ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
методическое пособие
Содержание | ||
Предисловие Введение Фармакодинамика Фармакокинетика | Нежелательные реакции Общие показания к назначению Противопоказания Характеристика препаратов | Принципы длительной терапии Хронотерапевтический подход Альтернирующая терапия Пульс–терапия |
Особенности применения при некоторых заболеваниях Особенности назначения у беременных и кормящих Местное применение Ингаляционное введение Интра и периартикулярное введение | Применение в дерматологии Применение в офтальмологии и оториноларингологии Список литературы |
Сильные и слабые стороны данного исследования
1) Обширный поиск по двум базам данных с извлечением случайной выборки
2) Включение как аналитических, так и РКИ, проведённых у детей и взрослых с астмой
3) Гетерогенная природа исследований и критериев эффективности результатов, доступных для анализа
4) Невозможность должным образом оценить различия эффектов при применении разных лекарственных препаратов, использовании разных типов ингаляторов и различия реакций в зависимости от принимаемой дозы препарата.
МЕСТНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
Местное применение глюкокортикоидов позволяет создать в патологическом очаге высокую концентрацию препарата и значительно снизить риск развития системных нежелательных реакций.
Разновидности местного введения глюкокортикоидов:
- ингаляционное (в легкие или полость носа),
- интраартикулярное, периартикулярное,
- внутрикожное (в рубцы),
- эпидуральное,
- внутриполостное (внутриперикардиальное, внутриплевральное и другие),
- ректальное,
- наружное (кожа, глаза, уши).
ИНГАЛЯЦИОННОЕ ВВЕДЕНИЕ
Ингаляционные глюкокортикоиды в настоящее время являются наиболее эффективным методом профилактической
, поддерживающей терапии бронхиальной астмы. Их применение базируется на мощном местном
противовоспалительном действии
. Кроме того, при использовании в течение нескольких месяцев у больных бронхиальной астмой они
уменьшают гиперреактивностъ дыхательных путей
, ослабляя спазмогенные влияния многих биологически активных веществ (гистамин, брадикинин, ацетилхолин, аденозин), холодного и сырого воздуха, двуокиси углерода. Ингаляционные глюкокортикоиды рассматриваются как препараты выбора у больных со
средне-тяжелой формой астмы
, которая, несмотря на увеличение доз ингаляционных бета2-адреностимуляторов, характеризуется персистирующим ухудшением состояния, наличием неконтролируемых симптомов, снижением функции внешнего дыхания [13].
Для ингаляционного введения используются беклометазон, флунизолид, будезонид, триамцинолона ацетонид и флутиказон. Их сравнительная характеристика представлена в табл. 10
Ингаляционные глюкокортикоиды нельзя использовать
для
купирования приступа
бронхиальной астмы, так как их эффект развивается медленно, в течение 1 недели, а максимальное действие отмечается примерно через 6 недель от начала терапии.
Таблица 10.
Сравнительная характеристика ингаляционных глюкокортикоидов. Applied Therapeutics, 1995 [8] с дополнениями
< 5 | 15 | ||
Флунизолид | > 100 | 20 | 1,6 |
Триамцинолон | 100 | Нет данных | 2 |
Будезонид | 1000 | 10 | 2-2,8 |
Флутиказон | 1000 | < 1 | 17 |
Фармакокинетика
При ингаляционном введении только 10-20% глюкокортикоидов достигают дыхательных путей, в то время как 80-90% задерживаются в полости рта и затем проглатываются. После всасывания в желудочно-кишечном тракте значительная часть препарата подвергается пресистемному метаболизму.
Для увеличения процента «попадания» препарата в бронхи используется спейсер. Он представляет собой пластмассовый резервуар, суженная часть которого присоединяется к ингалятору, а расширенная имеет наконечник, вставляемый в рот.
Нежелательные реакции
Системные реакции.
Ингаляционные глюкокортикоиды практически не вызывают системных нежелательных реакций, присущих пероральным препаратам. Низкая системная активность связана с их быстрой инактивацией в печени и, частично, в легких. Только при длительном использовании в высоких суточных дозах они могут угнетать гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Кроме этого, возможно развитие остеопороза у женщин и задержка роста у детей.
