Побочные действия вещества Буспирон
Со стороны нервной системы и органов чувств:
головокружение (12%), сонливость (10%), головная боль (6%), нервозность (5%), усталость (4%), нарушение сна (3%), понижение способности к концентрации внимания (2%); экстрапирамидные расстройства (очень редко); ≤2% — нечеткость зрения, спутанность сознания или депрессия, слабость, онемение; ≤1% — неврологические симптомы (слабость мышц, покалывание, боль или слабость в руках или ногах, неконтролируемые движения туловища).
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз):
≤1% — тахикардия/сильное сердцебиение.
Со стороны органов ЖКТ:
тошнота (8%), сухость во рту (3%), диарея (2%); ≤1% — рвота, запор; понижение аппетита.
Прочие:
≤1% — миалгия, спазмы, судороги или ригидность мышц, сыпь, потливость.
Материал и методы
Цель исследования была реализована в рамках наблюдательной (статистической) программы, проводившейся в отделении лечения пограничных состояний и психотерапии Санкт-Петербургского научно-исследовательского психоневрологического института им. В.М. Бехтерева. Исследование было открытым.
В исследование были включены 36 амбулаторных пациентов, обратившихся за помощью в указанное отделение.
Критериями включения
больных являлись верифицированный диагноз панического расстройства (F 41.0) в соответствии с МКБ-10, возраст от 18 до 65 лет, подписанное информированное согласие, возможность проведения лечения в амбулаторных условиях.
Критериями исключения
были острые и хронические соматические заболевания в стадии декомпенсации, период беременности и лактации; нарушения метаболизма или онкологические заболевания, эпилепсия, органические заболевания ЦНС, наличие лекарственной и алкогольной зависимости, психотические состояния и выраженные расстройства личности.
Вошедшие в исследование больные составили нозологически и синдромально гомогенную группу. Согласно критериям МКБ-10, диагноз панического расстройства при поступлении был поставлен всем 30 пациентам.
Период активной терапии составил 6 нед. Для пациентов, принимавших к моменту начала исследования другие психотропные препараты, назначался дополнительно недельный период «wash-out».
Всем пациентам 1-й (основной) группы (30 человек) была назначена комбинированная терапия: спитомин (буспирон) в качестве монофармакотерапии в дозе 30 мг/сут (по 10 мг 3 раза в день) в течение 6 нед, а также курс индивидуальной краткосрочной директивной когнитивно-поведенческой психотерапии — 12—15 сессий, с частотой 2—3 сессии в неделю.
В основе использованного метода психотерапии лежат представления о том, что пациенты с паническим расстройством имеют специфический когнитивный стиль:
они неспособны реалистично воспринимать свои ощущения и катастрофически их интерпретируют, склонны рассматривать любой необъяснимый симптом или ощущение как признак начала жизнеопасного состояния, при этом у них имеются иррациональные убеждения в том, что их витальные системы — кардиоваскулярная, респираторная, центральная нервная — потерпят крах. В связи с этим основным приемом было выбрано когнитивное реструктурирование, проводились вмешательства по коррекции ошибочных представлений и интерпретаций телесных сенсаций. В связи с тем что на фоне стресса часто возникает диспноэ, которое оценивается как угрожающее здоровью и провоцирует или усиливает страх, вызванный внешними тревожными стимулами, больным проводился тренинг по контролю дыхания с последующей когнитивной реатрибуцией значения симптомов. Выполнялись упражнения по привлечению/отвлечению внимания.
Для оценки тревожной и панической симптоматики использовался также ряд шкал: шкала тревоги Гамильтона (НАМ-А); общего клинического впечатления (CGI); Монтгомери-Асберга (MADRS), позволяющая оценить наличие сопутствующей депрессивной симптоматики, шкала тревожности Спилбергера—Ханина, дающая возможность оценить уровень ситуационной и личностной тревожности. Оценка состояния пациентов осуществлялась в начале и конце лечения: до назначения спитомина (буспирона), а затем на 7, 14, 28-й и 42-й дни терапии. Клинико-психологический метод был представлен включенным наблюдением, которое являлось постоянным в процессе лечения пациентов на всем протяжении обсервационной программы.
