Галвус Мет Таблетки, коробка, 30 шт, 50 + 1000 мг + мг, для приема внутрь
Особые указания
У пациентов, получающих лечение инсулином, препарат Галвус Мет не может заменить инсулинотерапию. ВилдаглиптинНарушение функции печениПоскольку при применении вилдаглиптина повышение активности аминотрансфераз (как правило, без клинических проявлений) отмечалось несколько чаще, чем в контрольной группе, перед применением препарата Галвус Мет, а также регулярно в ходе лечения препаратом рекомендуется определять биохимические показатели функции печени. При выявлении повышения активности аминотрансфераз следует провести повторное исследование с целью подтверждения результата, а затем регулярно проводить определение биохимических показателей функции печени до их нормализации. Если превышение активности АСТ или АЛТ в 3 или более раз выше ВГН подтверждено повторным исследованием, препарат рекомендуется отменить. МетформинЛактоацидозЛактоацидоз представляет собой очень редкое, но тяжелое метаболическое осложнение, возникающее при накоплении метформина в организме. Лактоацидоз на фоне применения метформина отмечался, в основном, у пациентов с сахарным диабетом с нарушением функции почек тяжелой степени. Риск развития лактоацидоза возрастает у пациентов с сахарным диабетом, плохо поддающимся лечению, при кетоацидозе, длительном голодании, длительном злоупотреблении алкоголем, нарушении функции печени и заболеваниях, вызывающих гипоксию. При развитии лактоацидоза отмечается одышка, боль в животе и гипотермия, с последующей комой. Диагностическую ценность имеют следующие лабораторные показатели: снижение рН крови, концентрация лактата в сыворотке крови выше 5 нмоль/л, а также увеличенный анионный интервал и увеличение соотношения лактат/пируват. При подозрении на лактоацидоз препарат следует отменить, а пациента немедленно госпитализировать. Контроль функции почекПоскольку метформин в значительной степени выводится почками, риск его накопления с развитием лактоацидоза возрастает пропорционально степени тяжести нарушения функции почек. При применении препарата Галвус Мет следует регулярно проводить оценку функции почек, особенно при состояниях, способствующих ее нарушению, таких как начальная фаза лечения гипотензивными препаратами, гипогликемическими средствами или НПВП. Функцию почек следует оценивать перед началом лечения препаратом Галвус Мет, а затем не менее 1 раза в год у пациентов с нормальной функцией почек и не менее 24 раз в год у пациентов с КК на уровне нижней границы нормы, а также у пожилых пациентов. У пациентов с высоким риском развития нарушения функции почек контроль следует проводить чаще 2-4 раз в год. При появлении признаков ухудшения функции почек препарат Галвус Мет следует отменить. Применение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств для внутрисосудистого введенияПри проведении рентгенологических исследований, требующих внутрисосудистого введения йодсодержащих рентгеноконтрастных средств, прием препарата Галвус Мет следует временно отменить (не позднее, чем за 48 ч до, а также в течение 48 ч после проведения исследования), поскольку внутрисосудистое введение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может приводить к резкому ухудшению функции почек и увеличивать риск развития лактоацидоза. Возобновлять прием препарата Галвус Мет следует только после проведения повторной оценки функции почек. ГипоксияПри острой сердечно-сосудистой недостаточности (шок), острой сердечной недостаточности, остром инфаркте миокарда и других состояниях, для которых характерна гипоксия, возможно развитие лактоацидоза и преренальной острой почечной недостаточности. При возникновении вышеуказанных состояний препарат следует немедленно отменить. Хирургические вмешательстваНа время хирургических вмешательств (за исключением малых операций, не связанных с ограничением потребления пищи и жидкости) препарат Галвус Мет следует отменить. Возобновление приема препарата возможно после восстановления перорального приема пищи у пациентов с достоверно исключенным нарушением функции почек. Употребление алкоголяУстановлено, что этанол усиливает влияние метформина на метаболизм лактата. Пациентов следует предупреждать о недопустимости злоупотребления алкоголем на фоне применения препарата Галвус Мет. Содержание витамина B12Установлено, что метформин примерно в 7% случаев вызывает бессимптомное снижение концентрации витамина B12 в сыворотке крови. Подобное снижение в очень редких случаях приводит к развитию анемии. После отмены метформина и/или заместительной терапии витамином B12 сывороточная концентрация витамина B12 быстро нормализуется. У пациентов, получающих препарат Галвус Мет, не реже 1 раза в год следует контролировать показатели общеклинического анализа крови. При выявлении отклонений гематологических показателей от нормы следует уточнить этиологию таких нарушений и провести соответствующее лечение. У некоторых пациентов (например, пациентов с недостаточным потреблением или нарушениями всасывания витамина B12 или кальция) существует предрасположенность к снижению концентрации витамина B12 в сыворотке крови. У таких пациентов определение концентрации витамина B12 в сыворотке крови не реже 1 раза в 2-3 года может иметь диагностическую ценность. Ухудшение состояния пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ранее отвечавших на терапиюПри выявлении отклонения лабораторных показателей от нормы или при появлении клинических симптомов ухудшения общего состояния (особенно при нечетко выраженной и смазанной симптоматике) у пациентов с предшествующим адекватным ответом на терапию следует незамедлительно провести лабораторную диагностику для выявления кетоацидоза и/или лактоацидоза. При выявлении ацидоза следует немедленно прекратить применение препарата и провести необходимые меры коррекции состояния пациента. ГипогликемияКак правило, гипогликемия не отмечается у пациентов, получающих терапию только препаратом Галвус Мет, однако она может возникать на фоне низкокалорийной диеты (когда интенсивная физическая нагрузка не компенсируется калорийностью пищи), либо на фоне употребления алкоголя. Развитие гипогликемии наиболее вероятно у пожилых, ослабленных или истощенных пациентов, а также на фоне гипопитуитаризма, надпочечниковой недостаточности или алкогольной интоксикации. У пожилых пациентов и у лиц, получающих бета-адреноблокаторы, диагностика гипогликемии может быть затруднена. Снижение эффективности гипогликемических средствПри стрессе (лихорадке, травме, инфекции, хирургическом вмешательстве и т.д.), развивающемся у пациентов, получающих гипогликемические средства по стандартной схеме, возможно резкое снижение эффективности последних на некоторое время. В данном случае может возникнуть необходимость временной отмены препарата Галвус Мет и терапии инсулином. Возобновление лечения препаратом Галвус Мет возможно после окончания острого периода. ФертильностьВ экспериментальных исследованиях у животных применение вилдаглиптина в дозах, в 200 раз превышающих рекомендуемые, не вызывало нарушений фертильности. Не было отмечено отрицательного влияния на фертильность у самцов и самок при применении метформина в дозах 600 мг/кг в сутки, что приблизительно в 3 раза превышает рекомендованную дозу для человека (при пересчете на площадь поверхности тела). Изучения влияния на фертильность у человека не проводилось. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмамиВлияние препарата Галвус Мет на способность управлять транспортными средствами и механизмами не изучалось. При развитии головокружения на фоне применения препарата следует воздерживаться от управления транспортными средствами и механизмами.
