Опыт применения ритуксимаба в лечении ревматоидного артрита

Ритуксимаб — революционер в химиотерапии некоторых злокачественных лимфом, к тому же произведенный с помощью генной инженерии.

• Химические свойства и состав
• Фармакологическое действие
• Фармакодинамика и фармакокинетика
• Показания к применению
• Противопоказания
• Побочные действия
• Особые указания
• Передозировка
• Взаимодействие
• Фертильность, беременность и лактация
• Срок годности
• Аналоги

Химические свойства и состав

Ритуксимаб относится к биологическим лекарственным препаратам, а конкретно — к моноклональным антителам или коротко МАБ.

Это иммуноглобулин, то есть синтезируемый иммунными клетками крупный белок.

По функционалу – антитело, которому в организме человека надлежит связаться с определенного вида антигеном – чужеродным белком, бактериальным продуктом или определенного рода клеточным субстратом. Ритуксимабу необходимо связаться с рецептором на поверхности нездоровой клетки крови.

Это моноклональное антитело, поскольку производится не всеми подряд клетками крови, а определенной группой или клоном.

Белок состоит из трёх разной длины цепочек аминокислот, синтезированных клетками мышей и человеческими, поэтому антитело называется химерным, то есть смешанным из животных и человеческих белков – для уменьшения токсичности лекарства.

Фармакологическое действие

В организме человека ритуксимаб ищет специальный антиген CD20, который существует на поверхности большинства злокачественных клеток, составляющих В-лимфомы, и на обычных В-лимфоцитах. На других клетках крови подобного антигена быть не должно и в плазме крови он не плавает.

Связавшись с антигеном, ритуксимаб обрывает жизненно необходимую цепочку клеточных биохимических реакций, и как результат – клетка включает программу самоубийства или апоптоза. Кроме того, препарат усиливает повреждающее действие других цитостатиков, поэтому его включают в схемы химиотерапии при лимфомах и лимфолейкозе.

Поскольку МАБ убивает и нормальные В-лимфоциты, обладающие CD20, то они тоже погибают. Как видим, избирательность действия лекарственного препарата заключается не в способности найти и уничтожить опухолевую клетку, а в убийстве обладающих антигеном клеток. У одного из сотни больных лимфомой организм вырабатывает антитела, нейтрализующие химерные белки, что делает использование препарата бесполезным.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Практически весь введенный ритуксимаб с кровью доходит до места приложения силы, что обозначается как 100% биодоступность. Концентрация препарата в крови возрастает с каждым введением, к четвёртой капельнице количество активного вещества вдвое больше начального, а к восьмой капельнице достигается максимум. На этом процессе не отражается ни возраст пациента, ни его пол, ни национальность.

На выведение из организма половины дозы лекарственного средства потребуется более трёх недель, но следы находят и через полгода после завершения лечения. Выведение ритуксимаба возложено на макрофаги, также заглатывающие бактерии, вирусы и всё чужеродное для человека, но это только предположение. Почки и печень, по-видимому, в процессе удаления препарата не участвуют, во всяком случае у пациентов с недостаточностью их функции нет необходимости изменять дозировку.

Болезнь Шегрена

БШ — хроническое медленно прогрессирующее аутоиммунное заболевание, связанное с выработкой аутоантител к компонентам ядра клеток, характеризующееся В-клеточной гиперреактивностью, проявляющееся преимущественно поражением экзокринных желез (слюнных, слезных), а также поражением со стороны других органов и систем. Распространенность БШ варьирует от 0,1% до 3,3% в общей популяции и от 2,8% до 4,8% среди лиц старше 50 лет. Женщины заболевают в 10–25 раз чаще, чем мужчины. Заболевание дебютирует в возрасте 20–50 лет [1].
Большинство исследователей рассматривают БШ как следствие иммунопатологических реакций на вирусные антигены. Выделение вирусных частиц из пораженной ткани слюнных желез, наличие антивирусных антител в крови при БШ, выявление феномена молекулярной мимикрии между вирусами и аутоантигенами позволяют предполагать возможное участие вирусов в развитии данного заболевания. Обсуждают этиологическую роль вирусов, обладающих сиалотропным (цитомегаловирус, вирус Эпштейна — Барр, вирус герпеса 6-го типа) и лимфотропным (ВИЧ, Т-лимфотропный вирус человека 1-го типа) действием. Тем не менее прямых доказательств вирусной этиологии заболевания не существует [1–5].

Для БШ характерен аутоиммунный генез развития заболевания. Основные аутоиммунные феномены включают очаговую лимфоплазмоцитарную инфильтрацию эпителиальных желез и поликлональную В-клеточную активацию с образованием органоспецифических и/или неспецифических аутоантител, поликлональных и моноклональных иммуноглобулинов, преимущественно IgM [1–5]. Хотя Т-лимфоциты изначально считались ключевыми клетками в развитии аутоиммунного процесса, сейчас имеются доказательства того, что B-клетки играют не меньшую роль. Наличие, а иногда и преобладание CD4+ Т-клеток в инфильтратах слюнных железах подчеркивает их потенциальный вклад в патогенез БШ. Повышенное содержание этих клеток ассоциируется с более высокой степенью воспаления в секретирующих эпителиальных структурах. В-лимфоциты при БШ являются адаптивными иммунными клетками и отвечают за секрецию антител и антигенную презентацию [2–5].

Одним из ключевых факторов в этом процессе является В-клеточный активирующий фактор (B-cell activating factor, BAFF) — цитокин, который способствует пролиферации и созреванию В-клеток и в первую очередь индуцируется интерферонами (рис. 1). Высказываются предположения, что некоторые вирусы (например, вирус Эпштейна — Барр) активируют toll-подобные рецепторы (toll-like receptor, TLR), приводящие к гиперпродукции интерферона. Отмечено, что у пациентов с БШ уровень BAFF в крови и слюнных железах значительно повышен, что коррелирует с высокой иммунологической активностью заболевания и с более высоким риском развития В-клеточной лимфомы [2–5]. С учетом вышеизложенного BAFF может быть потенциальной мишенью для терапии БШ. Первые результаты исследований по анти-BAFF-терапии (белимумаб) показали значительное снижение активности заболевания через 1 год от начала терапии, оцениваемое по индексу The EULAR Sjögren’s syndrome disease activity index (ESSDAI) [3].

Не существует типичной клинической картины БШ, так как у многих пациентов имеется различная степень вовлечения органов и систем в патологический процесс. Клинические симптомы можно разделить на 3 группы: симптомы, связанные с поражением секретирующих эпителиальных структур («сухой» синдром), общие симптомы и системные проявления заболевания [1–5].