В процессе исследования проводили сравнение больных основной группы с группой пациентов с паническим расстройством, проходивших амбулаторное лечение только с использованием индивидуальной когнитивно-поведенческой психотерапии — 2-я группа (30 человек). Отбор испытуемых в обе группы проводился методом сплошной выборки. Большинство обследованных из обеих групп обратились за помощью после посещения специалистов соматического профиля, расценивая свое состояние как проявление кардиологического, эндокринологического или неврологического заболевания, считая тревожную симптоматику вторичной, связанной с обеспокоенностью своим здоровьем и отсутствием адекватной помощи и точного диагноза.
1-я и 2-я группы были гомогенными по всем показателям, что дало возможность исключить отрицательное влияние факторов гетерогенности на достоверность полученных результатов. Так, в 1-й группе было 14 (46,7%) мужчин и 16 (53,3%) женщин, во 2-й группе ― 12 (40%) мужчин и 18 (60%) женщин. По данному параметру между исследуемыми группами не было выявлено достоверных различий. В исследование были включены пациенты от 18 до 58 лет. Средний возраст в 1-й группе составлял 34,8±1,4 года, во 2-й группе — 35,9±1,5 года (табл. 1). Достоверных различий по среднему возрасту пациентов не выявлено; наиболее часто диагноз «паническое расстройство» наблюдался в возрасте от 30 до 39 лет.
Таблица 1. Распределение больных по возрасту
Характеристика социального статуса пациентов представлена в табл. 2.
Таблица 2. Характеристика социального статуса больных
Из табл. 2 также видно, что по социальным показателям выделенные группы больных с паническим расстройством достоверно не различались между собой: критерий χ2 Пирсона для распределения больных по полу составил 2 (p
<0,157), по возрасту — 20 (
p
<0,22), по образованию — 6 (
p
<0,199), по семейному положению — 3 (
p
<0,223), по социальному положению — 12 (
p
<0,213).
Для математико-статистической обработки был составлен протокол исследования, включавший паспортные, социальные, анамнестические, клинические и экспериментально-психологические показатели. Дальнейший анализ включенных в него данных осуществлялся с помощью пакета статистических программ Statistica 6, SPSS for Windows — 12 версия.
Меры предосторожности вещества Буспирон
С осторожностью применять одновременно с нейролептиками, антидепрессантами, сердечными гликозидами, антигипертензивными и антидиабетическими средствами, пероральными контрацептивами. При почечной и печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести, циррозе печени назначают в меньших дозах и под строгим контролем врача. В период лечения следует исключить употребление алкоголя. В начале лечения с осторожностью применять во время работы водителям транспортных средств и людям, профессия которых связана с повышенной концентрацией внимания.
Введение
В настоящее время паническое расстройство является широко распространенным, склонным к хронизации заболеванием, манифестирующим в молодом, социально активном возрасте. Распространенность его, по данным эпидемиологических исследований [1], составляет 3—6% в общей популяции. Актуальность данной проблемы определяется еще и тем, что лица с диагнозом панического расстройства часто вообще не попадают в поле зрения психиатров и предпочитают лечиться у врачей других специальностей. В этих случаях менее 50% больных получают лечение, при этом менее 30% — адекватную терапию, что способствуют переходу панического расстройства в хроническую форму.
В настоящее время все больше исследователей [2—5] склоняются к использованию для лечения панического расстройства комбинированной терапии с применением фармакотерапии и психотерапии. Психофармакотерапия обеспечивает купирование приступов и увеличение межприступного периода, а когнитивно-поведенческая психотерапия приводит к изменению оценки пациентами своего состояния, помогая им овладеть эффективными методами преодоления тревоги и ее вегетосоматических проявлений и способствуя успешной социальной адаптации и улучшению межличностного функционирования [6].
Учитывая необходимость обеспечения психотерапевтической помощью возрастающего числа больных с паническим расстройством в современных социально-экономических условиях без повышения материальных затрат при сохранении эффективности лечебного воздействия, становится очевидной потребность в использовании краткосрочных методов психотерапии [7].
Основными препаратами для лечения панического расстройства традиционно были анксиолитики бензодиазепинового ряда и антидепрессанты группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и кломипрамин. Обладая хорошей противопанической активностью и эффективно снижая уровень тревоги, они имеют ряд недостатков, ограничивающих возможности их применения. Основным недостатком антидепрессантов является отсроченное действие, способствующее закреплению антиципационной тревоги, негативное влияние на сексуальную функцию и массу тела, а бензодиазепины также могут вызывать привыкание к ним и развитие зависимости. В этих условиях появление в арсенале врача нового для отечественных специалистов небензодиазепинового анксиолитика буспирона (спитомин) открывает дополнительные возможности для терапии панического расстройства.