Галвус Мет® (Galvus Met)
У пациентов, получающих лечение инсулином, препарат Галвус Мет® не может заменить инсулинотерапию. Препарат Галвус Мет® не следует применять для лечения СД 1 типа или диабетического кетоацидоза.
Вилдаглиптин
Нарушение функции печени
Применение препарата комбинации вилдаглиптин+метформин не рекомендовано пациентам с клиническими или лабораторными признаками нарушения функции печени, включая пациентов с повышением АЛТ или ACT >3 х ВГН до начала лечения.
При применении вилдаглиптина зарегистрированы редкие случаи нарушения функции печени (включая гепатит). Эти случаи, как правило, были бессимптомными, без клинических последствий, а после отмены терапии показатели функции печени возвращались к норме. Следует провести обследование функции печени перед началом терапии препаратом комбинации вилдаглиптин+метформин, затем контролировать 1 раз в 3 месяца в течение первого года применения препарата, а далее периодически. При выявлении повышения активности аминотрансфераз следует провести повторное обследование с целью подтверждения результата, а затем регулярно проводить определение биохимических показателей функции печени до их нормализации. Если превышение активности ACT или АЛТ в 3 или более раз выше ВГН подтверждено при повторном обследовании, применение препарата должно быть прекращено. При развитии желтухи или других признаков нарушения функции печени на фоне применения препарата комбинации вилдаглиптин+метформин терапию следует немедленно прекратить. После нормализации показателей функции печени лечение препаратом возобновлять нельзя.
Метформин
Лактоацидоз
Лактоацидоз представляет собой очень редкое, но тяжелое метаболическое осложнение, наиболее часто возникающее при резком ухудшении функции почек, а также при кардиореспираторных синдромах, сепсисе. При резком ухудшении функции почек происходит накопление метформина в организме, что способствует увеличению риска развития лактоацидоза.
В случае дегидратации (например, связанной с тяжелой диареей или рвотой, лихорадкой или при уменьшении потребления жидкости) пациенту, принимающему метформинсодержащие препараты (например, Галвус Мет®), следует немедленно прекратить прием вышеуказанных препаратов и обратиться за медицинской помощью.
У пациентов, принимающих препараты, содержащие метформин (например, Галвус Мет®), следует с осторожностью начинать терапию препаратами, способными резко ухудшать функцию почек (например, гипотензивные препараты, диуретики, НПВП). К другим факторам риска относятся: злоупотребление алкоголем, нарушение функции печени, неадекватно контролируемый сахарный диабет, кетоацидоз, продолжительное голодание, состояния, ассоциированные с гипоксией, а также одновременное применение лекарственных средств, способных вызывать лактоацидоз.
Диагностика лактоацидоза
Следует проинформировать пациента и/или лиц, осуществляющих уход за пациентом, о риске развития лактоацидоза. Лактоацидоз характеризуется ацидозной одышкой, болью в животе, мышечными спазмами, астенией и гипотермией с последующей комой. При развитии симптомов, позволяющих заподозрить развитие лактоацидоза, пациенту следует прекратить прием метформинсодержащих препаратов (например, препарат Галвус Мет®) и немедленно обратиться за медицинской помощью. Данные лабораторного и инструментального обследования: снижение pH крови (<7,35), увеличение концентрации лактата в сыворотке крови >5 ммоль/л, а также увеличенный анионный интервал и увеличение соотношения лактат/пируват. При подозрении на лактоацидоз следует прекратить терапию метформинсодержащими лекарственными средствами, пациента немедленно госпитализировать.
Контроль функции почек
Перед началом терапии следует определить СКФ, а также контролировать данный показатель периодически на фоне терапии препаратом. Применение метформинсодержащих препаратов (таких как препарат Галвус Мет®) противопоказано у пациентов с СКФ <30 мл/мин; при наличии состояний, способных нарушать функцию почек, применение вышеуказанных препаратов следует временно приостановить.
Поскольку метформин в значительной степени выводится почками, риск его накопления и развития лактоацидоза возрастает с увеличением степени тяжести нарушения функции почек. Поскольку пожилой возраст может сопровождаться ухудшением функции почек, у пациентов данной категории следует тщательно корректировать дозу метформинсодержащих препаратов (таких как препарат Галвус Мет®) для подбора минимальной дозы, обеспечивающей адекватный гликемический эффект, с регулярным контролем функции почек.
