Мимпара. Инструкция по применению

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-зеленого цвета, овальные, с маркировкой «AMG» на одной стороне и «30»/»60″/»90″ — на другой.

В одной таблетке содержится:

активное вещество: цинакалцет* (в форме гидрохлорида) — 30 мг/60 мг/90 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, кросповидон, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный, воск карнаубский, опадрай II зеленый (лактозы моногидрат, гипромеллоза 15cP, титана диоксид, триацетин, индигокармин алюминиевый лак, железа оксид желтый), опадрай прозрачный (гипромеллоза 6cP, макрогол 400).

14 шт. — блистеры (1) — пачки картонные. 14 шт. — блистеры (2) — пачки картонные. 14 шт. — блистеры (6) — пачки картонные.

* непатентованное международное наименование, рекомендованное ВОЗ — цинакальцет.

Состав

1 таблетка Мимпара содержит активное вещество: цинакалцета гидрохлорид 33,06 мг (в пересчете на цинакалцет — 30 мг). Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный — 12,02 мг; МКЦ — 121,82 мг; повидон — 3,68 мг; кросповидон — 7,62 мг; магния стеарат — 0,9 мг; кремния диоксид коллоидный — 0,9 мг; воск карнаубский — 0,018 мг; опадрай II зеленый (лактозы моногидрат — 40%, гипромеллоза 15сР — 28%, титана диоксид — 19,38%, триацетин — 8%, индигокармин алюминиевый лак — 2,78%, железа оксид желтый — 1,84%) — 7,2 мг; опадрай прозрачный (гипромеллоза 6сР — 90,9%, макрогол 400 — 9,1%) — 2,7 мг. 1 таблетка Мимпара содержит активное вещество: цинакалцета гидрохлорид 66,12 мг (в пересчете на цинакалцет — 60 мг). Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный — 24,04 мг; МКЦ — 243,64 мг; повидон — 7,36 мг; кросповидон — 15,24 мг; магния стеарат — 1,8 мг; кремния диоксид коллоидный — 1,8 мг; воск карнаубский — 0,036 мг; опадрай II зеленый (лактозы моногидрат — 40%, гипромеллоза 15сР — 28%, титана диоксид — 19,38%, триацетин — 8%, индигокармин алюминиевый лак — 2,78%, железа оксид желтый — 1,84%) — 14,4 мг; опадрай прозрачный (гипромеллоза 6сР — 90,9%, макрогол 400 — 9,1%) — 5,4 мг.
1 таблетка Мимпара содержит активное вещество: цинакалцета гидрохлорид 99,18 мг (в пересчете на цинакалцет — 90 мг). Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный — 36,06 мг; МКЦ — 365,46 мг; повидон — 11,04 мг; кросповидон — 22,86 мг; магния стеарат — 2,7 мг; кремния диоксид коллоидный — 2,7 мг; воск карнаубский — 0,054 мг; опадрай II зеленый (лактозы моногидрат — 40%, гипромеллоза 15сР — 28%, титана диоксид — 19,38%, триацетин — 8%, индигокармин алюминиевый лак — 2,78%, железа оксид желтый — 1,84%) — 21,6 мг; опадрай прозрачный (гипромеллоза 6сР — 90,9%, макрогол 400 — 9,1%) — 8,1 мг.

Показания

— вторичный гиперпаратиреоз у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе. Мимпара может также назначаться в составе комбинированной терапии, включающей препараты, связывающие фосфаты, и/или витамин D;

— гиперкальциемия у пациентов (с целью снижения выраженности), вызванная следующими заболеваниями: карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз, если, несмотря на сывороточные концентрации кальция, паратиреоидэктомия клинически неприемлема или противопоказана.

Дозировка

Препарат рекомендуется принимать внутрь во время еды или вскоре после приема пищи, поскольку биодоступность цинакалцета увеличивается при приеме препарата с пищей. Таблетки следует принимать целиком, не разжевывая и не деля их.

Вторичный гиперпаратиреоз

Рекомендуемая начальная доза препарата Мимпара составляет 30 мг 1 раз/сут.

Титрование дозы следует проводить каждые 2-4 недели до максимальной дозы 180 мг 1 раз/сут, при которой у пациентов,находящихся надиализе, достигается требуемая концентрация ПTГ в диапазоне 150-300 пг/мл (15.9-31.8 ммоль/л), определяемый по содержанию иПТГ. Определение концентрации ПТГ следует проводить не раньше, чем через 12 ч после приема препарата. При оценке концентрации ПТГ необходимо придерживаться современных рекомендаций.