«Сухой» синдром — это сочетание сухости кожи, глаз (ксерофтальмия), полости рта (ксеростомия), глотки и/или гортани, которые являются классическими симптомами БШ. У женщин также наблюдается сухость влагалища [2]. Ксеростомия зачастую способствует развитию кандидоза полости рта (33%), поражению пародонта [2]. Ксерофтальмия вследствие хронического раздражения может привести к разрушению эпителия роговицы и инфицированию глазного яблока. Кроме того, «сухой» синдром может включать в себя охриплость голоса, непродуктивный кашель [1–5]. Наиболее распространенным общим симптомом является усталость, которая встречается у 70–80% пациентов с БШ [2]. Также распространены среди них депрессия и тревожные расстройства.

Системные (экстрагландулярные) проявления наблюдаются примерно у 70% пациентов с БШ. Экстранодальная MALT-лимфома среди таких проявлений встречается наиболее часто. Она может трансформироваться в высоко­агрессивную крупноклеточную лимфому, способную стать непосредственной причиной смерти пациента [1–5]. К факторам риска развития лимфом относятся такие клинические симптомы, как одностороннее увеличение слюнных желез, лимфаденопатия, спленомегалия, васкулит кожи, криоглобулинемия и развитие гломерулонефрита [1–5].

Поражение суставов при БШ преимущественно проявляется симметричной, интермиттирующей, неэрозивной артропатией [2]. Артрит встречается реже. В основном в патологический процесс вовлекаются проксимальные межфаланговые (35%), пястно-фаланговые (35%) и лучезапястные суставы (30%) [1–5]. Синдром Рейно нередко выявляют в дебюте БШ, он протекает относительно доброкачественно у большинства больных. Поражение легких в виде интерстициального пневмонита, альвеолярного легочного фиброза, лимфоидной инфильтрации легких с формированием фокусов инфильтрации — самые характерные изменения при БШ (20%). По сравнению с СКВ реже развиваются экссудативные плевриты и перикардиты. Бактериальные, вирусные и грибковые пневмонии нередко осложняют течение интерстициального поражения легких [1–5]. Поражение почек у больных БШ включает в себя широкий спектр проявлений, из которых наиболее распространенным является интерстициальный нефрит [2]. Последовательный скрининг функции почек имеет важное значение, так как почечная недостаточность (СКФ<60 мл/мин) встречается примерно в 24% случаев [2]. У пациентов с БШ в патологический процесс вовлекается как центральная, так и периферическая нервная система. У многих пациентов неврологические симптомы предшествуют появлению других клинических симптомов болезни. БШ может быть ассоциирована с гепатитом С (12%), аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы (10%), аутоиммунным хроническим активным гепатитом (2%) и первичным билиарным циррозом печени (5%).

Диагноз БШ базируется на классификационных критериях SICCA (Sjogren’s International Collaborative Clinical Alliance, 2012): 1. Наличие анти-SSA/Ro- и/или SSB/La-антиядерных антител, или позитивные ревматоидный фактор (РФ) и антинуклеарный фактор (АНФ). 2. В биоптате малых слюнных желез наличие очаговой лимфоцитарной инфильтрации (≥1 фокуса в 4 мм2). 3. Наличие сухого кератоконъюнктивита — ≥3 баллов по шкале окраски глазного эпителия флюоресцеином и лиссаминовым зеленым (следует исключить антиглаукомные глазные капли, угнетающие продукцию внутриглазной жидкости, операции на роговице и блефаропластику).

Заболевание может быть классифицировано как синдром Шегрена при соответствии двум из трех критериев при исключении облучения головы и шеи, инфицирования вирусом гепатита С, ВИЧ-инфекции, саркоидоза, амилоидоза, IgG4-связанного заболевания, РА, СКВ, ССД и других аутоиммунных заболеваний [4].

Лечение проводят в зависимости от наличия железистых и внежелезистых проявлений и иммуновоспалительной активности заболевания. Для лечения железистых проявлений используют локальную терапию «сухого» синдрома (увлажняющие заместители, иммуномодулирующие препараты), стимуляторы эндогенной секреции слюнных и слезных желез [6]. Для лечения системных внежелезистых проявлений БШ используются глюкокортикостероиды (ГКС), алкилирующие цитостатические (хлорамбуцил), циклофосфан, метотрексат, микофенолата мофетил, биологические препараты. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) используются при наличии артралгий или артритов. Метотрексат применяют также при лечении артрита при БШ [7]. Применение ГКС показано при тяжелых кожных проявлениях, вовлечении в патологический процесс легких, почек, нервной системы. В случае если эффект от глюкокортикоидной терапии недостаточен или имеется непереносимость глюкокортикоидов вследствие развития побочных эффектов, назначаются микофенолата мофетил, циклоспорин А, азатиоприн [8–10]. Наличие резистентных форм БШ с системными проявлениями заболевания при неэффективности стандартной ГКС и базисной противовоспалительной терапии является показанием к началу проведения генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ). Причем при данном заболевании основной перспективной мишенью является В-клетка, т. к. ей отводится важная роль в патогенезе БШ [11–13].

Ритуксимаб — препарат, представляющий собой химерные моноклональные антитела к маркеру В-лимфоцитов CD20+, разработан для терапии неходжкинских лимфом, а в настоящее время активно используется в лечении многих аутоиммунных заболеваний. CD20+ экспрессируется на мембране В-лимфоцитов, начиная с пре-В-лимфоцитов и до зрелых В-клеток. Данный маркер отсутствует на плазмоцитах и стволовых клетках, что определяет отсутствие выраженного снижения уровня иммуноглобулинов и низкую частоту оппортунистических инфекций при его применении. Эта молекула обратимо взаимодействует с СD20-рецепторами на поверхности В-лимфоцита, ингибируя его активность и подавляя способность к выработке антител [14–17].

Показания к применению

К ритуксимабу чувствительны только клеточные колонии, содержащие на поверхности рецепторы СD20, и сегодня такие лимфопролиферативные процессы специально выявляются анализами. Как правило, хорошо реагируют на терапию неходжкинские В-крупноклеточные лимфомы и низкой агрессивности фолликулярные лимфомы. Препарат используется как в самом начале и для поддерживающего лечения, так и при прогрессировании заболевания на других схемах, и при появлении рецидивов.

Второе показание – хронический лимфолейкоз, используется в первой линии, при неэффективности предшествующей химиотерапии или рецидиве, как правило, в комплексе с другими цитостатиками.

