла) при патологии печени и сопутствующей артериальной гипертонией // Российские медицинские вести. 2004, № 2, с. 39–42.
3. Кобалава Ж. Д. Котовская Ю. В., Хирманов В. Н. Артериальное давление в исследовательской практике. Под ред. В. С. Моисеева, Р. С. Карпова. М.: Реафарм, 2004. 384 с.
4. Комиссаренко И. А., Лазебник Л. Б., Михеева О. М. Особенности метаболизма гипотензивных препаратов у больных с патологией органов пищеварения // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. Приложение 1. 2009. 8 (6). С. 239.
5. Комиссаренко И. А., Михеева О. М., Дроздов В. Н., Петраков А. В., Сильвестрова С. Ю. Применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента у больных артериальной гипертонией на фоне патологии печени // Consilium medicum. 2007. Т. 9. № 11. С. 72–75.
6. Кушаковский М. С. Гипертоническая болезнь. СПб: Сотис, 1995. С. 243–253.
7. Лазебник Л. Б., Дроздов В. Н. Заболевания органов пищеварения у пожилых. Анахарсис, 2003. С. 37–39.
8. Лазебник Л. Б., Михеева О. М., Комиссаренко И. А., Дроздов В. Н., Петраков А. В., Сильвестрова С. Ю. Особенности лечения больных АГ ингибиторами АПФ при патологии органов пищеварения // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2007. № 4. С. 47–55.
9. Мазур Н. А. Эффективность нелипофильных ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний // Российский кардиологический журнал. 2003. № 4 (42). С. 76–79.
10. Мареев В. Ю. Применение ИАПФ в лечении сердечно-сосудистых заболеваний в 21 веке. Почему выгодно предпочесть фозиноприл? Болезни сердца. Руководство для врачей. Под ред. Р. Г. Оганова, И. Г. Фоминой. М.: Литтерра, 2006. С. 3–8.
11. Метелица В. И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. СПб — М.: Бином. 2-е изд. 2002. 925 с.
12. Преображенский Д. В., Сидоренко Б. А. Лечение артериальной гипертензии. М., 1999. С. 126–136.
13. Савенков М. П., Иванов С. Н., Боцоева М. А., Михайлусова М. П. Коррекция повышенного артериального давления в утренние часы с помощью ингибиторов АПФ // Гедеон Рихтер в СНГ. 2001. № 4 (8). С. 27–30.
14. Савенков М. П., Иванов С. Н., Соломонова Л. А., Савенкова А. М. Утро начинается с рассвета и повышения артериального давления // Русский медицинский журнал. 2006. Т. 14, № 10. С. 734–736.
15. Сторожаков Г. И. Ингибиторы АПФ: место в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний // Consilium medicum. Экстра-выпуск. 2002, январь, с. 3–4.
16. Тхостова Э. Б. Клиническая эффективность лизиноприла у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями // Гедеон Рихтер в СНГ. 2001. № 4 (8). С. 23–25.
17. ALLHAT Authors. Major Outcomes in High-Risk Hypertensive Patients Randomized to Angiotensin-Converting Enzyme inhibitor or Calcium channel blocker VS Diuretic. JAMA, December 18, 2002, 288, 23, 2981–2996.
18. Campbell D. J., Kladis A., Duncan A. M. Effects of converting enzyme inhibitors on angiotensin and bradykinin peptides // Hypertens. 1994, 23: 439–449.
19. Choodoff L. Lisinopril: a new ACE inhibitor for the treatment of hypertension and congestive heart failure // Mt. Sinai. J. Med. 1990. Vol. 57. P. 169–171.
20. Furberg C. D., Pitt B. Are all angiotensin-converting enzyme inhibitors interchangeable? // Am Coll Cardiol. 2001, 37, 1456–1460.
21. Gruppo Italiano per to Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI-3). Effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on six-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction // Lancet. 1994; 343: 1115–1122.
22. Hansson L., Lindholm L. H., Ekbom T. et al. Randomized trial of old аnd new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 Study // Lancet. 1999, 354, 1751–1756.
23. ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group (ISIS-4). A randomized factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate and intravenous magnesium sulphate in 58 050 patients with suspected acute myocardial infarction // Lancet. 1995; 345:669–685.
24. Kober L. et al. for the Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) Study Group // N Engl J Med. 1995: 333: 1670–1676.
25. Lancaster S. G., Todd P. A. Lisinopril: a preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinеtic propertiсs and therapeutic use in hypertension and congestive heart failure // Drugs. 1988, 35: 646–669.
26. Opie H. L. Angiotensin-converting enzyme inhibitors. Wiley-Liss-Authors Publishing. New-York, 1992.
27. Packer M., Poole-Wilson P. A., Armstrong P. W. et al. Comparative effects of low and high doses of angiotensin-converting enzyme inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure. ATLAS Study Group // Circulation. 1999; 100 (23): 2312–2318.
28. Pfeffer M. A. et al. On behalf of the SAVE Investigators. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction: results of the Survival And Ventricular Enlargement trial // N Engl J Med. 1992; 327: 669–677.
29. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure // Lancet. 1993; 342: 821–828.
30. The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS) // N Engl J Med/1987; 316: 1429–1435.
31. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin- converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients // N Engl J Med. 2000; 342: 145–153.
32. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart future // N Engl J Med. 1991; 325; 293–302.