Измерение концентрации ПТГ следует проводить через 1-4 недели после начала терапии или коррекции дозы. При приеме поддерживающей дозы мониторинг концентрации ПТГ должен проводиться примерно раз в 1-3 месяца. Для определения концентрации ПТГ можно использовать содержание иПТГ или биоинтактного ПТГ (биПТГ). Терапия препаратом Мимпара не меняет соотношения между иПТГ и биПТГ.

Во время титрования дозы необходимо часто проводить мониторинг концентрации кальция в сыворотке крови, в т.ч. через 1 неделю после начала терапии или коррекции дозы. При достижении целевой концентрации ПТГ и переходе на поддерживающую дозу, концентрации кальция в сыворотке крови должны оцениваться примерно раз в месяц. Если концентрация кальция в сыворотке крови снижается ниже нормального диапазона, необходимо предпринять соответствующие меры, включая коррекцию сопутствующей терапии.

Карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз

Рекомендуемая начальная доза препарата Мимпара составляет 30 мг 2 раза/сут.

Титрование дозы следует проводить каждые 2-4 недели в следующей последовательности изменений дозировки: 30 мг 2 раза/сут, 60 мг 2 раза/сут, 90 мг 2 раза/сут и 90 мг 3-4 раза/сут по мере необходимости для снижения концентрации кальция в сыворотке крови до ВГН или ниже этого уровня. Максимальная доза, применявшаяся в ходе клинических исследований, составляла 90 мг 4 раза/сут.

Определение концентрация кальция в сыворотке крови следует проводить через 1 неделю после начала терапии или коррекции дозы. При достижении целевой концентрации ПТГ и переходе на поддерживающую дозу, концентрации кальция в сыворотке крови должны оцениваться каждые 2-3 месяца. По завершению периода титрования до максимальной дозы, следует проводить периодический мониторинг концентрации кальция в сыворотке крови. Если клинически значимое снижение концентрации кальция в сыворотке крови не достигается при приеме поддерживающей дозы, следует решить вопрос о прекращении терапии препаратом Мимпара.

При лечении пациентов спеченочной недостаточностью начальную дозу менять не требуется. С осторожностью назначать препарат пациентам с печеночной недостаточностью средней итяжелой степени. Следует тщательно наблюдать за лечением во время титрования дозы и при длительной терапии.

Фармакологические свойства

Кальцийчувствительные рецепторы, находящиеся на поверхности главных клеток паращитовидной железы, являются основными регуляторами секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Цинакалцет обладает кальцимиметическим действием, непосредственно снижающим концентрацию ПТГ, повышая чувствительность данного рецептора к внеклеточному кальцию. Снижение концентрации ПТГ сопровождается снижением содержания кальция в сыворотке крови. Снижение концентрации ПТГ коррелирует с концентрацией цинакалцета. Вскоре после введения цинакалцета концентрация ПТГ начинает понижаться; при этом максимальное снижение происходит примерно через 2–6 ч после введения дозы, что соответствует максимальной концентрации цинакалцета (Cmax). После этого концентрация цинакалцета начинает снижаться, а концентрация ПТГ увеличивается в течение 12 ч после введения дозы, и затем супрессия ПТГ остается примерно на одном и том же уровне до конца суточного интервала при режиме дозирования 1 раз в день. Концентрация ПТГ в клинических исследованиях препарата Мимпара измерялась в конце интервала дозирования. После достижения состояния равновесия концентрация кальция в сыворотке остается на постоянном уровне в течение всего интервала между приемами препарата. Три клинических исследования продолжительностью 6 мес (двойные слепые, плацебо-контролируемые) включали пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, с неконтролируемой формой вторичного гиперпаратиреоза (1136 пациентов). Средние начальные показатели концентрации интактного паратиреоидного гормона (иПТГ) в трех клинических исследованиях составляли 733 и 683 пг/мл (77,8 и 72,4 пмоль/л) в группах цинакалцета и плацебо соответственно, 66% пациентов принимали витамин D перед включением в исследование, и >90% принимали препараты, связывающие фосфаты. У пациентов, принимающих цинакалцет, отмечалось значительное снижение концентрации иПТГ, кальция и фосфора в сыворотке, кальций-фосфорного произведения (Ca×P) по сравнению с пациентами в группе плацебо, которые получали стандартную терапию. Снижение концентрации иПТГ и Ca×P поддерживалось на протяжении 12 мес терапии. Цинакалцет снижал концентрации иПТГ, кальция и фосфора и Ca×P, независимо от начальных концентраций иПТГ или Ca×P, режима диализа (перитонеальный диализ по сравнению с гемодиализом), продолжительности диализа, и от того, применялся или нет витамин D. Снижение концентрации ПТГ ассоциировалось с незначимым снижением концентраций маркеров костного метаболизма (специфической костной щелочной фосфатазы, N-телопептидов, обновления костной ткани и костного фиброза).