Клиническое наблюдение

Нами представлено клиническое наблюдение пациентки с БШ. Основная цель демонстрации — показать эффективность использования генно-инженерной анти-В- клеточной терапии у пациентки с высокой острофазовой и иммунологической активностью заболевания и обширной коморбидной патологией.
В нашей клинике под наблюдением находится пациентка Ч., 68 лет. Впервые к ревматологу она обратилась в 2008 г. с жалобами на боли спастического характера в левой половине живота, купирующиеся приемом габапентина и дюспаталина, боль и дискомфорт в эпигастрии, выраженную сухость во рту, учащенное мочеиспускание, ощущение затрудненного глотания, сухость конъюнктивы, периодическое чувство «стеснения» в грудной клетке, головную боль в затылочно-теменной области, шум в голове, пастозность голеней, одышку при физической нагрузке, раздражительность, плаксивость, беспокойный сон.

Диагноз БШ был установлен в 2010 г. С сентября 2010 г. пациентка получала ГКС, с декабря 2010 г. — азатиоприн (дозы препаратов не помнит). В апреле 2011 г. была госпитализирована в клинику факультетской терапии для оценки эффективности лечения и его коррекции в связи с появившимися осложнениями от приема ГКС.

Основной диагноз: болезнь Шегрена. Хроническое течение с поражением глаз (ксерофтальмия), кожи и слизистых (ксеростомия).

Осложнения: остеопороз смешанного генеза (сенильный, глюкокортикостероидный, вторичный на фоне хронического аутоиммунного заболевания). Ятрогенный синдром Иценко — Кушинга.

Фоновый: гипертоническая болезнь 2-й степени, II стадии, риск 4. Ишемическая болезнь сердца. Стенокардия напряжения II ФК. Атеросклероз аорты и коронарных артерий. Атеросклеротический кардиосклероз с нарушением ритма по типу частой желудочковой экстрасистолии. Стеноз аортального клапана 2-й степени. ХСН II ФК.

Сопутствующий: полиостеоартроз с преимущественным поражением коленных, тазобедренных и мелких суставов кистей. Хронический паренхиматозный панкреатит с внешнесекреторной недостаточностью легкой степени. Жировой гепатоз 2-й степени с умеренным нарушением функции печени. Ожирение 3-й степени, алиментарно-конституциональное, фаза стабилизации. Нарушенная толерантность к глюкозе. Аутоиммунный тиреоидит. Эутиреоз. Дисциркуляторная энцефалопатия 2-й степени, смешанного генеза, преимущественно в вертебробазилярном бассейне, в виде рассеянной неврологической симптоматики. Синдром беспокойных ног. Астеноневротический синдром. Варикозная болезнь. Варикозное расширение подкожных вен правой нижней конечности. Хроническая венозная недостаточность 1-й степени. Консолидированный перелом наружной лодыжки правой голени с наличием фиксирующих металлоконструкций. Хронический субатрофический ринофарингит. Единственная правая почка. Нефрэктомия в 2007 г. по поводу новообразования левой почки. Хроническая болезнь почек С3б. Образование мочевого пузыря (полип).

Диагноз был поставлен на основании диагностических критериев заболевания (SICCA 2012 г.), а также ряда выполненных лабораторных и инструментальных исследований, в т. ч. УЗИ слюнных желез (диффузное, неоднородное изменение структуры слюнных желез, характерное для БШ) [18].

Проводимое лечение включало лечебно-охранительный режим, стол № 9, метипред 4 мг/сут и азатиоприн 100 мг/сут, гастропротекторы, ферменты, гипотензивные и сахароснижающие препараты, дезагреганты, венотоники. Проводилась также инфузионная метаболическая нейро-, гепато- и кардиотропная терапия. На фоне терапии была отмечена положительная динамика: стабилизировались показатели гемодинамики, достигнута компенсация углеводного обмена, повышена толерантность к физической нагрузке, улучшилось общее состояние. В октябре 2021 г. проводилось очередное стационарное лечение в клинике факультетской терапии, которое включало экстракорпоральную гемокоррекцию (3 сеанса плазмафереза). Также была скорректирована базисная терапия (метипред 4 мг/сут, азатиоприн 150 мг/сут). С ноября 2021 г. начала беспокоить боль в левой половине живота. Пациентка получала лечение в клинике военно-полевой хирургии Военно-медицинской академии по поводу дивертикулярной болезни толстого кишечника. Несмотря на проводимое лечение, сохранялась высокая иммунологическая активность заболевания (АНФ в титре 1:10000–1:20000), а также клинические проявления болезни в виде нарастающей сухости глаз, полости рта, кожных покровов. Присоединились осложнения проводимой глюкокортикоидной терапии в виде развития остеопороза с компрессионным переломом грудных позвонков, низкоэнергетического перелома левой лодыжки. Также следует отметить наличие обширного коморбидного фона у пациентки, что не позволяло интен­сифицировать проводимую терапию.

Лабораторно у пациентки наблюдались следующие изменения: Клинический анализ крови 07.10.2017: эритроциты — 4,11×1012/л, гемоглобин — 132 г/л, тромбоциты — 380×109/л, СОЭ — 34 мм/ч, лейкоциты — 5,09×109/л, эозинофилы — 0%, базофилы — 1%, п/я — 1%, с/я — 49%, лимфоциты — 40%, моноциты — 9%, СРБ — 15,88 мг/л. Коа­гулограмма: протромбин — 120%, фибриноген — 5,72 г/л, МНО — 0,90. Иммунологическое исследование крови: IgM — 0,94 г/л, IgG — 16,32 г/л, IgA — 1,88 г/л, циркулирующие иммунные комплексы — 13 ед., АНФ титр >1:10000. Иммуноблот антинуклеарных антител: Ro-52 +++, CENT B +++. Развернутая иммунограмма 16.11.2017. Анализ субпопуляций В-клеток свидетельствует об увеличении относительного/абсолютного содержания общих В-лимфоцитов, активированных В-клеток, В-клеток памяти, В-2-клеток и В-1-клеток, связанных с продукцией аутоантител. Выявлены признаки снижения основных субпопуляций Т-клеток (в большей степени Т-хелперов), характеризующиеся снижением относительного/абсолютного количества общих Т-клеток, активированных CD25+ Т-клеток, активированных HLA-DR+-Т-лимфоцитов и значительным дисбалансом в содержании основных субпопуляций Т-клеток. Наряду с этим отмечается повышение относительного и абсолютного количества NK-клеток, экспрессирующих α-цепь антигена CD8 и обладающих способностью многократно выполнять свою цитолитическую функцию.

В связи с прогрессированием заболевания на фоне проводимой комбинированной базисной цитостатической и глюкокортикоидной терапии, в частности нарастанием клинической симптоматики, высокой иммунологической активностью заболевания (по данным развернутой иммунограммы и иммуноблота антинуклеарных антител), в апреле 2018 г. принято решение об инициации ГИБТ с применением ритуксимаба. Выполнено введение препарата в дозе 1000 мг с интервалом в 2 нед. В дальнейшем повторные введения препарата продолжались через 6 мес. с интервалом 2 нед. (1-й год терапии). Со 2-го года лечения в связи с положительным клиническим эффектом было принято решение о редукции дозы до 1000 мг однократно 1 раз в 6 мес. В результате терапии ритуксимабом у пациентки отмечена выраженная положительная клиническая динамика в виде значительного уменьшения сухости слизистых оболочек полости рта и глаз, также повысилась толерантность к физической нагрузке, купированы боли в животе и одышка. Лабораторно также отмечена положительная динамика в виде снижения острофазовой и иммунологической активности заболевания.