Спитомин (буспирон) является анксиолитическим (антитревожным) средством небензодиазепинового ряда, оказывающим также антидепрессивное действие. Этот препарат вошел в практику в 80-е годы прошлого века, и к настоящему времени накоплена достаточная доказательная база его эффективности как при пароксизмальной панической, так и генерализованной тревоге [8—10]. Преимуществами его использования являются быстрота наступления эффекта, отсутствие зависимости и привыкания, возможности сочетанного назначения с другими психотропными препаратами, отсутствие негативного влияния на сексуальное функционирование и массу тела [11]. Механизм действия буспирона связан с его влиянием на серотонинергическую и дофаминергическую системы. Буспирон не обладает отрицательным влиянием на психомоторные функции, лекарственной зависимости и синдрома отмены.
Показаниями к применению буспирона являются генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство, синдром вегетативной дисфункции, алкогольный абстинентный синдром, вспомогательная терапия депрессивных расстройств.
Цель настоящего исследования — изучение эффективности спитомина (буспирон) в комплексной терапии панического расстройства.
Почему шторм бушует по всей Европе, и каких аномалий ждать от погоды в Москве в первые дни зимы
Снег продолжит идти, покрывая сверху корку льда, и делая дорожное покрытия ещё более скользким
Фото: Михаил ФРОЛОВ
Москва 30 ноября пережила и последний сильнейший осенний ливень, и первый зимний снежный шторм. Побиты сразу два рекорда: по температуре и атмосферному давлению.
За все 140 лет метеонаблюдений 30 ноября никогда еще не было так тепло, как в 2021 году. Что особенно удивительно, максимум зафиксирован в 7 утра, +7,5 градуса. Прежний рекорд, +5,8 градуса, держался с 1974 года.
Атмосферное давление во вторник упало до 712,5 мм рт. ст. До сих пор “барическим дном” для 30 ноября считалась отметка 718,2 градуса, достигнутая в 1988 году.
После 16 часов температура опустилась ниже ноля градусов, а к 17 часам похолодало до -2. И хотя метель с ветродуем к вечеру в большинстве районов столицы поутихли, им на смену пришла новая напасть: гололедица. Синоптики центра “Фобос” предупреждают:
— Снег продолжит идти, покрывая сверху корку льда, и делая дорожное покрытия ещё более скользким. В такой ситуации длина тормозного пути увеличится в разы. Движение автотранспорта осложнится, возможны многочасовые пробки. Будьте внимательны и осторожны, как находясь за рулём, там и передвигаясь пешком.
— За день выпало 1 – 3 см снега, еще 2 – 4 см добавится за ночь, — уточняет главный специалист Московского метеобюро Татьяна Позднякова.
Какая погода ждем москвичей в первые дни календарной зимы? Готовиться ли к новым аномалиям? Прогноз Гидрометцентра России таков:
В ночь на среду, 1 декабря, подморозит до -5…-7 градусов, местами снова сильный снег и метель, на дорогах очень скользко. Ветер будет свистеть с порывами до 22 м\сек., такая скорость по метеорологической классификации считается штормом. Днем -1…-3 градуса, небольшой снег.
В четверг, 2 декабря, ночь будет морозной, до -11 градусов, днем 0…-2, облачно и снова снег.
В пятницу, 3 декабря, потеплеет: ночью 0…-5, днем +2 градуса, пасмурно, с мокрым снегом.
В субботу, 4 декабря, тоже обачно и снежно. Под утро до -7, днем около 0 градусов.
В воскресенье, 5 декабря, начнется новое похолодание: ночная температура понизится до -11, дневная -3…-8 градусов. Зато снегопады прекратятся!
— На следующей неделе погода будет по-настоящему зимней, — считает Татьяна Поздякова. — Днем в начале недели -2…-4 градуса, потом еще на пару градусов ниже. Ночной морозец до -8, а иногда и до -11 градусов. Снег уже не растает. К выходным высота снежного покрова достигнет 5 — 7 см, и короткая оттепель с ним не справится. Скорее всего, образовался устойчивый снежный покров, который пролежит до весны.