При проведении ретроспективного анализа пула данных, собранных по итогам 6 и 12-месячных клинических исследований, с помощью метода Каплана-Мейера, показатели костных переломов и паратиреоидэктомий были ниже в группе цинакалцета по сравнению с контрольной группой. Предварительные исследования в отношении пациентов, страдающих хронической болезнью почек (ХБП) и вторичным гиперпаратиреозом, не находящихся на диализе, указывают на то, что цинакалцет снижал концентрации ПТГ аналогичным образом, как у пациентов с диагнозом терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН) и вторичным гиперпаратиреозом, находящихся на диализе. Однако, для пациентов с почечной недостаточноcтью в пре-диализной стадии не были установлены эффективность, безопасность, оптимальные дозировки и целевые значения терапии. Данные исследования показали, что у пациентов с ХБП, не находящихся на диализе и получающих цинакалцет, существует больший риск развития гипокальциемии по сравнению с диализными пациентами с терминальной стадией почечной недостаточности, получающими цинакалцет, что может быть обусловлено более низкой начальной концентрацией кальция и/или остаточной функцией почек. В ходе основного исследования, 46 пациентов (29 пациентов с диагнозом карцинома паращитовидных желез, и 17 с первичным ГПТ (у которых паратиреоидэктомия не дала результатов или противопоказана) получали цинакалцет до 3 лет (в среднем 328 дней для пациентов с карциномой паращитодидной железы и 347 дней для пациентов с первичным ГПТ). Цинакалцет применялся в дозах от 30 мг 2 раза в сутки до 90 мг 4 раза в сутки. Основной целью терапии было снижение концентрации кальция в сыворотке крови на ≥1 мг/дл (≥0,25 ммоль/л). У пациентов с карциномой паращитовидных желез средняя концентрация кальция снижалась с 14,1 до 12,4 мг/дл (3,5–3,1 ммоль/л), в то время как у пациентов с первичным ГПТ концентрация кальция в сыворотке крови снизилась с 12,7 до 10,4 мг/дл (3,2 до 2,6 ммоль/л). У 18 пациентов из 29 (62%) с карциномой паращитовидной железы и 15 из 17 пациентов (88%) с первичным ГПТ достигнуто снижение концентрации кальция в сыворотке на ≥1 мг/дл (≥0,25 ммоль/л).

Фармакокинетика

После перорального приема препарата Мимпара, максимальная концентрация (Сmax) цинакалцета в плазме крови достигается примерно через 2–6 ч. Абсолютная биодоступность цинакалцета при приеме натощак, установленная на основании сравнения результатов различных исследований, составляла примерно 20–25%. Прием препарата Мимпара вместе с пищей увеличивал биодоступность цинакалцета примерно на 50–80%.

Подобное повышение концентрации цинакалцета в плазме крови наблюдалось независимо от содержания жира в пище. Снижение концентрации цинакалцета происходит в два этапа; первоначальный период полувыведения составляет примерно 6 ч, окончательный период полувыведения составляет от 30 до 40 ч. Равновесное состояние достигается в течение 7 дней с минимальной кумуляцией. Увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и Cmax цинакалцета происходит практически линейно в диапазоне дозирования 30–180 мг 1 раз в день. При дозировках свыше 200 мг наблюдается насыщение абсорбции, вероятно, вследствие плохой растворимости. Фармакокинетические параметры цинакалцета не изменяются со временем. Отмечается высокий объем распределения (приблизительно 1000 л), что указывает на обширное распределение. Цинакалцет примерно на 97% связывается с белками плазмы и распределяется на минимальном уровне в эритроцитах. Цинакалцет метаболизируется микросомальными ферментами печени, преимущественно CYP3A4 и CYP1A2 (роль CYP1A2 не была подтверждена клиническими методами). Основные циркулирующие метаболиты неактивны. Согласно данным исследований in vitro, цинакалцет является мощным ингибитором CYP2D6, однако, при концентрациях, достигавшихся в клинических условиях, цинакалцет не подавляет активности других ферментов CYP, в т.ч. CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, и также не является индуктором CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4. После введения здоровым добровольцам 75 мг меченой радиоизотопным методом дозы, цинакалцет подвергался быстрому и значительному окислительному метаболизму с последующей конъюгацией. Выведение радиоактивности происходило в основном в результате выведения метаболитов через почки. Примерно 80% вводимой дозы обнаруживалось в моче и 15% в фекалиях. Пожилые: в фармакокинетике цинакалцета не отмечено клинически значимых различий, связанных с возрастом больных. Почечная недостаточность: фармакокинетический профиль цинакалцета при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степеней, и при гемодиализе или перитонеальном диализе, сопоставим с фармакокинетическим профилем препарата у здоровых добровольцев. Печеночная недостаточность: печеночная недостаточность легкой степени не оказывает заметного влияния на фармакокинетику цинакалцета. По сравнению с группой с нормальной функцией печени, средние показатели AUC цинакалцета были примерно в 2 раза выше в группе с умеренными нарушениями функции печени, и примерно в 4 раза выше при печеночной недостаточности тяжелой степени. Средний период полувыведения цинакалцета у пациентов с умеренной и тяжелой степенями печеночной недостаточности, пролонгируется соответственно на 33 и 70%.