Местные нежелательные реакции
отмечаются редко, как правило, в виде
дисфонии
и
орофарингеального кандидоза
. Дисфония обусловлена миопатией мышц гортани, обратима и проходит при отмене препарата. Атрофических изменений эпителия дыхательных путей не наблюдалось даже при использовании беклометазона в течение 10 лет.
Факторами риска развития кандидоза
являются неправильное пользование ингалятором, пожилой возраст, ингаляции более 2 раз в день, одновременное применение антибиотиков и/или глюкокортикоидов внутрь.
Меры профилактики:
применение препарата перед едой, полоскание полости рта и горла после ингаляции, использование спейсера.
Интраназальное введение
Интраназальное введение глюкокортикоидов используется для профилактики и лечения сезонного аллергического ринита
, а также при рецидивирующем
полипозе
полости носа и придаточных пазух. Благодаря мощному местному противовоспалительному эффекту глюкокортикоиды ослабляют такие симптомы, как насморк, жжение в носу, чихание, заложенность носа. При очень сильной заложенности носа перед их применением можно в течение 3-5 дней использовать местные деконгестанты.
При интраназальном введении глюкокортикоиды хорошо переносятся. Иногда может отмечаться ощущение покалывания в носу или чихание, в редких случаях — геморрагические выделения из носа. Эти явления обычно быстро проходят и не требуют отмены препарата. При применении будезонида описано развитие контактного периназального аллергического дерматита.
Интраназальное ведение глюкокортикоидов противопоказано
при геморрагическом диатезе и наличии в анамнезе повторных носовых кровотечений.
Результаты
- В систематический обзор вошли 18 исследований (7 РКИ и 11 аналитических).
- Мета-анализ аналитических исследований не выявил какой- либо значимой корреляции между применением ИГКС и случаями переломов у детей (ОШ 1.02, 95% , ДИ 0.94- 1.10, в 2 исследованиях) и взрослых (ОШ 1.09, 95% , ДИ 0.45-2.62, в 4 исследованиях).
- По результатам 3 РКИ и 4 аналитических клинических испытаний у детей была определена минеральная плотность костной ткани в поясничном отделе позвоночника, и по результатам проведённого авторами мета-анализа не было выявлено существенного уменьшения показателей при использовании ИГКС.
- По результатам 3 РКИ и 4 аналитических исследований у взрослых, принимающих ИГКС, была определена минеральная плотность костей в поясничном отделе позвоночника и минеральная плотность бедренной кости, и по результатам мета-анализа не было выявлено существенного уменьшения показателей по сравнению с контрольной группой.
ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИОННОГО ВВЕДЕНИЯ
БЕКЛОМЕТАЗОН
Является наиболее распространенным ингаляционным глюкокортикоидом и рассматривается как «золотой стандарт». Обладает минимальным системным действием. Тем не менее, при длительном применении беклометазона в дозах 1000-2000 мкг/сутки у взрослых пациентов отмечены умеренные явления остеопороза, сравнимые с таковыми при длительном приеме внутрь преднизолона в суточных дозах 5-10 мг.
Дозировка:
- ингаляционно — 200-1600 мкг/день в 2-3 приема, причем, имеется тенденция к применению высоких доз препарата;
- интраназально — по 100 мкг 2 раза в день в каждую половину носа.
Формы выпуска:
- дозированные ингаляторы, содержащие в одной дозе 50, 100 (альдецин, беклат, бекломет, бекотид
) и 250 мкг (
беклокорт-форте, беклофорт
) беклометазона дипропионата; - бекодиск
особая форма выпуска беклометазона в виде порошка в разовых дозах 100 и 200 мкг, расположенных в ротадисках (блистерах из фольги), которые ингалируются с помощью специального ингалятора (дискхайлера); - дозированные ингаляторы для интраназального введения, содержащие в одной дозе 50 мкг беклометазона дипропионата (альдецин, беконазе, бекломет-назаль, гнадион)
.
ФЛУНИЗОЛИД
По местной активности уступает беклометазону, применяется в более высоких дозах. Вероятность системного действия выше, а развитие кандидоза ротовой полости отмечается реже.
Дозировка:
- ингаляционно 1000-2000 мкг/день в 2 приема;
- интраназально взрослым по 50 мкг в каждую половину носа 2-3 раза в день, детям по 25-50 мкг в каждую половину носа 1 раз в день.
