Галвус мет
Комбинированный пероральный гипогликемический препарат. В состав препарата Галвус Мет входят два гипогликемических средства с разными механизмами действия: вилдаглиптин, относящийся к классу ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), и метформин (в форме гидрохлорида), представитель класса бигуанидов. Комбинация этих компонентов позволяет более эффективно контролировать концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 24 ч.
Вилдаглиптин
Вилдаглиптин — представитель класса стимуляторов островкового аппарата поджелудочной железы, селективно ингибирует фермент ДПП-4, разрушающий глюкагоноподобный пептид 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП).
Быстрое и полное ингибирование активности ДПП-4 вызывает повышение как базальной, так и стимулированной приемом пищи секреции ГПП-1 и ГИП из кишечника в системный кровоток в течение всего дня.
Повышая концентрацию ГПП-1 и ГИП, вилдаглиптин вызывает увеличение чувствительности β-клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой секреции инсулина. Степень улучшения функции β-клеток зависит от степени их исходного повреждения; так, у лиц без сахарного диабета (с нормальной концентрацией глюкозы в плазме крови), вилдаглиптин не стимулирует секрецию инсулина и не снижает концентрацию глюкозы.
Повышая концентрацию эндогенного ГПП-1, вилдаглиптин увеличивает чувствительность α-клеток к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой регуляции секреции глюкагона. Снижение повышенной концентрации глюкагона во время еды, в свою очередь, вызывает уменьшение инсулинорезистентности.
Увеличение соотношения инсулин/глюкагон на фоне гипергликемии, обусловленное повышением концентрации ГПП-1 и ГИП, вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью как во время, так и после приема пищи, что приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме крови.
Кроме того, на фоне применения вилдаглиптина отмечалось снижение концентрации липидов в плазме крови после приема пищи, однако этот эффект не связан с его действием на ГПП-1 или ГИП и улучшением функции островковых клеток поджелудочной железы.
Известно, что повышение концентрации ГПП-1 может приводить к замедлению опорожнения желудка, однако на фоне применения вилдаглиптина подобного эффекта не наблюдается.
При применении вилдаглиптина у 5759 пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 52 недель в качестве монотерапии или в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионом, или инсулином отмечалось достоверное длительное снижение концентрации гликированного гемоглобина (HbA1с) и глюкозы крови натощак.
Метформин
Метформин улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, снижая концентрацию глюкозы в плазме как до, так и после еды. Метформин снижает продукцию глюкозы печенью, уменьшает всасывание глюкозы в кишечнике и снижает инсулинорезистентность за счет усиления захвата и утилизации глюкозы периферическими тканями. В отличие от производных сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемии ни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ни у здоровых лиц (за исключением особых случаев). Терапия препаратом не приводит к развитию гиперинсулинемии. При применении метформина секреция инсулина не меняется, в то время как концентрация инсулина в плазме крови натощак и в течение дня может снижаться.
Метформин индуцирует внутриклеточный синтез гликогена, действуя на гликогенсинтазу, и усиливает транспорт глюкозы некоторыми мембранными белками-переносчиками глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).
При применении метформина отмечается благоприятное влияние на метаболизм липопротеидов: снижение концентрации общего холестерина, холестерина ЛПНП и ТГ, не связанное с влиянием препарата на концентрацию глюкозы в плазме.
Вилдаглиптин + метформин
При применении комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином в суточных дозах 1500-3000 мг метформина и 50 мг вилдаглиптина 2 раза/сут в течение 1 года наблюдалось статистически значимое стойкое снижение концентрации глюкозы крови (определяемое по уменьшению показателя HbA1с) и увеличение доли пациентов, у которых снижение показателя HbA1с составило не менее 0.6-0.7% (по сравнению с группой пациентов, продолжавших получать только метформин).
У пациентов, получавших комбинацию вилдаглиптина и метформина, статистически значимого изменения массы тела по сравнению с исходным состоянием не отмечалось. Через 24 недели после начала лечения в группах пациентов, получавших вилдаглиптин в комбинации с метформином, отмечалось снижение систолического и диастолического АД у пациентов с артериальной гипертензией.
При применении комбинации вилдаглиптина и метформина в качестве начальной терапии пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 24 недель отмечалось дозозависимое снижение показателей HbA1с и массы тела в сравнении с монотерапией данными препаратами. Случаи развития гипогликемии были минимальны в обеих группах терапии.