Взаимодействия
Одновременное применение медикаментозных средств, влияющих на функцию почек или распределение метформина
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с препаратами, способными влиять на функцию почек, обладающими значительными гемодинамическими эффектами или влияющими на распределение метформина в организме, такими как органические катионы, выводящиеся почками путем канальцевой секреции.
Применение йодсодержащих рентгенконтрастных средств для внутрисосудистого введения
Внутривенное введение рентгенконтрастных йодсодержащих средств может провоцировать развитие контраст-индуцированной нефропатии, приводя к аккумуляции метформина в организме и увеличению риска развития лактоацидоза. Прием метформинсодержащих препаратов (таких как препарат Галвус Мет®) следует временно прекратить перед процедурой или на время проведения процедуры; возобновлять прием следует не ранее 48 часов после проведения процедуры, после получения лабораторного подтверждения стабилизации функции почек.
Употребление алкоголя
Установлено, что этанол усиливает влияние метформина на метаболизм лактата. Пациента следует предупредить о недопустимости злоупотребления алкоголем на фоне применения метформинсодержащих препаратов (таких как препарат Галвус Мет®).
Алкогольная интоксикация ассоциирована с увеличением риска лактоацидоза, в особенности при длительном голодании, недостаточном питании и нарушении функции печени.
Содержание витамина В12
Установлено, что метформин примерно в 7% случаев вызывает бессимптомное снижение концентрации витамина В12 в сыворотке крови. Подобное снижение в очень редких случаях приводит к развитию анемии. После отмены метформина и/или заместительной терапии витамином В12 сывороточная концентрация витамина В12 быстро нормализуется. У пациентов, получающих метформинсодержащие препараты (такие как препарат Галвус Мет®), не реже 1 раза в год следует контролировать показатели общеклинического анализа крови. При выявлении отклонений гематологических показателей от нормы следует уточнить этиологию таких нарушений и провести соответствующее лечение. У некоторых пациентов (например, пациентов с недостаточным потреблением или нарушениями всасывания витамина В12 или кальция) существует предрасположенность к снижению концентрации витамина В12 в сыворотке крови. У таких пациентов определение концентрации витамина В12 в сыворотке крови не реже 1 раза в 2-3 года может иметь диагностическую ценность.
Гипоксия
Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, для которых характерна гипоксемия, ассоциированы с лактоацидозом, а также могут способствовать преренальной азотемии. При возникновении вышеуказанных состояний применение метформинсодержащих препаратов (таких как Галвус Мет®) следует немедленно прекратить.
Хирургические вмешательства
На время хирургических вмешательств с общей, спинальной или эпидуральной анестезией (за исключением малых операций, не связанных с ограничением потребления пищи и жидкости) применение метформинсодержащих препаратов (таких как препарат Галвус Мет®) следует отменить.
Возобновление приема препарата возможно не ранее, чем через 48 часов после вмешательства или после восстановления перорального приема пищи после получения лабораторного подтверждения стабилизации функции почек.
Пациенты с нарушением функции печени
Поскольку у пациентов с нарушением функции печени в ряде случаев отмечался лактоацидоз, являющийся одной из HP при применении метформина, препарат комбинации вилдаглиптин+метформин не следует применять у пациентов с заболеваниями печени или нарушениями биохимических показателей функции печени.
Ухудшение состояния пациентов с СД 2 типа, ранее отвечавших на терапию
При выявлении отклонения лабораторных показателей от нормы или при появлении клинических симптомов ухудшения общего состояния (особенно при нечетко выраженной и смазанной симптоматике) у пациентов с предшествующим адекватным ответом на терапию следует незамедлительно провести лабораторную диагностику для выявления кетоацидоза и/или лактоацидоза. При выявлении ацидоза следует немедленно прекратить применение препарата и провести необходимые меры коррекции состояния пациента.
Гипогликемия
Как правило, гипогликемия не отмечается у пациентов, получающих терапию только препаратом комбинации вилдаглиптин+метформин, однако она может возникать на фоне низкокалорийной диеты (когда интенсивная физическая нагрузка не компенсируется калорийностью пищи), либо на фоне употребления алкоголя. Развитие гипогликемии наиболее вероятно у пожилых, ослабленных или истощенных пациентов, а также на фоне гипопитуитаризма, надпочечниковой недостаточности или алкогольной интоксикации. У пожилых пациентов и у лиц, получающих бета-адреноблокаторы, диагностика гипогликемии может быть затруднена.
Снижение эффективности гипогликемических средств
При стрессе (лихорадке, травме, инфекции, хирургическом вмешательстве и т.д.), развивающемся у пациентов, получающих гипогликемические средства по стандартной схеме, возможно резкое снижение эффективности последних на некоторое время. В данном случае может возникнуть необходимость временного прекращения терапии комбинацией вилдаглиптин+метформин и перевода на инсулинотерапию. Возобновление лечения препаратом Галвус Мет® возможно после окончания острого периода.
Фертильность
Исследований влияния препарата комбинации вилдаглиптин+метформин на фертильность у человека не проводилось. В исследованиях у животных применение вилдаглиптина в дозах, в 200 раз превышающих рекомендуемые, не вызывало нарушений фертильности.
Не было отмечено отрицательного влияния на фертильность у самцов и самок при применении метформина в дозах 600 мг/кг в сутки, что приблизительно в 3 раза превышает рекомендованную дозу для человека (при пересчете на площадь поверхности тела).