— Правда ли, что на следующей неделе по ночам будет -30? Люди, привыкшие смотреть прогнозы погоды в своих смартфонах, видят именно такие пугающие цифры.
— Нет, в наших моделях подобной стужи нет. Холоднее всего будет в конце следующей недели, 10 – 12 декабря, но речь идет о ночном морозе до -12…-15 градусов.
— В последние дни осени шторм обрушился не только на Москву, но и на Великобританию – там ливни и снегопады, ветродуй до 45 м\сек (вдвое сильнее, чем сегодня у нас!), и на Турцию – в Стамбуле по вине сильнейшего метра погибли несколько человек… Ненастье от крайнего запада до самого востока Европы как-то связано?
— В Великобританию непогоду принес совсем другой циклон, “Арвен”. А вот стамбульский шторм и правда связан с московским. Циклон образовался над севером Италии, прошел через Балканы и Турцию, принес ненастье в том числе и в Крым. Перед тем, как выйти к Москве, он соединился с атлантическим циклоном, добавил сил. Кстати, именно благодаря южному происхождению циклона в Москве и установлен температурный рекорд – мы были в теплом секторе атмосферного вихря.
ЕЩЕ ПО ТЕМЕ
В Москве разбушевался «генуэзец»: циклон сначала нагнал тепло и ливни, а затем начал подготовку к зиме
Синоптик считает, что выпавший в Москве снег не растает до весны (подробности)
Буспирон (cпитомин) — небензодиазепиновый анксиолитик, являющийся производным азапирона. Азапироны — класс лекарственных препаратов с высоким сродством к серотониновым 5-НТ1А-рецепторам, расположенным на теле и в окончаниях серотонинергических нейронов, а также в дендритах постсинаптических нейронов, с которыми контактируют серотонинергические окончания. Противотревожное действие буспирона не связано с влиянием на ГАМК-бензодиазепиновые рецепторы. Однако по анксиолитической активности буспирон сопоставим с такими бензодиазепинами, как диазепам, лоразепам или алпразолам, но в отличие от них он не вызывает лекарственной зависимости, когнитивных и психомоторных нарушений, выраженного седативного и миорелаксирующего эффектов [1].
Механизм действия буспирона
Механизм анксилитического действия буспирона, предопределяющий его особенности, объясняется главным образом влиянием на серотониновые рецепторы. Буспирон обладает высокой аффинностью к пресинаптическим серотониновым (5-НТ1А) рецепторам, агонистом которых является, а также к постсинаптическим серотониновым рецепторам, в отношении которых может рассматриваться как частичный (парциальный) агонист [1].
Парциальные агонисты — это лиганды, которые связываются с рецепторами, но способны вызвать лишь их частичную активацию. Если парциальный агонист взаимодействует со свободными рецепторами, он вызывает неполную (50%) активацию клетки. Если парциальный агонист действует на ткань, рецепторы которой уже активированы полным агонистом, то за счет вытеснения последних из связи с рецептором ответ клетки снижается и следовательно он оказывает блокирующее действие.
Таким образом, за счет своего рецепторного действия буспирон уменьшает синтез и высвобождение серотонина, снижает активность серотонинергических нейронов ядер шва («серотониновый стабилизатор»). Буспирон способен также взаимодействовать с постсинаптическими 5-НТ2-рецепторами, но имеет к ним низкую афинность. Являясь парциальным агонистом, за счет постсинаптического действия он теоретически может уменьшать серотонинергическую активность и вызывать анксиолитический эффект, а за счет действия на соматодендритные серотониновые пресинаптические ауторецепторы теоретически может усиливать серотонинергическую активность и вызывать антидепрессивный эффект.
В меньшей степени препарат селективно блокирует пре- и постсинаптические D2-дофаминовые рецепторы. Более того, первоначально он разрабатывался как антипсихотическое средство, но в дальнейшем выяснилось, что у него низкая афинность к дофаминовым рецепторам, а его пресинаптическое действие преобладает над постсинаптическим, что предотвращает нейролептический эффект.