При применении вилдаглиптина (50 мг 2 раза/сут) совместно/без метформина в комбинации с инсулином (средняя доза 41 ЕД) у пациентов в клиническом исследовании показатель HbA1с статистически значимо снижался — на 0.72% (начальный показатель — в среднем 8.8%). Частота гипогликемии в группе, получавшей лечение, была сравнима с частотой гипогликемии в группе плацебо.
При применении вилдаглиптина (50 мг 2 раза/сут) совместно с метформином (≥1500 мг) в комбинации с глимепиридом (≥4 мг/сут) у пациентов в клиническом исследовании показатель HbA1с статистически значимо снизился — на 0.76% (со среднего уровня — 8.8%).
Фармакокинетика
Вилдаглиптин
Всасывание
При приеме внутрь натощак вилдаглиптин быстро всасывается, а его Cmax достигается через 1.75 ч после приема. При одновременном приеме с пищей скорость абсорбции вилдаглиптина снижается незначительно: отмечается уменьшение Cmax на 19% и увеличение времени ее достижения до 2.5 ч. Однако прием пищи не оказывает влияния на степень абсорбции и AUC.
Вилдаглиптин быстро всасывается, абсолютная биодоступность после приема внутрь составляет 85%. Cmax и AUC в терапевтическом диапазоне доз увеличиваются примерно пропорционально дозе.
Распределение
Связывание вилдаглиптина с белками плазмы крови низкое (9.3%). Препарат распределяется равномерно между плазмой и эритроцитами. Распределение вилдаглиптина происходит предположительно экстраваскулярно, Vss после в/в введения составляет 71 л.
Метаболизм
Биотрансформация является основным путем выведения вилдаглиптина. В организме человека подвергается превращению 69% дозы препарата. Основной метаболит — LAY151 (57% дозы) фармакологически неактивен и является продуктом гидролиза циано-компонента. Около 4% дозы препарата подвергаются амидному гидролизу.
В экспериментальных исследованиях отмечается положительное влияние ДПП-4 на гидролиз препарата. Вилдаглиптин не метаболизируется при участии изоферментов цитохрома Р450. По данным исследований in vitro, вилдаглиптин не является субстратом, не ингибирует и не индуцирует изоферменты CYР450.
Выведение
После приема внутрь препарата около 85% дозы выводится почками и 15% — через кишечник, почечная экскреция неизмененного вилдаглиптина составляет 23%. При в/в введении средний T1/2 достигает 2 ч, общий плазменный клиренс и почечный клиренс вилдаглиптина составляют 41 л/ч и 13 л/ч соответственно. T1/2 после приема внутрь составляет около 3 ч независимо от дозы.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Пол, ИМТ и этническая принадлежность не оказывают влияния на фармакокинетику вилдаглиптина.
У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (6-10 баллов по классификации Чайлд-Пью) после однократного применения препарата отмечается снижение биодоступности вилдаглиптина на 8% и 20%, соответственно. У больных с тяжелой печеночной недостаточностью (12 баллов по классификации Чайлд-Пью) биодоступность вилдаглиптина повышается на 22%. Максимальное изменение биодоступности вилдаглиптина, увеличение или уменьшение в среднем до 30%, не является клинически значимым. Корреляции между степенью тяжести нарушений функции печени и биодоступностью препарата не выявлено.
У пациентов с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени AUC вилдаглиптина увеличивалась по сравнению со здоровыми добровольцами в 1.4, 1,7 и 2 раза соответственно. AUC метаболита LAY151 увеличивалась в 1.6, 3.2 и 7.3 раз, а метаболита BQS867 — в 1.4, 2.7 и 7.3 раз у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно. Ограниченные данные у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП) указывают на то, что показатели данной группы схожи с таковыми у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени. Концентрация метаболита LAY151 у пациентов с терминальной стадией ХБП увеличивалась в 2-3 раза по сравнению с концентрацией у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени. Выведение вилдаглиптина при гемодиализе ограничено (3% при проведении процедуры длительностью более 3-4 ч через 4 ч после однократного приема препарата).
Максимальное увеличение биодоступности препарата на 32% (увеличение Cmax на 18%) у пациентов старше 70 лет не является клинически значимым и не влияет на ингибирование ДПП-4.