Клинический анализ крови 07.02.2019: эритроциты — 4,5×1012/л, гемоглобин — 140 г/л, тромбоциты — 220×109/л, СОЭ — 13 мм/ч, лейкоциты — 5,09×109/л, эозинофилы — 2%, базофилы — 1%, п/я — 1%, с/я — 59%, лимфоциты — 30%, моноциты — 7%, СРБ — 5,6 мг/л. Коагулограмма: протромбин — 110%, фибриноген — 3,75 г/л. Иммунологическое исследование крови: АНФ титр >1:1000. Иммуноблот антинуклеарных антител: Ro-52+, CENT B+.

Противопоказания

Исключено применение ритуксимаба при аллергии на него.

Нельзя использовать у пациентов с иммунным дефицитом, поскольку препарат уничтожает и без того недостаточные В-лимфоциты.

При острых воспалительных и инфекционных процессах на лечение накладывается временное табу, так как подавление иммунитета может привести к генерализации инфекции.

Очень осторожно используется лекарство при сниженных показателях лейкоцитов – нейтрофилов и тромбоцитов, что обычно для последствий химиотерапии.

Введение препарата часто осложняется одышкой и отеком легочной ткани, поэтому у пациентов с легочными метастазами или дыхательной недостаточностью могут быть очень неприятные для здоровья последствия. Тем не менее, это не считается абсолютным противопоказанием, просто надо проводить лечение с известной долей предусмотрительности.

Клинические исследования у несовершеннолетних не проводятся, поэтому неизвестны «подводные камни» терапии, оттого препарат не лицензирован для этой возрастной категории. Исключено применение у беременных и кормящих мам.

Введение

Появление генно-инженерных биологических препаратов открыло перед ревматологами широкие возможности в лечении аутоиммунных заболеваний. Стремительное развитие биотехнологий привело к тому, что в настоящее время ежегодно появляются все новые и новые молекулы для так называемой биологической терапии. Молекулы эти способны таргетно блокировать определенные медиаторы воспаления (антицитокиновая терапия) или иммунокомпетентные клетки, например CD20-лимфоциты (анти-В-клеточная терапия). Ритуксимаб, изначально разработанный для лечения В-клеточных лимфом, в последующем хорошо себя зарекомендовал и в терапии ревматических заболеваний, связанных с выработкой большого количества аутоантител. В первую очередь, это ревматоидный артрит (РА), который является зарегистрированным показанием для применения ритуксимаба (как оригинального препарата, так и ряда его биосимиляров), далее в показаниях к проведению терапии оригинальным препаратом появились такие заболевания, как АНЦА-ассоциированные васкулиты. Был продемонстрирован хороший эффект в достижении контроля над заболеванием при РА, что позволило расширить рамки применения препарата и при других аутоиммунных заболеваниях. Появляются сообщения об успешном применении ритуксимаба в лечении таких нозологий, как системная красная волчанка (СКВ), дермато- и полимиозит, системная склеродермия (ССД) и болезнь Шегрена (БШ), однако ритуксимаб в этих случаях применяется пока еще off-label, по решению врачебной комиссии.
Коллектив нашей клиники также имеет разносторонний опыт применения ритуксимаба как при РА, так и при АНЦА-васкулитах (гранулематоз с полиангиитом и эозинофильный гранулематоз с полиангиитом), СКВ, ССД. В настоящей статье мы хотели бы уделить особое внимание применению препарата при БШ и описать собственное наблюдение пациентки, успешно получающей терапию ритуксимабом по поводу этого заболевания в течение 2 лет.

Побочные действия

Любое противоопухолевое лечение чревато осложнениями и ритуксимаб не исключение, спектр осложнений достаточно широк, некоторые побочные реакции встречаются часто, некоторые не минует большинство пациентов. При комбинированной химиотерапии на токсичность ритуксимаба накладываются побочные реакции от других препаратов схемы.

Очень часто на фоне лечения ритуксимабом развивается:

• локальная отечность кожи – ангионевротический отек, когда участок «подушкой» поднимается рядом с совершенно неизменными тканями;
• развитие инфекции сопряжено с механизмом действия и главной силой препарата – уничтожением лимфоцитов;
• разнообразные сыпи с зудом;
• головные боли и нередко с повышением температуры;
• тошнота.

После курса в анализе крови снижаются показатели и G-иммуноглобулин, но 4 степень падения уровня отмечается едва ли у 1-2%. Уменьшение численности В-лимфоцитов не фатально, но очень продолжительно — до года.

При очень высокой чувствительности к ритуксимабу и массированным распадом опухолевых узлов возможно развитие синдрома опухолевого лизиса, который необходимо заблаговременно спрогнозировать и провести профилактические мероприятия.

Опыт применения ритуксимаба в лечении ревматоидного артрита

Ревматоидный артрит (РА) — хроническое воспалительное заболевание суставов, при котором поражается в первую очередь синовиальная оболочка, а также суставные хрящи и краевые зоны кости. Для РА характерно неуклонно прогрессирующее, рецидивирующее течение и резкое снижение качества жизни с ранней инвалидизацией.

Патогенез РА сложен и не до конца изучен: известно, что провоцирующими факторами в развитии заболевания являются активация и пролиферация иммунокомпетентных клеток (макрофагов, Т- и В-лимфоцитов), выделение циотокинов, факторов роста, а также синтез аутоантител (например, антицитруллиновых антител) и формирование иммунных комплексов (ревматоидного фактора).

Для лечения РА используется широкий спектр препаратов, обладающих симптоматическим эффектом либо влияющих на отдельные звенья патогенеза заболевания (болезнь-модифицирующая терапия). Раннее начало и продолжительность базисной терапии относят к благоприятным признакам прогноза при РА. Рациональное применение этих препаратов на ранних этапах болезни существенно улучшает непосредственный, отдаленный функциональный и даже жизненный прогноз, однако во многих случаях их использование не позволяет контролировать прогрессирование заболевания, развитие угрожающих для жизни осложнений или ассоциируется с тяжелыми побочными эффектами.

За последние годы взгляд на РА как на потенциально неизлечимое и прогностически неблагоприятное заболевание пересматривается. Это во многом связано с расширением возможностей ранней диагностики РА, что позволяет начинать активную терапию в дебюте болезни, и разработкой нового класса базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), так называемых «биологических агентов», которые селективно блокируют важные звенья иммунопатогенеза.