Формы выпуска:
- дозированный ингалятор со спейсером, содержащий в одной дозе 250 мкг флунизолида (ингакорт)
; - дозированный ингалятор для интраназального применения, содержащий в одной дозе 25 мкг флунизолида (синтарис)
.
БУДЕЗОНИД
Имеет повышенный аффинитет к глюкокортикоидиым рецепторам (в 15 раз превосходит преднизолон) и обладает низкой системной биодоступностыо (10-15%), так как почти на 90% инактивируется в печени во время первого прохождения. Меньше влияет на функцию надпочечников, чем беклометазон.
При ингаляционном применении будезонид оказывает несколько более сильный эффект, чем беклометазон. Используется в таких же дозах, как и беклометазона дипропионат.
Отмечена высокая эффективность будезонида у детей с тяжелой формой острого ларинготрахеобронхита («ложный круп»). Препарат вводится с помощью стационарного ингалятора (небулайзера) в дозе 2 мг. Эффект развивается в течение 1 часа.
Формы выпуска:
- дозированные ингаляторы, содержащие в одной дозе 50 и 100 мкг (пульмикорт)
и 200 мкг
(бенакорт)
будезонида; - дозированные интраназальные ингаляторы, содержащие в одной дозе 50 мкг будезонида (ринокорт)
.
ТРИАМЦИНОЛОН
По глюкокортикоидной активности триамцинолона ацетонид в 8 раз превосходит преднизолон, хотя сам триамцинолон лишь на 20% более активен. Как и другие ингаляционные глюкокортикоиды, быстро инактивируется в печени. Однако вероятность развития системных эффектов выше, чем при применении флутиказона или будезонида.
Дозировка:
- ингаляционно 600-800 мкг/день в 3-4 приема, максимально 1600 мкг/день; дети в возрасте 6-12 лет 300-800 мкг/день, максимально 1200 мкг/день.
Формы выпуска:
- азмакорт
дозированный ингалятор со встроенным спейсером, содержащий в одной дозе 100 мкг триамцинолона ацетонида. Наличие встроенного спейсера удобно для больных.
ФЛУТИКАЗОН
Новейший ингаляционный глюкокортикоид. Имеет наибольший аффинитет к глюкокортикоидным рецепторам, примерно в 2 раза превосходя будезонид. Обладает мощным местным противовоспалительным действием, в 2 раза более сильным, чем у беклометазона. Флутиказон имеет несколько большую системную активность, чем будезонид (несмотря на более низкую биодоступность), но она проявляется только при назначении очень высоких доз. При использовании флутиказона в виде сухого порошка системные эффекты значительно снижаются. Контролируемые исследования показали, что даже в дозе 2000 мкг/сутки флутиказон не влияет на уровень кортизола в крови.
Используется в 2 раза более низких дозах, чем беклометазон. Но при применении флутиказона значительно быстрее на 3-5 сутки улучшается функция легких.
Дозировка:
- ингаляционно по 100-500 мкг/день в 2 приема, у детей старше 5 лет максимальная доза 1000 мкг/день.
Методы
- Поиск информации вёлся по двум базам данных MEDLINE и EMBASE с июля 2013 года. В декабре 2014 она была дополнена новейшими данными с PubMed.
- Авторами были отобраны рандомизированные клинические (РКИ) и контролируемые аналитические исследования, в которых проводилось сравнение эффектов применения ИГКС (на протяжении не менее, чем 12 месяцев) и эффектов, полученных в результате использования другой терапии у пациентов с астмой.
- Мета-анализ был проведён с целью определения отношения шансов (ОШ) получения переломов и стандартных отклонений минеральной плотности костной ткани.
- Оценка гетерогенности была произведена при помощи I2 .
Методы
Критерии отбора исследований:
- Цель — изучение важных, но нечастых побочных эффектов со стороны костной ткани
- Не менее 20 пациентов, принимающих одну из разновидностей ИГКС
- Длительность — не менее 12 месяцев
Критерии включения для РКИ:
- РКИ в параллельных группах
- Среди участников пациенты с астмой разных степеней тяжести
- В основной группе в качестве терапии применялись ИГКС, в контрольной — другие препараты, рекомендованные при астме, или комбинация ИГКС с b — агонистами длительного действия, или же только последние.