Инструкция по применению ГАЛЬВУСМЕТ (GALVUSMET®)
Всасывание
Гальвусмет
В исследовании биоэквивалентности препарата Гальвусмет таблетки разных концентраций (50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг и 50 мг/1000 мг) сравнивали с комбинацией отдельных препаратов вилдаглиптина и метформина гидрохлорида в соответствующих дозах. В этих исследованиях была продемонстрирована биоэквивалентность препарата Гальвусмет в комбинациях отдельных препаратов по показателям AUC и Cmax обоих компонентов препарата Гальвусмет — вилдаглиптина и метформина гидрохлорида.
Прием пищи не влияет на объем и степень всасывания вилдаглиптина в препарате Гальвусмет. Cmax и AUC метформина гидрохлорида при приеме препарата вместе с пищей снижались на 26% и 7% соответственно. Всасывание метформина гидрохлорида также задерживалось при приеме препарата во время еды, что отобразилось на Тmax (с 2.0 до 4.0 ч).
Эти изменения в показателях Cmax и AUC были постоянными, однако меньше тех, которые наблюдались при самостоятельном приеме метформина гидрохлорида во время еды. Влияние приема пищи на фармакокинетику обоих компонентов препарата — вилдаглиптина и метформина гидрохлорида — аналогично влиянию на фармакокинетику вилдаглиптина и метформина гидрохлорида при их индивидуальном применении с пищей.
Вилдаглиптин
После перорального приема натощак вилдаглиптин быстро всасывается, Cmax в плазме крови достигается через 1.75 ч. Введение вместе с пищей слегка снижает степень всасывания вилдаглиптина, что характеризуется снижением Cmax на 19%, а также отдаляет время достижения Cmax в плазме крови до 2.5 ч. Объем всасывания не изменялся, пища не влияла на экспозицию вообще (AUC).
Метформина гидрохлорид
Абсолютная биодоступность метформина гидрохлорида, таблетки по 500 мг, принятого натощак, составляет приблизительно от 50% до 60%. Исследования одноразового приема внутрь метформина гидрохлорида, в виде таблеток от 500 мг до 1500 мг, и от 850 мг до 2550 мг, указывают на отсутствие зависимости от увеличения дозы, что обусловлено скорее сниженным всасыванием, чем изменениями в выведении. Прием пищи снижает объем и немного замедляет всасывание метформина гидрохлорида, о чем свидетельствуют приблизительно на 40% меньшая средняя величина Cmax, на 25% меньшая AUC, а также увеличение на 35 мин времени достижения Cmax после одноразового применения 850 мг метформина гидрохлорида во время приема пищи, сравнительно с показателями после приема 850 мг метформина гидрохлорида натощак. Клиническое значение такого снижения неизвестно.
Линейность
Вилдаглиптин быстро всасывается, абсолютная биодоступность при пероральном приеме составляет 85%. Пиковые концентрации вилдаглиптина в плазме крови и AUC возрастают в пределах диапазона терапевтических доз приблизительно дозозависимо.
Распределение
Вилдаглиптин
Связывание вилдаглиптина с белками плазмы крови является низким (9.3%); вилдаглиптин распределяется одинаково между плазмой и эритроцитами. Средний Vd вилдаглиптина в стационарной фазе после в/в введения составляет 71 л, что указывает на внесосудистое распределение.
Метформина гидрохлорид
Мнимый Vd метформина гидрохлорида после одноразового перорального приема 850 мг составлял в среднем 654±358 л. Метформина гидрохлорид очень мало связывается с белками плазмы крови, в отличие от сульфомочевины, которая связывается с белками плазмы крови больше, чем на 90%. Метформина гидрохлорид распределяется среди эритроцитов, вероятнее всего, как функция времени. При применении обычных клинических доз и режима дозирования стационарные концентрации метформина гидрохлорида в плазме крови достигаются в пределах от 24 до 48 ч и составляют <1 мкг/мл. Во время проведения контролируемых клинических испытаний метформина гидрохлорида, максимальные концентрации в плазме крови не превышали 5 мкг/мл даже при применении максимальных доз.
Метаболизм
Вилдаглиптин
Метаболизм является основным путем выведения вилдаглиптина у людей, составляя 69% дозы. Основной метаболит LAY151 является фармакологически неактивным и есть продуктом гидролиза цианового фрагмента, составляя 57% дозы; за ним идет продукт гидролиза амидного фрагмента (4% дозы). ДПП-4 частично причастна к гидролизу вилдаглиптина.
Вилдаглиптин не метаболизируется ферментами цитохрома Р450 до количеств, которые можно определить. В исследованиях in vitro показано, что вилдаглиптин не ингибирует и не индукцирует ферменты цитохрома Р450.
Выведение
Вилдаглиптин
После перорального введения 14С- вилдаглиптина приблизительно 85% дозы выводится с мочой, и 15% дозы выводится с калом. После перорального введения 23% дозы выводится с мочой в виде неизмененного вилдаглиптина. После в/в введения здоровым добровольцам общий клиренс из плазмы и почечный клиренс вилдаглиптина составляет 41 л/ч и 13 л/ч соответственно.
Среднее значение T1/2 после в/в введения составляет приблизительно 2 ч. T1/2 после перорального приема составляет приблизительно 3 ч и не зависит от дозы.
Метформина гидрохлорид
Исследования по одноразовому в/в введению здоровым добровольцам показали, что метформина гидрохлорид выводится в неизмененном виде с мочой и не подвергается метаболизму в печени (у людей не были выявлены никакие метаболиты) или выведению с желчью. Почечный клиренс приблизительно в 3.5 раза выше КК, что свидетельствует в пользу тубулярной секреции как основного пути выведения.