Экспериментальные исследования указывали на снижение кругооборота серотонина при введении малых доз буспирона, что отражает стимуляцию пресинаптических ауторецепторов. Однако повторное назначение буспирона снижает реакцию соматодендритных рецепторов 5-HT1A, так как снижение метаболизма 5-HT при этом было менее выражено.
Буспирон может действовать как парциальный агонист на постсинаптичеcкие серотониновые 5-НТ1А-рецепторы в гиппокампе и префронтальной коре, а также на пресинаптические ауторецепторы на телах серотонинергических нейронов. Поскольку эффект азапиронов развивается в течение нескольких дней, по-видимому, он не связан с их непосредственным действием на рецепторы. Исследования на животных позволяют предположить, что анксиолитический эффект этих препаратов связан с их действием на пресинаптические рецепторы, а антидепрессивный эффект — с действием на постсинаптические рецепторы.
Снижение кругооборота серотонина происходит и в стриатуме, что может сопровождаться ингибиторным влиянием на дофаминергическую передачу. Этот эффект проявляется в том, что совместное введение буспирона может ослаблять апоморфиновую сенситизацию. Таким образом, буспирон в относительно низкой дозе может противодействовать побочному эффекту апоморфина. Однако введение буспирона в более высокой дозе вызывало сенситизацию моторного поведения [2].
Данный эффект может объясняться блокадой пресинаптических дофаминовых ауторецепторов. Введение в эксперименте относительно высокой дозы буспирона вызывало резкое повышение синтеза и метаболизма дофамина в стриатуме.
В эксперименте показано, что введение буспирона в диализате мозга снижает уровень серотонина на 50%, но повышает уровень дофамина на 100% и норадреналина на 140%, что указывает на комплексное действие буспирона на моноаминергическую нейромедиацию [3].
Однако помимо действия на ауторецепторы буспирон имеет и другую точку приложения, так как введение галоперидола, блокирующего Д1- и Д2-постсинаптические мезолимбические и стриарные рецепторы, не блокировало дофаминомиметическое действие буспирона. Показано, что антагонистическое действие препарата на Д2-рецепторы в 15 раз слабее, чем действие на 5-HT1A-рецепторы. Буспирон относительно слабо блокирует постсинаптические дофаминовые рецепторы, даже в большой дозе. Он с более высокой афинностью связывается с D3- и D4-рецепторами, чем с D2-рецепторами. Действие на пресинаптические дофаминовые рецепторы более сильное, чем блокада постсинаптических рецепторов. Только в сверхбольших дозах постсинаптические стриарные Д1- и Д2-рецепторы блокируются достаточно активно. Тем не менее слабый постсинаптический дофаминергический антагонизм ослабляет пресинаптическое дофаминомиметическое действие препарата, позволяя избежать стереотипии [2, 3].
Применение буспирона при генерализованном тревожном и других аффективных расстройствах
Наибольший опыт применения буспирона накоплен при генерализованном тревожном расстройстве (ГТР). Клинические исследования последних 30 лет сопровождались постоянным совершенствованием нозологической структуры тревожных расстройств. В начале XX века понимание тревожных расстройств было достаточно расплывчатым, но со временем их место в кругу других психических нарушений было определено более четко, отчасти под влиянием фармакологических исследований.
Симптомы ГТР носят хронический характер и часто наблюдаются у больных, обращающихся к врачам общей практики. Обычно такие больные предъявляют неопределенные соматические жалобы на утомляемость, мышечные боли или напряжение, нарушения сна.
Буспирон — первый небензодиазепиновый анксиолитик, одобренный FDA, для лечения ГТР на основе работ, показавших, что по эффективности он сопоставим с бензодиазепинами.
В соответствии с критериями DSM-V [4] ГТР характеризуется:
А. Избыточной тревогой и беспокойством (тревожные ожидания), возникающими большую часть дней на протяжении как минимум 6 мес и проявляющимися в целом ряде событий или действий (например, при выполнении профессиональных обязанностей или при обучении в школе).
Б. Трудностью контроля беспокойства.
В. Наличием большую часть дней на протяжении 6 мес как минимум 3 из следующих симптомов: двигательное беспокойство или ощущение неусидчивости; быстрая утомляемость; трудности концентрации внимания и отвлекаемость; раздражительность; мышечное напряжение; нарушение сна.
Г.Клинически значимым дистрессом или нарушением социальной, профессиональной и других видов деятельности, вызываемых тревогой, беспокойством или физическими (психомоторными) симптомами.