Л. Б. Лазебник, доктор медицинских наук, профессор О. М. Михеева, доктор медицинских наук, профессор И. А. Комиссаренко, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России, ГУ ЦНИИ гастроэнтерологии Департамента здравоохранения города, Москва

Контактная информация об авторах для переписки

Побочные действия

Сердечно-сосудистая система: иногда, особенно в начале терапии или при увеличении дозы лизиноприла и/или диуретиков, возможно чрезмерное снижение АД. Это наиболее вероятно у пациентов с дефицитом соли или жидкости после лечения диуретиками, у больных с сердечной недостаточностью и тяжелой или реноваскулярной гипертензией. Симптомы включают головокружение, общую слабость, нарушение зрения и (иногда) потерю сознания (обморок).

Имеются отдельные сообщения о следующих побочных эффектах ингибиторов АПФ, связанных с сильным падением АД: тахикардия, сердцебиение, аритмия, боль в груди, стенокардия, инфаркт миокарда, преходящее снижение мозгового кровообращения, инсульт.

При назначении лизиноприла пациентам с острым инфарктом миокарда, особенно в первые 24 ч, может развиться AV блокада 2 или 3 степени и/или тяжелая артериальная гипотензия и/или почечная недостаточность, в редких случаях — и кардиогенный шок.

При терапии ингибиторами АПФ отмечены единичные случаи усиления спазмов сосудов при синдроме Рейно.

Почки: развитие или усиление симптомов почечной недостаточности, в отдельных случаях — вплоть до острой почечной недостаточности. Отмечены редкие случаи протеинурии, иногда в сочетании с ухудшением функции почек.

Дыхательная система: сухой кашель, боль в горле, хрипота и бронхит; редко отмечаются затруднение дыхания, синусит, ринит, бронхоспазм/астма, легочный инфильтрат, стоматит, глоссит и сухость во рту. Кашель обычно персистирующий, без отделения слизи, проходит после прекращения приема препарата. В единичных случаях — ангионевротический отек гортани, горла и/или языка приводил к сужению дыхательных путей с летальным исходом (см. «Меры предосторожности»). Имеются отдельные сообщения о случаях альвеолита (хронической эозинофильной пневмонии).

ЖКТ/печень: тошнота, боль в желудке, редко — рвота, диарея, запор, потеря аппетита.

При терапии ингибиторами АПФ изредка наблюдался синдром, начинавшийся с холестатической желтухи, переходящей в некроз печени, при котором возможен летальный исход. Механизм этого синдрома неизвестен. При возникновении желтухи на фоне терапии ингибиторами АПФ необходима отмена препарата и врачебный контроль за состоянием пациента.

При терапии ингибиторами АПФ отмечены отдельные случаи нарушения функции печени, гепатита, печеночной недостаточности, панкреатита и непроходимости кишечника.

Кожа, кровеносные сосуды: аллергические кожные реакции (сыпь, редко — крапивница, зуд, а также ангионевротический отек лица, губ и/или конечностей). Имеются единичные сообщения о тяжелых кожных реакциях, включая пузырчатку, полиморфную эритему, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Кожные реакции могут сопровождаться лихорадкой, миалгией, артралгией, васкулитом и изменением ряда лабораторных показателей (эозинофилия, лейкоцитоз и/или положительный анализ на антинуклеарные антитела).