После перорального введения приблизительно 90% абсорбированного препарата выводится почками в пределе первых 24 ч, с T1/2 из плазмы крови приблизительно 6.2 ч. В крови T1/2 составляет примерно 17.6 ч; это указывает на то, что эритроциты могут быть компартментом распределения.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пол
Не наблюдали никакого различия в фармакокинетитических параметрах вилдаглиптина или метформина гидрохлорида
у мужчин и женщин с разным диапазоном возраста и индексом массы тела.
Ожирение
Индекс массы тела не имеет никакого влияния на фармакокинетические параметры вилдаглиптина
.
Печеночная недостаточность
Экспозиция вилдаглиптина
(100 мг) после одноразового приема у пациентов со слабой и умеренной печеночной недостаточностью была сниженной (20% и 8% соответственно ), тогда как экспозиция вилдаглиптина у пациентов с тяжелой недостаточностью возрастала на 22%. Максимальные изменения (увеличение или уменьшение) в экспозиции вилдаглиптина составляют примерно 30%, что не рассматривается как такие, которые имеют клиническое значение. Отсутствует корреляция между тяжестью недостаточности печеночной функции и изменениями в экспозиции вилдаглиптина.
Не проводили никаких фармакокинетических исследований метформина гидрохлорида
у пациентов с печеночной недостаточностью.
Почечная недостаточность
У пациентов со слабой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с хронической почечной недостаточностью, которые находятся на гемодиализе, системная экспозиция вилдаглиптина
возрастала (Cmax — от 8% до 66%; AUC — от 32% до 134%) сравнительно со здоровыми добровольцами.
Экспозиция неактивного метаболита (LAY151) возрастала с увеличением тяжести почечной недостаточности (AUC от 1.6 раза до 6.7 раза). Изменения в экспозиции вилдаглиптина не коррелировали с тяжестью почечной недостаточности, тогда как изменения в экспозиции неактивного метаболита имели такую корреляцию.
T1/2 вилдаглиптина не изменялся при почечной недостаточности. На основе оценки безопасности, переносимости и эффективности вилдаглиптина у пациентов, которые принимали участие в клинических испытаниях со значениями клубочковой фильтрации < 60 мл/мин, нет потребности в коррекции дозировки у пациентов со слабой или умеренной почечной недостаточностью. Применение вилдаглиптина не рекомендовано пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или пациентам с хронической почечной недостаточностью, которые находятся на гемодиализе.
У пациентов со сниженной почечной функцией (на основании определенного КК) T1/2метформина гидрохлорида
в плазме и в крови удлиняется, а почечный клиренс снижается пропорционально к снижению КК.
Пациенты пожилого возраста
У здоровых добровольцев пожилого возраста (>70 лет) общая экспозиция вилдаглиптина
(100 мг 1 раз/сут) снижалась на 32% с ростом на 18% Cmax в плазме крови сравнительно с молодыми здоровыми добровольцами (в возрасте от 18 до 40 лет). Эти отличия не считаются клинически значимыми. В возрастных исследованиях показано, что возраст не влияет на угнетение ДПП-4 вилдаглиптином.
Ограниченные данные, полученные при проведении контролируемых фармакокинетических исследований метформина гидрохлорида
у здоровых добровольцев пожилого возраста, свидетельствуют о том, что общий клиренс метформина гидрохлорида из плазмы крови снижается, T1/2 удлиняется, Cmax возрастает по сравнению с молодыми добровольцами. Эти данные указывают на то, что изменения в фармакокинетике метформина гидрохлорида с возрастом, главным образом, объясняются изменениями в функции почек.
Лечение препаратом Гальвусмет не следует начинать у пациентов в возрасте >80 лет, если только определение КК не докажет отсутствие снижения функции почек.
Дети
Нет доступных фармакокинетических данных.
Этнические группы
Отсутствуют любые доказательства влияния этнической принадлежности на фармакокинетику вилдаглиптина или метформина гидрохлорида.
Сахарный диабет 2 типа (СД2) в популяции пожилых людей является серьезной экономической и медицинской проблемой, в т. ч. и из-за роста численности этой группы пациентов во всем мире [1, 2]. Старение населения играет ведущую роль в пандемии диабета наряду с ожирением и малоподвижным образом жизни. Распространенность СД2 повышается с возрастом, достигнув показателя 20 % в группе лиц старше 70 лет. Половина пациентов с СД2 старше 65 лет [3]. Повышенная распространенность сердечно-сосудистых факторов риска также характерна для пожилых. Кроме того, эта группа обычно отличается высокой заболеваемостью и смертностью в связи с нарушением функции почек, развитием застойной сердечной недостаточности, психологическими и психическими расстройствами, физической малоподвижностью, слабостью и незащищенностью [3]. Люди старшего пожилого возраста обычно принимают множество препаратов, что повышает риск лекарственного взаимодействия и развития побочных явлений, в т. ч. тяжелых гипогликемий на фоне применения сахароснижающих препаратов [4]. Таким образом, управление СД2 среди пожилых и очень пожилых пациентов представляет собой достаточно сложную задачу.
Лечение пожилых больных СД2 также затруднено недостатком данных проспективных клинических исследований по выбору алгоритма терапии и постановке терапевтических целей в указанной популяции. Следует отметить, что данные по группе более молодых пациентов не могут быть автоматически перенесены на пожилых больных. Более того, пожилые пациенты представляют собой достаточно разнородную группу по длительности диабета, общему статусу, наличию сопутствующих заболеваний и проводимой терапии. Другими словами, имеется много предпосылок для разработки индивидуализированных подходов к терапии таких пациентов [5].