До недавнего времени патогенетические механизмы развития РА рассматривались главным образом с точки зрения дефектов Т-клеточной иммунорегуляции и гиперпродукции «провоспалительных» цитокинов, в первую очередь фактора некроза опухоли-a (ФНО-α), a также интерлейкинов (ИЛ-1 и ИЛ-6). Это послужило основанием для широкого внедрения в клиническую практику ингибиторов ФНО-α, к которым относятся химерные (инфликсимаб) и полностью человеческие (адалимумаб) антитела к ФНО-α.

Однако имеются данные о том, что приблизительно четверть пациентов с РА не отвечают на терапию ингибиторами ФНО-a. Часть больных чаще после 5–6 инъекций, а иногда и в более поздние сроки терапии инфликсимабом не отмечают дальнейшего клинического улучшения (эффект «ускользания»).

Но, как известно, РА весьма гетерогенное с точки зрения патогенетических механизмов заболевание, а гиперпродукция ФНО-α является хотя важнейшим, но далеко не единственным механизмом воспаления и тканевой деструкции при РА.

До недавнего времени считалось, что антителопродуцирующие В-клетки играют вторичную роль при РА, вырабатывая IgM, IgG, IgA ревматоидного фактора (РФ). Сегодня несомненна роль В-клеток как антигенпрезентирующих клеток. Дифференцированно захватывая антиген с помощью иммуноглобулина на клеточной поверхности, В-клетка представляет его Т-лимфоциту. В-клетки, синтезирующие РФ, обладают уникальной способностью взаимодействовать с иммунными комплексами и «презентировать» широкий спектр аутоантигенов, а активированные В-клетки экспрессируют ко-стимуляторные молекулы (В7 и CD40), необходимые для полноценной активации Т-клеток. Обсуждается и эффекторная роль В-клеток в развитии суставной деструкции при РА, которая реализуется за счет синтеза «провоспалительных» цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1 и лимфотоксин), а также ИЛ-6 и ИЛ-10, которые оказывают дополнительное стимулирующее действие на В-лимфоциты.

Довольно новым методом лечения РА считают применение анти-B-клеточных препаратов — а именно единственного зарегистрированного на сегодняшний день препарата этой группы — ритуксимаба. Ритуксимаб представляет собой генно-инженерные химерные высокоаффинные моноклональные антитела к поверхностным рецепторам В-лимфоцитов — CD20. CD20 — клеточный мембранный антиген, экспрессия которого характерна для «ранних» и зрелых В-лимфоцитов, не экспрессируется на стволовых, «ранних» пре-В и плазматических клетках. Поэтому удаление CD20 В-лимфоцитов не нарушает В-клеточный иммунный ответ. Полагают, что действие ритуксимаба заключается в удалении В-лимфоцитов за счет комбинации нескольких механизмов — комплементзависимая клеточная цитотоксичность, антителозависимая клеточная цитотоксичность и индукция апоптоза В-клеток.

Официальное показание для ритуксимаба — это активный РА у взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухолей-альфа (ФНО-a).

Настоящее исследование посвящено применению этого препарата в рамках создания национального регистра Республики Татарстан.

Материалы и методы

В исследование были включены шесть пациентов, диагноз РА у которых был подтвержден по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР) 1987 года. Характеристика больных представлена в таблице.

Все пациенты получали базисную терапию РА: метотрексат в дозе 7,5–10 мг в неделю; трое пациентов, кроме того, получали 7,5–10 мг глюкокортикостероидов в сутки. Все пациенты также получали нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в адекватных суточных дозах. Тем не менее, на фоне проводимой терапии отмечалась стабильно высокая активность заболевания. Одна пациентка получала инфузии инфликсимаба, которые тоже не имели эффекта — после седьмой инфузии был о. После отмены инфликсимаба было принято решение назначить ритуксимаб. Все больные на фоне лечения ритуксимабом продолжали получать базисную терапию метотрексатом.

У всех больных были внесуставные проявления (ревматоидные узелки — 1, полинейропатия — 2, сухой кератоконьюктивит — 1, похудание и субфебрилитет — 4, синдром Рейно — у 1 пациента).

Ритуксимаб вводили дважды с интервалом в две недели: по 1000 мг в 500 мл физиологического раствора внутривенно капельно в течение 6 ч. Лечение проводили по стандартной схеме.

Оценка клинических и лабораторных показателей лечебного эффекта проводилась до начала введения ритуксимаба, перед вторым введением препарата и через 8, 16, 24 и 48 недель после первой инфузии.

Эффективность лечения оценивали по клиническим критериям АКР и индексу активности болезни DAS 28 (EULAR).

Результаты

Все 6 пациентов, включенные в регистр, получили 2 инфузии ритуксимаба и наблюдались в течение 24–48 недель.

Положительный эффект терапии ритуксимабом был отмечен у всех пациентов. К 8-й неделе лечения наступало достоверное улучшение, достигавшее максимума к 16-й неделе. Отмечалось уменьшение боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ, мм), длительности утренней скованности, числа болезненных и припухших суставов, снижалась потребность в НПВП вплоть до полной отмены (р < 0,05). Двое пациентов полностью прекратили прием глюкокортикостероидов, один пациент уменьшил дозу до 5 мг в сутки. Выявлено значительное (р < 0,05) снижение СОЭ и С-реактивного белка. Эффективность терапии по критериям АКР составила 50% у 3 и 70% у 3 пациентов, по DAS 28 эффект рассматривался как удовлетворительный — у двух, хороший — у трех больных, у одного пациента достигнута полная клинико-лабораторная ремиссия к 16 неделе.

К 24-й неделе у двух пациенток полученный эффект ослаб, что выражалось в ухудшении клинико-лабораторных показателей. В связи с этим был проведен повторный курс терапии препаратом — две инфузии с интервалом в 2 недели. К 32-й неделе наблюдения у одной больной выявлено значительное улучшение клинико-лабораторных данных, вторая пациентка отмечает отсутствие эффекта после второго курса лечения (период наблюдения составил 4 недели).

Мы не наблюдали нежелательных явлений на фоне терапии ритуксимабом. Переносимость препарата расценивается как хорошая.

Таким образом, применение ритуксимаба у больных РА, в том числе с неадекватным ответом на базисные препараты, оказывает выраженный продолжительный клинико-лабораторный эффект. Подобная терапия позволяет снизить риск ранней инвалидизации, улучшить качество жизни пациентов и отдаленный прогноз заболевания.