При подозрении на тяжелую кожную реакцию необходима неотложная консультация специалиста и отмена лизиноприла.

При терапии ингибиторами АПФ отмечены единичные случаи псориазоподобных кожных реакций, реакций светочувствительности, приливов крови к лицу, повышенной потливости, выпадения волос, отслоения ногтей (онихолизиса).

ЦНС: головная боль и повышенная утомляемость, реже — сонливость, депрессия, нарушение сна, импотенция, ощущение покалывания, периферическая нейропатия (включая парестезии, нарушение равновесия и мышечные судороги), повышенная нервозность, спутанность сознания, шум в ушах, затуманенность зрения и нарушение (дисгевзия) или временная потеря (агевзия) вкусовой чувствительности.

Данные лабораторных анализов (мочи, крови): снижение уровня гемоглобина, гематокрита, числа лейкоцитов или тромбоцитов. В редких случаях (главным образом у пациентов со сниженной функцией почек, заболеваниями соединительной ткани или получающих аллопуринол, прокаинамид или некоторые иммунодепрессанты) — анемия, тромбоцитопения, нейтропения, эозинофилия, в единичных случаях — агранулоцитоз или панцитопения.

Имеются единичные сообщения о гемолитической анемии у пациентов с врожденным дефицитом глюкозы-;6-фосфатдегидрогеназы.

В редких случаях, главным образом у пациентов с дисфункцией почек, тяжелой сердечной недостаточностью и реноваскулярной гипертензией, возможно повышение уровня мочевины, креатинина и ионов калия и снижение уровня ионов натрия в сыворотке крови. У больных сахарным диабетом возможна гиперкалиемия.

В особых случаях возможно усиление протеинурии (см. «Меры предосторожности»).

Имеются единичные сообщения о повышении уровня «печеночных» ферментов и билирубина.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение во время беременности противопоказано. До начала лечения женщинам детородного возраста необходимо убедиться в отсутствии беременности. Во время лечения женщины должны принимать меры предохранения от беременности. Если во время лечения все же наступила беременность, необходимо в соответствии с рекомендациями врача заменить препарат на другой, менее опасный для ребенка, поскольку применение таблеток Лизиноприл Штада, особенно в последние 6 мес беременности, может нанести вред плоду.

Ингибиторы АПФ могут выводиться с грудным молоком. Их действие на детей, находящихся на грудном вскармливании, не изучалось. Поэтому на время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Состав и форма выпуска

в блистере 10 шт.; в пачке картонной 3, 5 или 10 блистеров; или в блистере 14 шт.; в пачке картонной 2 блистера.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к лизиноприлу, другим компонентам препарата или другим ингибиторам АПФ; стеноз почечной артерии, двусторонний или односторонний при единственной почке; предрасположенность к отеку лица (наследственный/идиопатический ангионевротический отек и ангионевротический отек в результате лечения ингибиторами АПФ в анамнезе, см. «Меры предосторожности»; состояние после трансплантации почки; тяжелые нарушения функции почек (тяжелая почечная недостаточность: Cl креатинина менее 30 мл/мин); гемодиализ; аортальный или митральный стеноз или иное нарушение оттока крови из левого отдела сердца, в т.ч. гипертрофическая кардиомиопатия, с существенными нарушениями кровообращения; нестабильные сердечно-сосудистые показатели (гемодинамически нестабильное состояние) после острого инфаркта миокарда; сАД 100 мм рт. ст. или ниже до начала терапии лизиноприлом; кардиогенный шок; период грудного вскармливания; беременность; одновременное использование поли (акрилонитрил, натрий-2-метилаллил-сульфонат) высокопроточных мембран (например AN 69) при экстренном диализе, ввиду риска опасной для жизни реакции повышенной чувствительности (анафилактической реакции) вплоть до шока.

Необходимо избегать комбинации лизиноприла с поли(акрилонитрил, натрий-2- метилаллил-сульфонат) путем использования других препаратов (не ингибиторов АПФ) для лечения артериальной гипертензии, сердечной недостаточности или других диализных мембран.