Д. Данными расстройствами, которые нельзя объяснить физиологическим эффектом психоактивного вещества или соматического заболевания.
Е. Данными расстройствами, которые нельзя объяснить другим психическим заболеванием.
Буспирон также успешно применялся для профилактического лечения мигрени и алкоголизма у лиц с сопутствующим тревожным расстройством, а также для терапии тревожной депрессии, тревоги и ажитации у больных с черепно-мозговой травмой [5, 6].
Продемонстрирован и непосредственный антидепрессивный эффект буспирона, не зависящий от его анксиолитического действия. Возможно, он связан с тем, что чувствительность 5-HT1A-ауторецепторов при депрессии повышена, тогда как свойства постсинаптических 5-HT1A- и 5-HT2A-рецепторов у нелеченых пациентов с депрессией не меняются.
Данные об эффективности буспирона при обсессивно-компульсивном расстройстве противоречивы, но в некоторых исследованиях показан положительный эффект препарата, особенно при его комбинации с другими психофармакологическими препаратами, прежде всего антидепрессантами. В открытом исследовании показано, что присоединение буспирона (в дозе 30—90 мг/сут) к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС) повышает эффективность лечения дисморфофобического расстройства почти у половины пациентов, в основном у тех, кто имел частичный эффект на серотонинергические антидепрессанты [7, 8].
Буспирон можно рассматривать как альтернативу антидепрессантам при лечении социофобии. Эффект буспирона при социофобии показан в плацебо-контролируемом исследовании. При добавлении к СИОЗС буспирон может корригировать их некоторые побочные эффекты. Например, показано, что в дозе 15—60 мг/сут он способен уменьшать сексуальную дисфункцию, бруксизм [8].
Антиагрессивный эффект буспирона
Отдельно следует упомянуть антиагрессивный эффект буспирона при ажитации и агрессивных действиях у больных деменцией, дефиците внимания с гиперактивностью, черепно-мозговой травмой [8]. При этом отмечен эффект буспирона в дозе 15—60 мг/сут как в отношении вербальной (60%), так и физической (90%) агрессии [9—12].
Влияние буспирона на когнитивные функции
Данные о влиянии буспирона на когнитивные функции противоречивы, в некоторых исследованиях показано умеренное позитивное действие на регуляторные функции, в других — явного эффекта не было [13]. В любом случае в отличие от бензодиазепинов и седативных средств буспирон не оказывает негативного влияния на когнитивные функции, что выгодно отличает его от других средств, применяемых для коррекции тревожных расстройств [14].
Применение буспирона для лечения синдрома зависимости
Благодаря дофаминергическому действию буспирон может применяться для лечения синдрома зависимости. Первоначально это качество было обнаружено в отношении пристрастия к кокаину. Экспериментально показано, что внутримышечное введение буспирона блокирует D2- и D3-рецепторы, тогда как при пероральном применении буспирон более селективно блокирует D3-рецепторы, занимая более 80% рецепторов. Таким образом, для лечения зависимости могут потребоваться более высокие дозы — в 2—3 раза выше, чем для лечения тревоги (максимально до 60 мг). Как показывают предшествующие исследования, эти дозы безопасны и хорошо переносятся [15]. Коррекция абстинентной тревоги под действием буспирона может также способствовать терапии алкогольной и табачной зависимости [16—18].
Применение буспирона при экстрапирамидных расстройствах
Экспериментальные и клинические исследования показывают, что буспирон может быть эффективным в лечении поздней дискинезии. Поздняя дискинезия характеризуется непроизвольными движениями, вовлекающими мышцы головы, конечностей или туловища. Она обычно возникает на фоне длительной терапии нейролептиками, нередко проявляясь или усиливаясь после их отмены. Поздняя дискинезия, как правило, резистентна к различным средствам лечения. Хотя доказательная база буспирона при поздней дискинезии невелика, он может быть альтернативой другим (в частности дофаминергическим средствам) с опасными побочными эффектами. Механизм действия буспирона при поздней дискинезии неясен [19, 20].