Печеночная недостаточность не влияет на степень связывания цинакалцета с белками. Поскольку подбор доз проводится на основании параметров эффективности и безопасности, для пациентов с печеночной недостаточностью, не требуется проводить дополнительной коррекции дозы. Пол: клиренс цинакалцета может быть ниже у женщин, чем у мужчин. Поскольку подбор доз проводится индивидуально, не требуется проводить дополнительную коррекцию дозы в зависимости от пола пациента. Дети: фармакокинетика цинакалцета была изучена у 12 детей (6–17 лет) с ХБП, находящихся на диализе, после однократного перорального приема 15 мг. Средние значения AUC и Cmax (23,5 (диапазон от 7,22 до 77,2) нг·ч/мл и 7,26 (диапазон от 1,80 до 17,4) нг/мл, соответственно) находились в пределах приблизительно 30% средних значений AUC и Cmax, наблюдавшихся в одном исследовании у здоровых взрослых после однократного перорального приема 30 мг препарата (33,6 (диапазон от 4,75 до 66,9) нг·час/мл и 5,42 (диапазон от 1,41 до 12,7) нг/мл, соответственно). Ввиду ограниченных данных у детей, не исключается потенциально более выраженная экспозиция определенной дозы цинакалцета у детей младшего возраста, с меньшей массой тела, по сравнению с детьми старшего возраста, имеющими бóльшую массу тела. Фармакокинетика повторных доз у детей не изучалась. Курение: клиренс цинакалцета выше у курильщиков, чем у некурящих. По всей видимости, это обусловлено индукцией метаболизма, проходящего при участии CYP1A2. Если пациент прекращает или начинает курить во время терапии, концентрация цинакалцета в плазме может измениться и может потребоваться коррекция дозы. В ходе доклинических исследований не было выявлено ни генотоксического, ни канцерогенного потенциала цинакалцета. Безопасный диапазон, по данным токсикологических исследований, является достаточно узким, поскольку в экспериментах на животных ограничивающим дозу фактором была гипокальциемия. Развитие катаракты и помутнение хрусталика наблюдались при проведении токсикологических и канцерогенных исследований на грызунах с многократным введением доз. Однако такие явления не наблюдались в экспериментах на собаках или обезьянах, или в ходе клинических исследований, где проводился мониторинг в отношении образования катаракты. Известно, что у грызунов катаракта может возникать как следствие гипокальциемии.

Передозировка

Дозы, титрованные до уровня до 300 мг (1 раз/сут), безопасны для больных, находящихся на диализе.

Передозировка препаратом Мимпара может привести к гипокальциемии. В случае передозировки у пациентов следует мониторировать концентрацию кальция, для своевременного выявления гипокальциемии. Следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Поскольку степень связывания цинакалцета с белками высокая, цинакалцет не выводится при гемодиализе, т.е. гемодиализ при передозировке не эффективен.

Беременность

Клинические данные о применении цинакалцета при беременности отсутствуют. Как показали доклинические исследования на кроликах, цинакалцет проникает через плацентарный барьер. В экспериментах на животных не было выявлено прямого отрицательного воздействия на ход беременности, родов или постнатальное развитие. Не было также выявлено ни эмбриотоксического, ни тератогенного действия в ходе экспериментов на беременных самках крыс и кроликов, за исключением снижения массы тела зародышей у крыс при использовании токсических доз у беременных самок. При беременности препарат Мимпара следует применять только в тех случаях, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода. До настоящего времени не изучена возможность выведения цинакалцета в грудное молоко. Цинакалцет выводится в грудное молоко кормящих крыс, при этом отмечается высокое соотношение концентраций в молоке к концентрациям в плазме. После тщательной оценки соотношения риск/польза, следует принять решение о прекращении кормления грудью или приема препарата Мимпара.

Лекарственное взаимодействие

Влияние других лекарственных препаратов на цинакалцет

Цинакалцет частично метаболизируется изоферментом CYP3A4. Одновременный прием кетоконазола (сильный ингибитор CYP3A4) в дозе 200 мг 2 раза/сут приводил к повышению концентрации цинакалцета примерно в 2 раза. При необходимости одновременного приема мощных ингибиторов (например, кетоконазол, итраконазол, телитромицин, вориконазол, ритонавир) или индукторов CYP3A4 (например, рифампицин), может потребоваться коррекция дозы препарата Мимпара.