Фармакокинетические особенности вилдаглиптина у детей и подростков младше 18 лет не установлены.
Метформин
Всасывание
Абсолютная биодоступность метформина при приеме внутрь в дозе 500 мг натощак составляла 50-60%. Cmax достигается через 1.81-2.69 ч после приема. При увеличении дозы препарата от 500 мг до 1500 мг, либо при приеме внутрь в дозах от 850 мг до 2250 мг отмечалось более медленное увеличение фармакокинетических параметров (чем следовало бы ожидать для линейной зависимости). Этот эффект обусловлен не столько изменением выведения препарата, сколько замедлением его всасывания. На фоне приема пищи степень и скорость всасывания метформина также несколько снижались. Так, при однократном приеме препарата в дозе 850 мг вместе с пищей отмечалось уменьшение Cmax и AUC примерно на 40% и 25%, и увеличение Tmax на 35 мин. Клиническое значение данных фактов не установлено.
Распределение
При однократном приеме внутрь в дозе 850 мг — кажущийся Vd метформина составляет 654 ± 358 л. Препарат практически не связывается с белками плазмы, в то время как производные сульфонилмочевины связываются с ними более чем на 90%. Метформин проникает в эритроциты (вероятно усиление этого процесса со временем). При применении метформина по стандартной схеме (стандартные доза и частота приема) Css препарата в плазме крови достигается в течение 24-48 ч и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. В ходе контролируемых клинических исследований Cmax метформина в плазме крови не превышала 5 мкг/мл (даже при приеме в высоких дозах).
Метаболизм и выведение
При однократном в/в введении здоровым добровольцам метформин выводится почками в неизмененном виде. При этом не метаболизируется в печени (у человека не выявлено никаких метаболитов) и не выводится с желчью.
Поскольку почечный клиренс метформина примерно в 3.5 раза превышает КК, основным путем выведения препарата является канальцевая секреция. При приеме внутрь примерно 90% всосавшейся дозы выводится почками в течение первых 24 ч; при этом T1/2 из плазмы крови составляет около 6.2 ч. T1/2 метформина из цельной крови составляет около 17.6 ч, что указывает на накопление значительной части препарата в эритроцитах.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Пол пациентов не оказывает влияния на фармакокинетику метформина.
У пациентов с печеночной недостаточностью изучение фармакокинетических особенностей метформина не проводилось.
У пациентов с нарушением функции почек (оцениваемой по КК) T1/2 метформина из плазмы и цельной крови увеличивается, а его почечный клиренс снижается пропорционально снижению КК.
По ограниченным данным фармакокинетических исследований у здоровых людей в возрасте ≥ 65 лет отмечалось снижение суммарного плазменного клиренса метформина и увеличение T1/2 и Cmax по сравнению с молодыми лицами. Эти особенности фармакокинетики метформина у лиц старше 65 лет, вероятно, прежде всего, связаны с изменениями функции почек. Поэтому у пациентов старше 80 лет назначение препарата Галвус Мет возможно только при нормальном КК.
Фармакокинетические особенности метформина у детей и подростков младше 18 лет не установлены.
Нет доказательств влияния этнической принадлежности пациентов на фармакокинетические особенности метформина. В контролируемых клинических исследованиях метформина у пациентов с сахарным диабетом типа 2 различной этнической принадлежности гипогликемическое действие препарата проявлялось в одинаковой степени.
Вилдаглиптин + Метформин
В исследованиях показана биоэквивалентность по показателям AUC и Cmax препарата Галвус Мет в трех разных дозировках (50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг и 50 мг/1000 мг) и вилдаглиптина и метформина, принятых в соответствующих дозах в виде отдельных таблеток.
Пища не влияет на степень и скорость всасывания вилдаглиптина в составе препарата Галвус Мет. Значения Cmax и AUC метформина в составе препарата Галвус Мет при одновременном приеме с пищей снижались на 26% и 7% соответственно. Кроме того, на фоне приема пищи замедлялось всасывание метформина, что приводило к увеличению Tmax (от 2 до 4 ч). Подобное изменение Cmax и AUC на фоне приема пищи отмечалось и в случае применения метформина в отдельности, однако в последнем случае изменения были менее значительными.
Влияние пищи на фармакокинетику вилдаглиптина и метформина в составе препарата Галвус Мет не отличалось от такового при приеме обоих препаратов в отдельности.