Литература

1. Насонов Е. Л. Новые направления терапии ревматоидного артрита: перспективы применения моноклональных антител к В-лимфоцитам (ритуксимаб) // Русский медицинский журнал. 2006. 25; 1778–1782.
2. Насонов Е. Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита — взгляд в 21 век. Клин: Медицина. 2005. 6: 8–12.
3. Насонов Е. Л. Лечение ревматоидного артрита: современное состояние проблемы // РМЖ. 2006. 14 (8); 573–577.
4. Browning J. L. B cell move to centre stage: novel opportunities for autoimmune disease treatment // Nature Rev. 2006. 5: 564–576.
5. Bizzaro N., Tozzoli R., Shoenfeld Y. Are we at stage to predict autoimmune rheumatic diseases? // Arthritis Rheum. 2007. 56: 1736–1744.
6. Hansen A., Lipsky P. E., Dorner T. B cell lymphoproliferation in chronic inflammatory rheumatic diseases // Nature Clin Pracr Rheumatol. 2007; 3: 561.
7. Youinou P., Jamin C., Saraux A. B-cell: a logical target for treatment of rheumatoid arthritis // Clin Exp Rheumatol. 2007. 25: 318–328.
8. Edwards J. C. W., Cambridge G., Leandro M. J. B cell depletion therapy in rheumatic disease // Best Pract Res Clin Rheumatol. 2006. 20: 915–928.

И. Г. Салихов, доктор медицинских наук, профессор Л. И. Мясоутова М. Ю. Бадеева Э. Р. Кириллова, кандидат медицинских наук С. А. Лапшина, кандидат медицинских наук Р. Д. Абдракипов КГМУ, Казань

Особые указания

У каждого второго во время капельницы, особенно при первых введениях, развивается неприятное состояние – инфузионная реакция, когда пациент ощущает резко нахлынувшую слабость до «трясучки», с тошнотой и головной болью, в некоторых местах начинает зудеть кожа и может быстро появиться сыпь, из-за спастического сокращения дыхательных путей трудно дышать.

Если, несмотря на предварительное введение лекарственных средств – премедикацию, развилась тяжелая инфузионная реакция, то на время прекращается введение ритуксимаба, дополнительно внутривенно вводятся вспомогательные препараты, и при нормализации состояния продолжают капельное введение ритуксимаба, но скорость падения капель уменьшаю вдвое.

Как правило, к следующей капельнице интенсивность реакции снижается, а последнюю 8-ую капельницу 99% пациентов переносят без реакции. Тем не менее, всегда перед введением ритуксимаба профилактически вводятся препараты, предотвращающие аллергические проявления, болевой синдром и повышение температуры.

Ритуксимаб (Rituximab)

Частота возникновения побочных эффектов классифицирована в соответствии с рекомендациями Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100); редко (≥1/10000 и < 1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).

Препарат Ритуксимаб при терапии неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной — монотепапия / поддерживающая терапия

Сообщения о побочных реакциях поступали в течение 12 месяцев после монотерапии и до 1 месяца после поддерживающей терапии препаратом Ритуксимаб.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — бактериальные и вирусные инфекции; часто — инфекции дыхательных путей*, пневмония*, сепсис, опоясывающий герпес*, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры тела*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения, нейтропения; часто — тромбоцитопения, анемия; нечасто — лимфоаденопатия, нарушение свертываемости крови, транзиторная апластическая анемия, гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — ринит, бронхоспазм, кашель, респираторные заболевания, одышка, боли в грудной клетке; нечасто — гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, бронхиальная астма.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто — ангионевротический отек; часто — реакции гиперчувствительности.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — гипергликемия, снижение веса, периферические отеки, отеки лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — головная боль, лихорадка, озноб, астения; часто — боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, приливы, слабость; нечасто — боли в месте инъекции.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота; часто — рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, першение в горле; нечасто — увеличение живота.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — понижение артериального давления, повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий*, инфаркт миокарда*, кардиальная патология*; нечасто — левожелудочковая сердечная недостаточность*, желудочковая и наджелудочковая тахикардия*, брадикардия, ишемия миокарда*, стенокардия*.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головокружение, парестезии, гипестезии, нарушение сна, тревога, возбуждение, вазодилатация; нечасто — извращение вкуса.

Нарушения психики: нечасто — нервозность, депрессия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, боли в спине, боли в области шеи, боли.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — зуд, сыпь; часто — крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция*.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — нарушения слезоотделения, конъюнктивит.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — боль и шум в ушах. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение уровня иммуноглобулинов класса G (IgG).

* — частота указана только для побочных реакций ≥ 3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности Национального института рака (NCI-CTC).

Препарат Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией (R-CHOP, R-CVP, R-FO при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Ниже приведены тяжелые побочные реакции дополнительно к тем, которые наблюдались при монотерапии/поддерживающей терапии и/или встречающиеся с более высокой частотой.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — бронхит; часто — острый бронхит, синусит, гепатит В* (реактивация вируса гепатита В и первичная инфекция).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения**, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто — панцитопения, гранулоцитопения.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — кожные заболевания.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — утомляемость, озноб.

* — частота указана на основании наблюдений при терапии рецедивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза по схеме R-FC.

** — длительная и/или отсроченная нейтропения наблюдалась после завершения терапии по схеме R-FC у ранее нелеченых пациентов или у пациентов с рецидивирующим/химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом.

Ниже приведены нежелательные явления, встречающиеся при терапии ритуксимабом с одинаковой частотой (или реже), по сравнению с контрольной группой: гематотоксичность, нейтропенические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, септический шок, суперинфекции легких, инфекция имплантатов, стафилококковая септициемия, легочная инфекция, слизистые выделения из носа, отек легких, сердечная недостаточность, нарушения чувствительности, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, мукозит, гриппоподобное заболевание, отек нижних конечностей, снижение фракции выброса левого желудочка, повышение температуры, ухудшение общего самочувствия, падение, полиорганная недостаточность, бактериемия, декомпенсация сахарного диабета. Профиль безопасности препарата Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по схеме МСР, CHVP-IFN не отличается от такового при комбинации препарата Ритуксимаб с CVP, CHOP или FC в соответствующих популяциях.

Инфузионные реакции

Монотерапия препаратом Ритуксимаб (в течение 4 недель)

Более чем у 50% пациентов наблюдались явления, напоминающие инфузионные реакции, наиболее часто — при первых инфузиях. Инфузионные реакции включают озноб, дрожь, слабость, одышку, тошноту, сыпь, приливы, снижение артериального давления, лихорадку, зуд крапивницу, ощущение раздражения языка или отек гортани (ангионевротический отек), ринит, рвоту, боли в очагах опухоли, головную боль, бронхоспазм. Сообщалось о развитии признаков синдрома лизиса опухоли.