Риск гипогликемий, вероятно, является фактором, в наибольшей степени осложняющим лечение пожилых людей [7]. Гипогликемии особенно опасны и имеют тяжелые последствия для пожилых пациентов, потерявших способность распознавать симптомы, указывающие на их приближение [6, 7]. Проблемы сопутствующих заболеваний в сочетании с риском гипогликемий существенно ограничивают выбор средств терапии для группы пожилых пациентов. В последнее время появляются интересные данные, на основании которых можно предположить, что применение препаратов, повышающих активность инкретинов, может предоставить значительные преимущества пожилым пациентам с СД2 с учетом глюкозозависимого механизма их действия, низкого риска гипогликемий и эффективного улучшения гликемического контроля с минимальным риском побочных эффектов [9]. Препараты этой группы улучшают чувствительность αи β-клеток к глюкозе, повышая и продлевая активность глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), что в свою очередь модулирует глюкозозависимую секрецию инсулина и глюкагона, поддерживая уровень сахара крови в физиологических пределах без повышения частоты гипогликемий.
Особенности сД2 у пожилых пациентов. Более высокий риск и более тяжелые последствия гипогликемии
Гипогликемия является наиболее частым побочным эффектом терапии сахароснижающими препаратами, которые повышают содержание инсулина независимо от уровня глюкозы крови. К таким препаратам относятся инсулиновые секретагоги, включая производные сульфонилмочевины и глиниды, а также препараты инсулина. Реальная частота гипогликемий часто недооценивается, т. к. многие эпизоды остаются нераспознанными [6]. Известно, что частота гипогликемий достоверно повышается с возрастом, однако ее реальную распространенность в популяции пожилых пациентов оценить еще труднее [6, 7]. Действительно, пожилые люди, не имеющие достаточно знаний о гипогликемии, зачастую неправильно расценивают свое состояние, что приводит к недооценке частоты гипогликемий [7].
Такая ситуация усугубляется наличием у многих пожилых пациентов когнитивных нарушений, дезориентации, которые могут быть ошибочно приняты за гипогликемию [7]. У таких больных прогрессирует связанное с возрастом нарушение способности распознавать наступающие симптомы, соответственно, снижается и способность принимать профилактические или лечебные меры [8]. Последствия гипогликемии у пожилых могут быть значительно более тяжелыми в сравнении с общей популяцией. При этом часто следствием гипогликемий бывают нарушения поведения. Тяжелые эпизоды гипогликемии у таких пациентов могут стать причиной госпитализаций по поводу переломов после падений, связаны с развитием острой почечной недостаточности и тяжелых сердечно-сосудистых катастроф с высокой летальностью. Возраст пациентов был назван достоверным предиктором гипогликемии, требующей медицинской помощи, в исследовании ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), в котором было показано повышение ее риска на 3 % с каждым дополнительным годом жизни (р < 0,0001) [10].
Данные, полученные в исследованиях VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) и ACCORD по оценке интенсивных и стандартных режимов терапии СД2, обращают особое внимание на необходимость избегать гипогликемии в ходе терапии [11]. В исследовании VADT показано, что тяжелый эпизод гипогликемии значительно повышал риск сердечно-сосудистой смертности в течение 3-месячной терапии. В исследовании ACCORD не было установлено разницы между показателями смертности в группах интенсивной и традиционной терапии. При этом частота тяжелых гипогликемий оказалась связанной с достоверным ростом смертности независимо от интенсивности проводимой терапии [11].
Данные исследования когорты, включившей 16 тыс. пациентов с СД2 из Северной Калифорнии, показали, что у пожилых пациентов наличие в анамнезе 3 тяжелых эпизодов гипогликемии достоверно повышает риск развития деменции [12].
Таким образом, при лечении пожилых пациентов с СД2 всегда необходимо помнить о том, что для них гипогликемии связаны с высоким риском развития тяжелых осложнений.
Высокая распространенность микро- и макрососудистых осложнений и повышенный риск функциональных расстройств, включая когнитивные нарушения, у пожилых пациентов с сД2
СД2 ассоциируется с прогрессирующим развитием микро- и макрососудистых осложнений, распространенность которых повышается с возрастом [4–7], остается основной причиной смертности и снижения ожидаемой продолжительности жизни у пожилых пациентов [3]. Однако кроме традиционных поздних осложнений диабета, которые широко распространены у пожилых пациентов, в этой популяции наблюдается повышение риска развития других не менее тяжелых клинических синдромов, таких как функциональные расстройства, физическая ограниченность, падения, переломы, когнитивные нарушения и депрессии [3]. Функциональные расстройства характеризуются трудностями при выполнении рутинной физической работы, что значительно влияет на результат лечения и качество жизни пациентов [3, 4]. С возрастом пациенты с СД2 имеют более высокий риск развития нарушения когнитивных функций. В исследовании M. Munshi и соавт. [20] показано, что каждый третий пациент с СД2 старше 70 лет страдает нарушением интеллекта. Депрессии также часто сопровождают течение СД2 и могут усиливать проявления когнитивного диссонанса, особенно при неудовлетворительном метаболическом контроле [5, 20].
Гетерогенность диабета. необходимость подбора целей терапии в соответствии с функциональным статусом
Популяция пожилых больных СД2 представляет собой гетерогенную группу по длительности диабета, ожидаемой продолжительности жизни, наличию сопутствующих заболеваний. Цели терапии у них могут значительно различаться, например у пациентов с длительно текущим диабетом и множеством сопутствующих заболеваний в сравнении с больными с недавно развившимся СД2 и имеющими в целом сохранное состояние здоровья [5, 12].