В экспериментальных исследованиях in vitroпоказано, что цинакалцет частично метаболизируется при участии изофермента CYP1A2. Курение стимулирует активность CYP1A2. Клиренс цинакалцета на 36-38% выше у курящих, чем у некурящих. Влияние ингибиторов CYP1A2 (флувоксамина, ципрофлоксацина) на концентрацию цинакалцета в плазме не изучался. Может потребоваться коррекция дозы, если во время терапии препаратом пациент начинает/прекращает курение или начинает/прекращает одновременный прием мощных ингибиторов CYP1A2.

Фармакокинетика цинакалцета не изменялась при одновременном применении с кальция карбоната (однократная доза 1500 мг), севеламером (2400 мг 3 раза/сут), пантопразолом (80 мг 1 раз/сут).

Влияние цинакалцета на другие лекарственные препараты

Цинакалцет является мощным ингибитором CYP2D6. Сочетанное применение цинакалцета и препаратов с узким терапевтическим диапазоном и/или вариабельной фармакокинетикой, метаболизирующихся изоферментом CYP2D6 (например, флекаинид, пропафенон, метопролол, дезипрамин, нортриптилин, кломипрамин), может потребовать коррекции дозы этих препаратов.

При одновременном приеме цинакалцета в дозе 90 мг 1 раз/сут с дезипрамином (трициклический антидепрессант, метаболизирующийся CYP2D6) в дозе 50 мг повышается уровень экспозиции дезипрамина в 3.6 раза (90% CI3.0, 4.4) у пациентов с активным метаболизмом CYP2D6.

Многократный пероральный прием цинакалцета не влиял на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина (измерялись протромбиновое время и фактор VII).

Отсутствие влияния цинакалцета на фармакокинетику R- и S-варфарина и отсутствие аутоиндукции ферментов у пациентов после многократного приема указывает на то, что цинакалцет не является индуктором CYP3A4, CYP1A2 или CYP2C9 у человека.

Одновременное применение цинакалцета в дозе 90 мг и перорального мидазолама в дозе 2 мг, субстрата CYP3A4 и CYP3A5, не влияет на фармакокинетику мидазолама. Эти данные указывают на то, что цинакалцет не влияет на фармакокинетику лекарственных средств, метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 и CYP3A5, таких как некоторые иммуннодепрессанты, включая циклоспорин и такролимус.

МИМПАРА

Особые указания

Судороги
В клинических исследованиях судороги отмечались у 1,4% пациентов, получавших препарат Мимпара, и у 0,7% пациентов из группы плацебо. Хотя причины сообщаемых различий по возникновению судорожных приступов неясны, судорожный порог понижается при существенном снижении концентрации кальция в сыворотке крови.

Гипотензия и/или ухудшение течения сердечной недостаточности

У пациентов с сердечной недостаточностью, принимающих цинакалцет в ходе постмаркетинговых наблюдений, регистрировались отдельные идиосинкразические случаи гипотензии и/или ухудшения течения сердечной недостаточности, в которых причинная связь с цинакалцетом не может быть полностью исключена и может быть обусловлена снижением концентрации кальция в сыворотке крови. Данные клинических исследований показали, что гипотензия возникала у 7% пациентов, получавших цинакалцет и у 12% пациентов, получавших плацебо, а сердечная недостаточность — у 2% пациентов, получавших цинакалцет или плацебо.

Сывороточный кальций

Терапию препаратом Мимпара не следует проводить при концентрации кальция в сыворотке крови (с поправкой на альбумин) ниже минимального предела нормального диапазона.

У пациентов, принимавших препарат Мимпара, включая детей, были зарегистрированы угрожающие жизни явления и случаи смерти, связанные с гипокальциемией. Проявления гипокальциемии могут включать парестезии, миалгии, спазмы, тетанию и судороги. Снижение сывороточного кальция может также удлинять интервал QT и, как следствие, приводить к развитию желудочковых аритмий. У пациентов, принимавших цинакалцет, были зарегистрированы случаи удлинения интервала QT и развития желудочковых аритмий вследствие гипокальциемии (см. раздел «Побочное действие»). Следует соблюдать осторожность при терапии пациентов с другими факторами риска удлинения интервала QT, например, у пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала QT или у пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые, по имеющимся данным, удлиняют интервал QT.