Буспирон может быть эффективен и у больных болезнью Паркинсона, страдающих дискинезиями, на фоне длительной терапии леводопой. Механизм действия препарата недостаточно ясен и в этом случае, но при этом лечебный эффект зависит от дозы. В последние годы показано с помощью патоморфологических и визуализационных методов, что серотонинергическая система вовлечена при болезни Паркинсона в патологический процесс, в частности в патогенез ряда немоторных симптомов, а также лекарственных дискинезий. В силу этого препараты, действующие на серотонинергическую систему, могут быть эффективны в отношении дискинезий и таких немоторных симптомов, как депрессия, хроническая усталость, психотические нарушения [21].
Уже упоминалось, что агонисты 5-HT1A-рецепторов регулируют стриарную концентрацию дофамина, образовавшегося из экзогенной леводопы, в силу чего буспирон может ослаблять лекарственные дискинезии («пик дозы») при болезни Паркинсона.
В клиническом исследовании [22] показано, что последовательный прием препарата на протяжении 3 дней (в дозе 15—30 мг/сут), но не однократный прием препарата в дозе 10 и 20 мг, приводил к 20% снижению дискинезий (без нарастания симптомов паркинсонизма). В другом исследовании 3-недельный прием буспирона в дозе 20 мг/сут снижал тяжесть лекарственных дискинезий на 71% без какого-либо негативного влияния на симптомы паркинсонизма. Таким образом, буспирон можно рассматривать как потенциально эффективную стратегию в коррекции лекарственных дискинезий.
Эти клинические данные подтверждены экспериментально — в дозе 2 мг/кг буспирон ослаблял на 45% насильственные движения у мышей с экспериментальной моделью дофаминергических дискинезий. Введение буспирона крысам в дозе 0,25—2,5 мг/кг за 30 мин до леводопы уменьшало дискинезии и улучшало локомоторную активность. В эксперименте буспирон уменьшал каталепсию у крыс, индуцированную 6-OHDA и галоперидолом.
Показана эффективность буспирона и при дискинезиях, возникавших после пересадки фетальной ткани среднего мозга. Предполагают, трансплантационные дискинезии связаны с серотонинергической нейромедиацией [23]. Коррекция дискинезий более эффективна при введении высокой дозы агониста 5-HT1A, которая более полно блокирует высвобождение медиатора. Дофаминергическая реиннервация после трансплантации вызывает стойкие дискинезии за счет неконтролируемого высвобождения дофамина, вызываемого серотонином. Высвобождение дофамина происходит при этом с меньшей интенсивностью, чем при дискинезии «пика дозы». Соответственно эффект в этой ситуации более выражен при системном введении более низких доз агонистов 5-HT1A [22, 23].
Буспирон может быть эффективным при наследственных спиноцеребеллярных атаксиях, что объясняется выраженной серотонинергической иннервацией мозжечка [24]. Предполагают, что данный эффект может быть связан и с влиянием на норадренергические пути. Данное предположение подтверждено в нескольких исследованиях, показавших, что буспирон уменьшает легкую и умеренную мозжечковую атаксию на 37%. Положительное влияние буспирона на выраженность атаксии подтверждено в небольшом плацебо-контролируемом исследовании [25, 26].
Практические аспекты применения буспирона (спитомин)
Основными показаниями к применению зарегистрированного в РФ буспирона (спитомин) являются генерализованное тревожное расстройство (ГТР), паническое расстройство, синдром вегетативной дисфункции, алкогольный абстинентный синдром (в качестве вспомогательной терапии), депрессивные расстройства (в качестве вспомогательной терапии, но не назначается для монотерапии депрессии). В литературе описано применение буспирона при различных тревожных состояниях, табачной абстиненции, депрессии, а также аутизме, обсессивно-компульсивном и предменструальном синдромах (при которых препарат выступает как вспомогательное средство). Механизм действия позволяет использовать его для лечения резистентной депрессии (в комбинации с антидепрессантом) [27].
Лечебный (анксиолитический) эффект развивается постепенно, проявляется через 7—14 дней и достигает максимума через 4 нед.
Целью лечения аффективных нарушений может служить достижение полной ремиссии или, как минимум, ослабления симптомов, а также по возможности предотвращение возможных рецидивов. При хронических тревожных расстройствах может потребоваться долгосрочная поддерживающая терапия буспироном для длительного контроля симптомов.