В настоящее время уже доказано, что ранняя интенсивная терапия со строгими целями контроля обеспечивает в дальнейшем т. н. эффект метаболической памяти. Это показано в отчете по 10-летнему наблюдению когорты пациентов после завершения исследования UKPDS (UK Prospective Diabetes Study). У пожилых пациентов с недавно выявленным СД2 более строгие цели контроля обеспечивали больше преимуществ, в т. ч. и улучшение когнитивной функции [10], а также общего состояния здоровья. При этом для больных с длительным течением диабета рационален более щадящий подход при выборе целей гликемического контроля. В настоящее время Европейское сообщество по контролю пожилых пациентов с диабетом рекомендует гибкие цели терапии – уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) до 8 % с особым акцентом на качестве их жизни, снижением до минимума риска гипогликемий и других побочных эффектов терапии.
Терапия с использованием инкретиновых препаратов у пожилых пациентов с сД2
Инкретины – ГПП-1 и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) – являются гормонами короткого действия, секретируемыми в кишечнике в ответ на прием пищи. Они обеспечивают первую фазу инсулиновой секреции и координируют функцию островковых клеток. Особое значение имеет способность инкретинов контролировать секрецию глюкагона α-клетками, а также доказанная в экспериментах возможность подавлять апоптоз и сохранять функцию β-клеток [13].
Терапия, основанная на инкретинах (ингибиторах ДПП-4 и аналогах ГПП-1), обеспечивает глюкозо-чувствительную модуляцию секреции инсулина и глюкагона. Это сводит к минимуму риск развития гипогликемий и поддерживает гликемический контроль в физиологических пределах в отличие от использования производных сульфонилмочевины и глинидов. Такие возможности представляют особый интерес при лечении пожилых пациентов с СД2 [13, 14].
В отличие от агонистов рецепторов ГПП-1 ингибиторы ДПП-4 принимаются перорально. Они усиливают и продлевают действие эндогенных инкретинов в физиологических концентрациях. Терапия ингибиторами ДПП-4 связана с минимальным риском гипогликемий и не вызывает повышения массы тела [13–15]. В отличие от аналогов ГПП-1 ингибиторы ДПП-4 не замедляют скорость опорожнения желудка, не вызывая побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. В настоящее время в терапии СД2 применяются следующие ингибиторы ДПП-4: вилдаглиптин (Галвус), ситаглиптин (Янувия) и саксаглиптин (Онглиза). Еще несколько ингибиторов находится в стадии разработки (алоглиптин, линаглиптин и др.). Вилдаглиптин в настоящее время применяется в 75 странах мира.
Данные по фармакокинетике вилдаглиптина показали, что возраст пациента не влияет на его свойства и параметры выведения из организма [13]. Вилдаглиптин распадается путем гидролиза на фармакологически неактивные метаболиты. Первичным путем выведения являются почки: 85 % введенной дозы выводится с мочой в виде неактивных компонентов [13, 14]. В настоящее время вилдаглиптин не разрешен к применению пациентами со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 50 мл/мин, при этом не требуется коррекции дозы, если СКФ выше этого уровня. В настоящее время проводится два крупных клинических исследования с целью оценки долгосрочной безопасности вилдаглиптина для пациентов со средней и тяжелой степенью почечной недостаточности. Препарат не метаболизируется через систему цитохромов (CYP450) и не вступает в лекарственное взаимодействие с препаратами, которые наиболее часто применяются в терапии пожилых пациентов [14]. Кроме того, вилдаглиптин не связывается с белками плазмы крови, что также снижает риск межлекарственного взаимодействия [13].
Клинические данные по применению вилдаглиптина в популяции пожилых пациентов с сД2
Широкомасштабная программа клинических исследований вилдаглиптина предусматривала оценку терапии пожилых пациентов с СД2. Это позволило провести расширенный анализ в группе больных старше 65 лет (374 человека) и старше 75 лет (1890 человек) Все пациенты исходно имели факторы сердечно-сосудистого риска и многочисленные сопутствующие заболевания, по поводу которых проводилась интенсивная медикаментозная терапия. Подгруппа пожилых пациентов отличалась более низкими значениями HbA1c, глюкозы крови натощак (ГКН) и массой тела в сравнении с более молодыми пациентами. Терапия вилдаглиптином (50 мг 2 раза в сутки) в течение 24 недель привела к достоверному улучшению гликемического контроля со снижением уровней HbA1c и ГКН как у лиц старше 75 лет (на 1,2 % и 1,5 ммоль/л соответственно), так и у более молодых пациентов (на 0,9 % и 1,1 ммоль/л) [16].
Кроме того, это улучшение углеводного обмена сопровождалось небольшим снижением массы тела (на 0,9 кгу пациентов старше 75 лет и на 0,2 кг у лиц моложе 75 лет).
Терапия хорошо переносилась всеми пациентами и не сопровождалась выраженными побочными явлениями. У пациентов старше 75 лет с легкой степенью почечной недостаточности не отмечено повышения частоты побочных эффектов терапии в сравнении с аналогичной группой больных моложе 75 лет и без нарушения функции почек. В группе пациентов старше 75 лет практически не было подтвержденных эпизодов гипогликемии (0,8 %), как и в группе больных до 75 лет (0 %; см. таблицу). Полученные данные позволили получить разрешение на применение вилдаглиптина в популяции пожилых пациентов.
. Частота гипогликемий на монотерапии вилдаглиптином и в комбинациис другими пероральными сахароснижающими препаратами.