Препарат Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме: R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме: R-FC при хроническом лимфолейкозе

Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии препарата Ритуксимаб отмечались во время первого цикла химиотерапии у 12% пациентов. Частота инфузионных реакций уменьшалась с каждым последующим циклом и к 8-му циклу химиотерапии частота инфузионных реакций уменьшилась до менее 1%. Инфузионные реакции дополнительно к указанным выше (при монотерапии препаратом Ритуксимаб) включали: диспепсию, сыпь, повышение артериального давления, тахикардию, признаки синдрома лизиса опухоли, в отдельных случаях — инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий, отек легких и острую обратимую тромбоцитопению.

Инфекции

Монотерапия препаратом Ритуксимаб (в течение 4 недель)

Препарат Ритуксимаб вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% пациентов и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. Бактериальные, вирусные, грибковые инфекции и инфекции без уточненной этиологии (все, независимо от причины) развиваются у 30,3% пациентов. Тяжелые инфекции (3 и 4 степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3,9% пациентов.

Поддерживающая тепапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

При терапии препаратом Ритуксимаб наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в том числе инфекций 3-4 степени тяжести. Не наблюдалось увеличения случаев инфекционных осложнений при поддерживающей терапии продолжительностью 2 года. Зарегистрированы случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) с фатальным исходом у пациентов с неходжкннской лимфомой после прогрессирования заболевания и повторного лечения.

Препарат Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкннской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

При терапии препаратом Ритуксимаб по схеме R-CVP не наблюдалось увеличения частоты инфекций или инвазий. Наиболее частыми были инфекции верхних дыхательных путей (12,3% в группе R-CVP). Серьезные инфекции наблюдались у 4,3% пациентов, получавших химиотерапию по схеме R-CVP; угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы. Доля пациентов с инфекциями 2-4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-CHOP составила 55,4%. Суммарная частота инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP составила 45,5%. Частота грибковых инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP, за счет более высокой частоты локальных кандидозов и составила 4,5%. Частота герпетической инфекции 2-4 степени тяжести была выше, чем в группе CHOP, за счет более высокой частоты локальных кандидозов и составила 4,5%. Частота герпетической инфекции 2-4 степени тяжести была выше в группе R-CHOP, чем в группе CHOP и составила 4,5%. У пациентов с хроническим лимфолейкозом частота гепатита В (реактивация вируса гепатита В и первичная инфекция) 3-4 степени тяжести в группе R-FC составила 2%.

Со стороны системы крови

Монотепапия препаратом Ритуксимаб (в течении 4 недель)

Тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести) отмечена у 1,7% пациентов, тяжелая нейтропения — у 4,2% пациентов и анемия тяжелой степени тяжести (3 и 4 степень тяжести) — у 1,1% пациентов.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Лейкопения (3 и 4 степени тяжести) наблюдалась у 5% пациентов, а нейтропения (3 и 4 степени тяжести) — у 10% пациентов, получавших препарат Ритуксимаб. Частота возникновения тромбоцитопении (3-4 степени тяжести) была низкой и составила <1%. Приблизительно 50% пациентов, в отношении которых имелись данные по восстановлению числа В-клеток, после завершения индукционной терапии препаратом Ритуксимаб потребовалось 12 и более месяцев для восстановления числа В-клеток до нормального уровня.

Препарат Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

Тяжелая нейтропения и лейкопения: у пациентов, получавших препарат Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией, лейкопения 3 и 4 степени тяжести отмечались чаще по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Частота тяжелой лейкопении составила 88% у пациентов, получавших R-CHOP, и 23% у пациентов, получавших R-FC. Частота тяжелой нейтропении составила 24% в группе R-CVP, 97% в группе R-CHOP и 30% в группе R-FC при ранее нелеченом хроническом лимфолейкозе. Более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших препарат Ритуксимаб и химиотерапию, не была ассоциирована с повышением частоты инфекций и инвазий по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. У пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом и у ранее нелеченых пациентов после проведения терапии по схеме R-FC в отдельных случаях нейтропения характеризовалась длительным течением и более поздними сроками манифестации.

Тяжелая анемия и тромбоцитопения (3 и 4 степени тяжести): значимой разницы в частоте анемии 3 и 4 степени тяжести в группах не было. В группе R-FC при первой линии терапии хронического лимфолейкоза анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 4% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести — у 7% пациентов. В группе R-FC при рецидивирующем или химиоустойчивом хроническом лимфолейкозе анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 12% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести — у 11% пациентов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Монотерапия препаратом Ритуксимаб (в течение 4 недель)

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены у 18,8%. Наиболее часто встречаются повышение и понижение артериального давления. В единичных случаях наблюдалось нарушение сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести (включая, желудочковую и суправентрикулярную тахикардию) и стенокардия.

Поддерживающая терапия (нехолжкинская лимфома) до 2 лет

Частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была сходной у пациентов, получавших препарат Ритуксимаб, и не получавших его. Серьезные сердечно-сосудистые нарушения возникали у менее 1% пациентов, не получавших препарат Ритуксимаб, и у 3% пациентов, получавших препарат (мерцательная аритмия у 1%, инфаркт миокарда у 1%, левожелудочковая недостаточность у <1%, ишемия миокарда у <1%).

Препарат Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R -СНОР при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

Частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-CHOP была выше и составила 6,9%. Все аритмии развивались либо в связи с инфузией препарата Ритуксимаб, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующими заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-CHOP и CHOP не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца.

Общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC).

Нервная система

Препарат Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

У пациентов (2%) из группы R-CHOP с сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в ходе первого цикла терапии, в отличие от пациентов в группе CHOP, у которых нарушения мозгового кровообращения развились в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала.

Общая частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (3% в группе R-FC).

Концентрация IgG

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

После индукционной терапии концентрация IgG была ниже нижней границы нормы (<7 г/л) в группе, получавшей препарат Ритуксимаб, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей препарат Ритуксимаб, медиана уровня IgG последовательно увеличилась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как медиана уровня IgG не изменилась в группе, получавшей препарат Ритуксимаб. У 60% пациентов, получавших препарат Ритуксимаб в течение 2 лет, концентрация IgG оставалась ниже нижней границы. В группе без терапии препаратом Ритуксимаб через 2 года концентрация IgG осталась ниже нижней границы у 36% пациентов.

Особые категории пациентов

Монотерапия препаратом Ритуксимаб (в течение 4 недель)

Пожилой возраст (≥65 лет): частота и степень тяжести всех нежелательный реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.

Комбинированная терапия

Пожилой возраст (от 65 лет и старше): при первой линии терапии, а также при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза частота побочных эффектов 3 и 4 степени тяжести со стороны системы крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами.

Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов более 10 см): повышена частота нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести.

Повторная терапия: частота и степень тяжести нежелательных реакций не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.