Так как цинакалцет понижает концентрацию кальция в сыворотке крови, необходимо проводить тщательный мониторинг в отношении развития гипокальциемии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Сывороточный кальций следует определять в течение 1 недели после начала терапии или коррекции дозы препарата Мимпара. После установления поддерживающей дозы, кальций в сыворотке крови следует определять примерно один раз в месяц. При снижении сывороточного кальция ниже 8,4 мг/дл (2,1 ммоль/л), но не ниже 7,5 мг/дл (1,875 ммоль/л), или при развитии симптомов гипокальциемии для повышения концентрации кальция в сыворотке крови можно назначить кальций-содержащие фосфат-связывающие препараты, витамин D и/или откорректировать концентрацию кальция в диализате. Если гипокальциемию таким образом устранить не удалось, необходимо снизить дозу или отменить прием препарата Мимпара. При снижении сывороточного кальция ниже 7,5 мг/дл (1,875 ммоль/л) или при сохранении симптомов гипокальциемии и при невозможности повышения дозировки витамина D терапию препаратом Мимпара следует приостановить до тех пор, пока уровни кальция в сыворотке крови не достигнут 8,0 мг/дл (2,0 ммоль/л) и/или не разрешатся симптомы гипокальциемии. Терапию следует возобновлять с использованием следующей наименьшей дозы препарата Мимпара.

Среди пациентов с ХБП, находящихся на диализе и принимавших препарат Мимпара, у 29% пациентов из регистрационных исследований продолжительностью 6 месяцев, и у 21% и 33% пациентов (в течение первых 6 месяцев и в целом соответственно) в клиническом исследовании EVOLVE, как минимум однократно концентрация кальция в сыворотке крови была менее 7,5 мг/дл (1,875 ммоль/л).

Цинакалцет не показан пациентам с диагнозом ХБП, не находящимся на диализе. Предварительные исследования показали, что у пациентов с диагнозом ХБП, не находящихся на диализе, возрастает риск развития гипокальциемии (концентрация сывороточного кальция < 8,4 мг/дл [2,1 ммоль/л]) по сравнению с пациентами па диализе, что может быть обусловлено более низкой начальной концентрацией кальция и/или наличием остаточной функции почек.

Общие

При хроническом подавлении концентрации ПТГ ниже концентрации, составляющей приблизительно 1,5 от верхней границы нормы по результатам анализа иПТГ, может развиться адинамическая болезнь кости. Если концентрация ПТГ снизится ниже рекомендуемого диапазона, следует снизить дозу Мимпара и/или витамина D, или прекратить терапию.

Новообразовании

В исследовании EVOLVE, в котором участвовало 3883 диализных пациентов, случаи развития новообразований были зарегистрированы у 2,9 и 2,5 пациентов на 100 пациенто-лет в группах терапии препаратом Мимпара и плацебо, соответственно. Причинно-следственная связь с применением препарата Мимпара не установлена.

Концентрация тестостерона

Концентрация тестостерона часто бывает ниже нормы у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Данные клинического исследования, включавшего пациентов с ТСПН и находящихся на диализе, показали, что концентрация свободного тестостерона снижалась в среднем на 31,3% у пациентов, принимающих препарат Мимпара, и на 16,3% у пациентов в группе плацебо через 6 месяцев после начала терапии. Открытая продленная фаза данного исследования не показала дальнейшего снижения в концентрации свободного и общего тестостерона у пациентов за 3-летний период лечения препаратом Мимпара.

Клиническая значимость снижения концентраций сывороточного тестостерона не установлена.

Печеночная недостаточность

Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (по классификации Чайлд-Пью), поскольку концентрации цинакалцета в плазме крови могут быть в 2-4 раза выше, необходим тщательный мониторинг во время лечения (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакокинетические свойства»).

Фертильность

Клинические данные, свидетельствующие о воздействии цинакалцета на фертильность, отсутствуют. Эксперименты на животных не показали воздействия на фертильность.

Лактоза

Мимпара содержит лактозу в качестве вспомогательного вещества (каждая таблетка 30 мг содержит 2,74 мг лактозы, каждая таблетка 60 мг содержит 5,47 мг лактозы, каждая таблетка 90 мг содержит 8,21 мг лактозы). Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом Lapp лактазы или нарушением всасывания глюкогалактозы не должны принимать препарат.

Побочные действия

Вторичный гиперпаратиреоз

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, анорексия, диспепсия, диарея.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, парестезии, судороги.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия.

Со стороны эндокринной системы: снижение уровня тестостерона.

Дерматологические реакции: сыпь.

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек, крапивница.

Прочие: астения, гипокальциемия.

Карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз

Профиль безопасности Мимпара в этой группе пациентов в целом соответствует картине, наблюдаемой у пациентов с хроническим заболеванием почек. Наиболее часто встречающимися побочными эффектами были тошнота и рвота.