Представленные выше данные были подтверждены в рандомизированных двойных слепых исследованиях, сравнивавших терапию вилдаглиптином (50 мг 2 раза в сутки) или метформином (1500 мг/сут), проведенную в течение 6 месяцев 335 пациентам с СД2 старше 65 лет, ранее не получавшим лечения [15]. Средний возраст пациентов составлял 71 год (65–93 года), исходный уровень HbA1c – 7,7 %, индекс массы тела – 29,6 кг/м2. Из числа участников исследования 92 % пациентов получали сопутствующую терапию, 50 % – имели легкую степень почечной недостаточности (СКФ-50–80 мл/мин/1,73 м2). Через 6 месяцев лечения терапии уровень HbA1c приблизительно в одинаковой степени снизился на фоне терапии вилдаглиптином (на 0,64 %) и метформином (на 0,75 %). Средние значения HbA1c через 6 месяцев составили 7,1 и 7,0 % на терапии вилдаглиптином и метформином соответственно. Несмотря на улучшение контроля СД2 не было зарегистрировано ни одного эпизода гипогликемии в группе терапии вилдаглиптином и только 2 (1,2 %) эпизода в группе метформина. Лечение вилдаглиптином сопровождалось меньшей частотой нежелательных явлений (44,3 против 50,3 %) и случаев отмены терапии (4,2 против 7,9 %) в сравнении с метформином. В основном случаи отмены терапии были связаны с желудочно-кишечными побочными эффектами (частота диареи составила 3,0 % на вилдаглиптине и 24,3 % на метформине).
Недавно были опубликованы результаты еще одной работы по оценке терапии вилдаглиптином пациентов с СД2 в возрасте старше 75 лет [21]. Результаты этого анализа продемонстрировали эффективность и хорошую переносимость вилдаглиптина пациентами, возраст которых составлял в среднем 77 лет. Эти больные имели меньшую степень ожирения в сравнении с более молодыми (индекс массы тела – 29,4 и 31,5 кг/м2 соответственно) и более высокую частоту сопутствующих заболеваний (у 30 % в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания, у 70 % – почечная недостаточность). Терапия вилдаглиптином обеспечила снижение уровня HbA1c на 0,9 % (исходно 8,3 %) в монотерапии и на 1,1 % (исходно 8,5 %) в комбинации с метформином. Такое улучшение оказалось сравнимым с динамикой гликемии у пациентов моложе 75 лет. Не было зарегистрировано ни одного гипогликемического эпизода. Общая частота нежелательных явлений и частота серьезных нежелательных явлений оказались низкими и сравнимыми в группе пациентов старше и моложе 75 лет.
Данные о минимальном риске гипогликемий среди пожилых пациентов, получавших терапию вилдаглиптином, подтвердились и в другом исследовании, в котором участвовали больные старше 65 лет (144 человека) с небольшой длительностью СД2 (исходный средний уровень HbA1c = 6,7%). В течение двух лет терапии (год наблюдения и год расширенного наблюдения) ни один пациент из группы вилдаглиптина не отметил эпизодов гипогликемии, несмотря на улучшение гликемического контроля в сравнении с плацебо (достоверная разница в уровне HbA1c через 2 года терапии составила 0,5 %) [17].
Еще одно исследование по добавлению вилдаглиптина к терапии инсулином включило 296 пациентов с СД2, треть из которых была старше 65 лет (средний возраст – 71 год) [18]. Длительность заболевания составляла 18 лет, из которых последние 7 лет больные получали инсулин (средняя доза – 66 ЕД/сут, исходный уровень HbA1c = 8,4 %). Через 6 месяцев терапии в группе пожилых пациентов уровень HbA1c снизился на 0,7 % от исходного (р < 0,001 в сравнении с плацебо), причем добавление вилдаглиптина сопровождалось уменьшением частоты гипогликемий в сравнении с плацебо: у 13 % пациентов группы вилдаглиптин + инсулин в сравнении с 26 % из группы плацебо + инсулин [18]. В двойном слепом периоде расширенного наблюдения уровень HbA1c снизился на 0,9 % от исходного после года терапии вилдаглиптином (50 мг 2 раза в сутки; рис. 1) [19].
Исследование эффективности комбинации вилдаглиптин + метформин в сравнении с комбинацией глимепирид + метформин показало 10-кратное снижение риска гипогликемий в подгруппе из 172 пациентов с СД2 в возрасте 65 лет [19]. Через год наблюдения улучшение гликемического контроля отмечено при обеих вариантах терапии. Но при этом общая частота гипогликемий составила 1,4 % в группе вилдаглиптина против 15,6 % в группе глимепирида. Преимущество вилдаглиптина было подтверждено через год расширенного наблюдения: у пожилых пациентов частота гипогликемий при его применении составила 2,1 против 17,5 % на фоне терапии глимепиридом (р < 0,001; рис. 2).
Низкую частоту гипогликемий на фоне терапии вилдаглиптином можно объяснить улучшением контррегуляции секреции инсулина. Опубликованы данные о том, что в условиях гиперинсулинемического гипогликемического клэмпа вилдаглиптин достоверно повышает уровень глюкагона в сравнении с плацебо (на 38 %), улучшая таким образом чувствительность и ответ β-клеток на стимуляцию в состоянии гипогликемии [14].
Заключение
Пожилые пациенты с СД2 наиболее подвержены негативному влиянию гипогликемий. У них значительно снижена способность распознавать наступающую гипогликемию, что приводит к более тяжелым и длительным ее эпизодам с выраженными осложнениями. Исследования с участием пожилых пациентов с СД2 показали, что использование ингибиторов ДПП-4 имеет преимущества в терапии этой когорты больных. Ингибиторы ДПП-4 обеспечивают физиологическое усиление инкретиновой активности, хорошо переносятся и оказывают выраженное сахароснижающее действие. К числу основных положительных свойств ингибиторов ДПП-4 относятся низкая частота гипогликемий и нейтральный эффект на массу тела, что имеет особое значение в терапии пожилых пациентов с СД2. Показана высокая клиническая эффективность терапии вилдаглиптином в популяции больных СД2 старше 75 лет.
Информация об авторе: Анциферов Михаил Борисович – доктор медицинских наук, профессор, главный врач Эндокринологического диспансера Департамента здравоохранения г. Москвы. E-mail