- Целью являлась оценка рисков переломов или изменения минеральной плотности костей
Критерии включения для аналитических исследований:
- случай- контроль
- проспективные
- ретроспективные когортные
информативные с точки зрения оценки риска переломов или изменения минеральной плотности костей у пациентов, принимающих ИГКС (основная группа) и принимающих альтернативные препараты (контрольная группа).
Критерии исключения:
- Исследования, включавшие в себя смешанные группы пациентов (астма/ ХОБЛ), результаты которых не были представлены отдельно для каждого заболевания
- Перекрёстные исследования
- Исследования, в которых учитывался только эффект от применения оральных глюкокортикостероидов без учёта эффекта ингаляционных
Стратегия поиска:
- Авторы статьи исследовали MEDLINE и EMBASE в июне 2013, используя общую стратегическую установку поиска различных побочных эффектов, связанных с применением ИГКС
- В декабре 2014 данные были обновлены путём более прицельного поиска на PubMed
- Тщательным образом, вручную, были просмотрели списки литературы включённых исследований, с целью поиска любых других статей, которые могли бы оказаться полезными
Стратегия отбора:
- Двое обозревателей (Menaka Thavarajah и Patricia Blanco) независимо друг от друга дважды изучили все названия и абстракты статей и исключили все, не являющиеся РК или аналитическими исследованиями эффектов ИГКС у пациентов с астмой
- Далее изучались полные тексты потенциально относящихся к делу статей, причём критерии отбора были ужесточены. Отбирались только статьи, касающиеся побочных эффектов со стороны костной ткани
- Третий обозреватель (Yoon K Loke или Andrew M Wilson) принимал окончательное решение о включении или исключении статьи из обзора
Характеристика исследования и извлечение данных
- Двое обозревателей (Menaka Thavarajah и Patricia Blanco), независимо друг от друга, отобрали результаты, в которых основной акцент делался на риск получения переломов, а второй и заключительный — на оценку изменения минеральной плотности костей поясничного отдела позвоночника или минеральной плотности бедренной кости
- Третий обозреватель (Yoon K Loke или Andrew M Wilson или Daniel Gilbert) после перепроверки источника статьи устранял любые возникающие противоречия
Риск систематической ошибки оценки
- Двое обозревателей, независимо друг от друга, оценили отчёты об «ослеплении» пациентов и персонала, генерации случайных последовательностей, сокрытии порядка распределения пациентов по группам, прекращении участия в исследовании или прекращении наблюдений
- С целью оценки валидности связи между развитием нежелательных эффектов и применением ИГКС, была извлечена информация о выборке участников, длительности приёма данных препаратов и результатах, а также методах учёта систематических ошибок в аналитических исследованиях.
- Воронкообразная диаграмма и асимметричное распределение использовались для оценки систематических ошибок при условии, что мета-анализ учитывал данные более, чем 10 исследований, а также для оценки отсутствия гетерогенности.
Статистический анализ
- Данные исследований были объеденены при помощи Review Manager (RevMan) V.5.3.2 (Северный Кохрановский центр, Копенгаген, Дания)
- Для объединения данных, касающихся абсолютных рисков переломов и стандартного отклонения в минеральной плотности костной ткани (г/ см2) использовался метод обратной дисперсии
- В соответствии с рекомендациями Кохрановского руководства были отсеяны данные, с доверительной вероятностью меньшей, чем 95%
- Статистическая гетерогенность была оценена при помощи I2 , причём I2 > 50% свидетельствовал о значительном уровне гетерогенности
- В том случае, если в исследовании принимали участие более одной контрольной группы (состоящей из пациентов, не принимающих ИГКС), по возможности отдавалось предпочтение сравнению ИГКС с плацебо, нежели сравнению ИГКС с действующими препаратами, такими как недокромил, монтелукаст и кромогликат натрия
- При исследовании комбинированных лекарственных форм проводился раздельный сравнительный анализ комбинации ИГКС с другим лекарственным средством и этого лекарственного средства изолированно
- В том случае, если исследование включало в себя несколько разновидностей ИГКС в разных дозировках, они комбинировались авторами мета-анализа, как это рекомендовано Кохрановским руководством
- Предварительный протокол не вёлся.