У пациентов с сердечной недостаточностью и принимающих цинакалцет регистрировались отдельные идиосинкразические случаи снижения АД и/или ухудшения течения сердечной недостаточности;

Особые указания

В ходе трех исследований с участием пациентов с ХБП, находящихся на диализе, у 5% пациентов в каждой из групп, получавшей препарат Мимпара или плацебо, на момент начала терапии были зафиксированы сведения о приступах судорог. При проведении этих исследований судороги отмечались у 1.4% пациентов, получавших Мимпара, и у 0.4% пациентов из группы плацебо. Хотя причины сообщаемых различий по судорогам неясны, порог возникновения судорожных припадков понижается при существенном снижении уровня кальция в сыворотке крови.

У пациентов с сердечной недостаточностью, принимающих цинакалцет, в ходе постмаркетинговых исследований регистрировались отдельные случаи идиосинкразии артериальной гипотензии и/или ухудшения течения сердечной недостаточности, в которых причинно-следственная связь с цинакалцетом не может быть полностью исключена и может быть обусловлена снижением концентрации кальция в сыворотке крови. Данные клинических исследований показали, что артериальная гипотензия возникала у 7% пациентов, принимавших цинакалцет, и у 12% пациентов, получавших плацебо, а сердечная недостаточность — у 2% пациентов, получавших цинакалцет или плацебо.

Терапию препаратом Мимпара не следует проводить при концентрации кальция в сыворотке крови (с поправкой на альбумин) ниже минимального предела нормального диапазона. Поскольку цинакалцет понижает концентрацию кальция в сыворотке крови, необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении развития гипокальциемии. У пациентов с диагнозом ХБП, находящихся на диализе, при приеме препарата Мимпара концентрация кальция в сыворотке крови в 4% случаев был ниже 7.5 мг/дл (1.875 ммоль/л). В случае гипокальциемии, для повышения уровня кальция в сыворотке крови, можно использовать кальцийсодержащие фосфатсвязывающие препараты, витамин D и/или провести коррекцию концентрации кальция в растворе при диализе. При устойчивой гипокальциемии следует снизить дозу или прекратить прием Мимпара. Потенциальными признаками развития гипокальциемии могут быть парестезии, миалгии, судороги, тетания.

Цинакалцет не показан пациентам с диагнозом ХБП, не находящимся на диализе, в связи с возрастанием риска развития гипокальциемии (концентрация сывороточного кальция <8.4 мг/дл или <2.1 ммоль/л) по сравнению с пациентами, находящимися на диализе, что может быть обусловлено более низким начальным уровнем кальция и/или наличием остаточной функции почек.

При хроническом подавлении концентрации ПТГ ниже концентрации, составляющей приблизительно 1.5% от ВГН по результатам анализа иПТГ, может развиться адинамическая болезнь кости. Если концентрация ПТГ снижается ниже рекомендуемого диапазона, следует уменьшить дозу препарата Мимпара и/или витамина D, или прекратить терапию.

Концентрация тестостерона часто бывает ниже нормы у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Данные клинического исследования с участием пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, показали, что концентрация свободного тестостерона снижалась, в среднем, на 31.3% у пациентов, принимающих Мимпара, и на 16.3% у пациентов в группе плацебо через 6 месяцев после начала терапии. Открытая продленная фаза данного исследования не показала дальнейшего снижения в концентрации свободного и общего тестостерона у пациентов за 3-летний период лечения препаратом Мимпара. Клиническая значимость снижения уровней сывороточного тестостерона не установлена.

Поскольку у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (по шкале Чайлд-Пью), уровень цинакалцета в плазме крови может быть в 2-4 раза выше, таким пациентам следует с осторожностью принимать препарат Мимпара и проводить тщательный мониторинг функции печени во время лечения.

Мимпара содержит лактозу в качестве вспомогательного вещества (каждая таблетка 30 мг содержит 2.74 мг лактозы, каждая таблетка 60 мг содержит 5.47 мг лактозы, каждая таблетка 90 мг содержит 8.21 мг лактозы). Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы lapp или нарушением всасывания глюкозы/галактозы не должны принимать препарат.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами не проводились. Однако некоторые нежелательные реакции могут влиять на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами.

Результаты доклинических исследований безопасности

В ходе доклинических исследований не было выявлено ни генотоксического, ни канцерогенного потенциала цинакалцета. Безопасный диапазон, по данным токсикологических исследований, является достаточно узким, поскольку в экспериментах на животных ограничивающим дозу фактором была гипокальциемия. Развитие катаракты и помутнение хрусталика наблюдались при проведении токсикологических и канцерогенных исследований на грызунах с многократным введением доз. Однако такие явления не наблюдались в экспериментах на собаках или обезьянах или в ходе клинических исследований, где проводился мониторинг в отношении образования катаракты. Известно, что у грызунов катаракта может возникать как следствие гипокальциемии.