Важным достоинством буспирона является то, что, в отличие от таких классических анксиолитиков, как бензодиазепины, он не оказывает отрицательного влияния на психомоторные функции, не вызывает толерантности, лекарственной зависимости и симптомов отмены, не потенцирует действие алкоголя. Тем не менее в период лечения буспироном следует исключить употребление алкоголя [28].
Отсутствие лечебного эффекта в течение 6—8 нед требует увеличения дозы, но в некоторых случаях свидетельствует о резистентности к препарату. В отсутствие эффекта обычно проводят замену препарата на другое средство (бензодиазепин или антидепрессант). При частичном эффекте для усиления его действия можно добавлять антидепрессант, седативное или снотворное средство (при инсомнии). Особенно часто буспирон используют в комбинации с СИОЗС или селективным ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) [29].
Применение у лиц до 18 лет противопоказано, согласно действующей в РФ инструкции буспирона. У детей и подростков от 6 до 18 лет не проводились исследования эффективности в отношении тревожного расстройства. Беременность и грудное вскармливание также являются противопоказанием, хотя прямых доказательств опасности нет.
Буспирон обычно хорошо переносится. Побочные эффекты, если они наблюдаются, обычно возникают в начале курса лечения и затем исчезают, несмотря на продолжение приема препарата. В некоторых случаях необходимо снижение дозы. В качестве побочного действия препарат может вызывать головокружение, головную боль, слабость, нарушение сна, снижение внимания, экстрапирамидные расстройства (очень редко), спутанность сознания, тошноту, сухость во рту, диарею, рвоту, запор, снижение массы тела, увеличение массы тела, миалгии, спазмы мышц, сыпь, потливость, парестезии. При передозировке возможны рвота, головокружение, миоз, угнетение сознания. Препарат с осторожностью комбинируют с нейролептиками, сердечными гликозидами, антигипертензивными и противодиабетическими средствами, пероральными контрацептивами. Взаимодействие с ингибиторами МАО может приводить к серотониновому синдрому или гипертоническому кризу с более ограниченными симптомами, в связи с этим одновременное применение буспирона и ингибиторов МАО противопоказано инструкцией по медицинскому применению.
В РФ препарат представлен в виде делимых таблеток по 10 мг. Начальная доза 5 мг/сут, при необходимости ее увеличивают на 5 мг каждые 5 дней. Средняя суточная доза — 15 мг. Максимальная разовая доза — 30 мг, максимальная суточная доза — 60 мг. Суточную дозу обычно разбивают на 2—3 приема. К преимуществам препарата следует отнести безопасность, отсутствие зависимости и синдрома отмены, нарушений сексуальной функции и прибавки массы тела. Более того, буспирон способен ослаблять сексуальную дисфункцию, вызванную генерализованной тревогой и серотонинергическими антидепрессантами [28, 30].
К особенностям препарата следует отнести постепенное наступление полного клинического эффекта (в течение 4 нед), тогда как бензодиазепины действуют более быстро.
Буспирон метаболизируется в основном микросомальным ферментом CYP450 3A4. Т½ составляет примерно 2—3 ч. Особую осторожность надо соблюдать при комбинации с ингибиторами CYP450 3A4 (например, дилтиаземом, верапамилом, итраконазолом, эритромицином), которые способны уменьшить клиренс буспирона и повысить его уровень в крови. Следует также избегать одновременного употребления большого количества грейпфрутов и грейпфрутового сока. Дозу буспирона следует также снижать при применении ингибиторов ВИЧ-протеаз или кетоконазола. Индукторы CYP450 3A4 (например карбамазепин и рифампицин), наоборот, могут повышать клиренс буспирона. Буспирон повышает уровень крови нордиазепама — активного метаболита диазепама, что может вызывать головокружение, головную боль, тошноту.
При почечной и печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести, циррозе печени, при сердечной недостаточности, у пожилых препарат назначают в меньших дозах. При отмене препарата в постепенном снижении дозы обычно нет необходимости. При тяжелой почечной, печеночной недостаточности, неконтролируемой эпилепсии, глаукоме, миастении препарат противопоказан.
Таким образом, буспирон с его уникальными нейромедиаторными эффектами существенно расширяет возможности лечения при широком спектре психических и неврологических расстройств — от тревожных нарушений до дискинезии при болезни Паркинсона и атаксии. Относительная безопасность препарата делает его применение в клинической практике весьма перспективным.