При нарушениях функции почек

Цинакалцет не показан пациентам с диагнозом ХБП, не находящимся на диализе.

При нарушениях функции печени

Поскольку у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (по классификации Чайлд-Пью), уровень цинакалцета в плазме крови может быть в 2-4 раза выше, таким пациентам следует принимать препарат Мимпара с осторожностью и проводить тщательный мониторинг во время лечения.

Мимпара (Mimpara)

Судороги

В клинических исследованиях судороги отмечались у 1,4% пациентов, получавших препарат Мимпара, и у 0,7% пациентов из группы плацебо. Хотя причины сообщаемых различий по возникновению судорожных приступов неясны, судорожный порог понижается при существенном снижении концентрации кальция в сыворотке крови.

Гипотензия и/или ухудшение течения сердечной недостаточности

У пациентов с сердечной недостаточностью, принимающих цинакальцет в ходе постмаркетинговых наблюдений, регистрировались отдельные идиосинкразические случаи гипотензии и/или ухудшения течения сердечной недостаточности, в которых причинная связь с цинакальцетом не может быть полностью исключена и может быть обусловлена снижением концентрации кальция в сыворотке крови. Данные клинических исследований показали, что гипотензия возникала у 7% пациентов, получавших цинакальцет и у 12% пациентов, получавших плацебо, а сердечная недостаточность — у 2% пациентов, получавших цинакальцет или плацебо.

Сывороточный кальций

У пациентов, принимавших препарат Мимпара, включая детей, были зарегистрированы угрожающие жизни явления и случаи смерти, связанные с гипокальциемией. Проявления гипокальциемии могут включать парестезии, миалгии, спазмы, тетанию и судороги. Снижение сывороточного кальция может также удлинять интервал QT и, как следствие, приводить к развитию желудочковых аритмий. У пациентов, принимавших цинакальцет, были зарегистрированы случаи удлинения интервала QT и развития желудочковых аритмий вследствие гипокальциемии (см. раздел «Побочное действие»). Следует соблюдать осторожность при терапии пациентов с другими факторами риска удлинения интервала QT, например, у пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала QT или у пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые, по имеющимся данным, удлиняют интервал QT.

Так как цинакальцет понижает концентрацию кальция в сыворотке крови, необходимо проводить тщательный мониторинг в отношении развития гипокальциемии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Сывороточный кальций следует определять в течение 1 недели после начала терапии или коррекции дозы препарата Мимпара. После установления поддерживающей дозы, кальций в сыворотке крови следует определять примерно один раз в месяц. При снижении сывороточного кальция ниже 8,4 мг/дл (2,1 ммоль/л), но не ниже 7,5 мг/дл (1,875 ммоль/л), или при развитии симптомов гипокальциемии для повышения концентрации кальция в сыворотке крови можно назначить кальций-содержащие фосфат-связывающие препараты, витамин D и/или откорректировать концентрацию кальция в диализате. Если гипокальциемию таким образом устранить не удалось, необходимо снизить дозу или отменить прием препарата Мимпара. При снижении сывороточного кальция ниже 7,5 мг/дл (1,875 ммоль/л) или при сохранении симптомов гипокальциемии и при невозможности повышения дозировки витамина D терапию препаратом Мимпара следует приостановить до тех пор, пока уровни кальция в сыворотке крови не достигнут 8,0 мг/дл (2,0 ммоль/л) и/или не разрешатся симптомы гипокальциемии. Терапию следует возобновлять с использованием следующей наименьшей дозы препарата Мимпара.

Цинакальцет не показан пациентам с диагнозом ХБП, не находящимся на диализе. Предварительные исследования показали, что у пациентов с диагнозом ХБП, не находящихся на диализе, возрастает риск развития гипокальциемии (концентрация сывороточного кальция < 8,4 мг/дл [2,1 ммоль/л]) по сравнению с пациентами па диализе, что может быть обусловлено более низкой начальной концентрацией кальция и/или наличием остаточной функции почек.

Общие

Новообразовании

Концентрация тестостерона

Клиническая значимость снижения концентраций сывороточного тестостерона не установлена.

Печеночная недостаточность

Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (по классификации Чайлд-Пью), поскольку концентрации цинакальцета в плазме крови могут быть в 2-4 раза выше, необходим тщательный мониторинг во время лечения (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакокинетические свойства»).

Фертильность

Клинические данные, свидетельствующие о воздействии цинакальцета на фертильность, отсутствуют. Эксперименты на животных не показали воздействия на фертильность.

Лактоза