Сведения о пострегистрационном применении препарата Ритуксимаб при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тяжелые сердечно-сосудистые явления, ассоциированные с инфузионными реакциями, такие как сердечная недостаточность и инфаркт миокарда, в основном у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и/или получающих цитотоксическую химиотерапию; очень редко — васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический).

Со стороны органов дыхания: дыхательная недостаточность и легочные инфильтраты, обусловленные инфузионными реакциями; помимо нежелательных явлений со стороны легких, обусловленных инфузионными реакциями, наблюдалась интерстициальная болезнь легких, в ряде случаев с фатальным исходом.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: обратимая острая тромбоцитопения, ассоциированная с инфузионными реакциями.

Со стороны кожи и ее придатков: редко — тяжелые буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом.

Со стороны нервной системы: редко — невропатия черепно-мозговых нервов в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, парез лицевого нерва) в различные периоды терапии вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения препаратом Ритуксимаб.

У пациентов, получивших лечение препаратом Ритуксимаб, наблюдались случаи обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (РЯЕ8)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Симптоматика включала нарушения зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях пациенты имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, гипертония, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: редко — сывороточная болезнь.

Инфекции: реактивация вируса гепатита В (в большинстве случаев при комбинации ритуксимаба и цитотоксической химиотерапии); а также другие тяжелые вирусные инфекции (первичная инфекция, реактивация вируса или обострение), некоторые из которых сопровождались летальным исходом. Большинство пациентов получали ритуксимаб в сочетании с химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких тяжелых вирусных инфекций являются инфекции, вызванные герпесвирусами (цитомегаловирус, Varicella zoster, Herpes simplex), полиомавирусом JC (PML), вирусом гепатита С. При назначении ритуксимаба по показаниям, не предусмотренным инструкцией по медицинскому применению, у пациентов с ранее диагностированной саркомой Калоши наблюдалось прогрессирование саркомы (большинство пациентов были ВИЧ-положительными).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: перфорация желудка и/или кишечника (возможно с летальным исходом) при комбинации препарата Ритуксимаб с химиотерапией при неходжкинской лимфоме.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко — нейтропения, возникавшая через 4 недели после последнего введения препарата Ритуксимаб; преходящее повышение уровня IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с последующим возвращением к его исходному значению через 4 месяца.

Взаимодействие

Ритуксимаб входит в множество лекарственных комбинаций, которые изучаются в клинических исследованиях не только на эффективность, но и безопасность для пациентов. Для лечения онкогематологических процессов рекомендуются определенные – стандартные комбинации, в которых минимально совпадает токсичность при максимальной результативности каждого препарата в отдельности. Для капельного введения ритуксимаба используются специальные системы, поскольку молекулы лекарства соединяются с материалом обычных капельниц.

Фертильность, беременность и лактация

На беременных и кормящих, как и на детях, противоопухолевые лекарства не изучаются. В доклинических исследованиях, конечно, могут проводиться эксперименты с беременными животными, но совпадение реакций у животных и человека абсолютно не гарантируется.

Иммуноглобулины G способны проходить в грудное молоко и плод, у случайно забеременевших на фоне лечения МАБ анализы крови новорожденных демонстрировали снижение числа В-лимфоцитов.

Женщинам репродуктивного возраста настоятельно рекомендуется предохранение во время терапии и не менее года после её завершения.

Медицинские интернет-конференции

Введение

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) – является одним из самых распространенных заболеваний в области онкогематологии. Ежегодно в мире регистрируется 11,5 % заболевших ХЛЛ от общего числа заболевших гемобластозами [1]. Это наиболее распространенный вид лейкоза в странах Европы и Северной Америки. В этих странах на его долю приходится около 30 % от всех лейкозов. [2]. Пятилетняя выживаемость составляет примерно 70% [1]. Ежегодная заболеваемость ХЛЛ составляет 3–3,5 на 100 000 тысяч населения, увеличиваясь до 20 на 100 000 для лиц старше 65 и до 50 на 100 000 после 70 лет. Благодаря современной терапии, продолжительность жизни больных ХЛЛ неуклонно растет и в настоящее время часто достигает 20–25 лет [1].

ХЛЛ – в основном болезнь людей пожилого возраста. Более 70 % заболевают в возрасте старше 60 лет, средний возраст заболевших составляет 65–69 лет. Менее 10 % заболевают в возрасте до 40 лет. [1].

Клиническая картина и диагностика

Клиника и течение заболевание очень разнообразны. У части пациентов наблюдается тлеющий процесс развития заболевания и данная группа не нуждается в терапии десятилетиями. Другая часть, напротив, требует незамедлительного начала лечения [3].

Диагностика ХЛЛ детально описана Международной группой по изучению ХЛЛ [4]. Для постановки диагноза ХЛЛ необходимо выполнить анализ крови и иммунофенотипическое исследование. Наличие не менее 5000/мкл В-лимфоцитов в периферической крови с характерным иммунофенотипом, из которых наиболее прогностически важными являются экспрессия антигена CD 5 (клетки ХЛЛ) и В-клеточные маркеры CD 19, CD 20, CD 5, CD 23 позволяет установить диагноз ХЛЛ. [5]. При использовании метода флюоресцентной гибридизации у данной группы пациентов выявляется хотя бы одна хромосомная аномалия, в том числе делеция 17p (8%) и 11q (15 %) [1], что является неблагоприятным фактором прогноза.

Классификация

Для определения стадии заболевания во всем мире испульзуется классификация K.R. Rai и соавт. (1975), отражающая течение ХЛЛ и делящая его на стадии в зависимости от клинических проявлений. Другая классификация ХЛЛ, опубликованная в 1981 году J.L. Binet et al., основана на показателях уровня гемоглобина и тромбоцитов в периферической крови сочетании с количеством пораженных лимфатичеких областей [5].

Классификация ХЛЛ по А.И. Воробьеву (2007 г.)

Лечение ХЛЛ

Группа пациентов, имеющая в дебюте заболевания стадию А по J.L. Binet не нуждаются в терапии долгие годы, предпочтительна тактика наблюдения до появления признаков показания к началу терапии.

Существует следующие четкие показания к началу терапии:

1. признаки интоксикации (потеря массы тела 10 % за 6 мес., ночные поты, субфебрильная лихорадка без признаков инфекции)

2. нарастающая анемия или тромбоцитопения

3. спленомегалия (> 6 см ниже края реберной дуги)

4. массивная лимфааденопатия

5. прирост лимфоцитоза > чем в 2 раза за 2 мес.

Стандартом терапии 1 линии у сохранных пациентов является режим FCR (флюдарабин, циклофосфамид, ритуксимаб), при наличии противопоказаний к терапии флюдарабином оптимальным является режим BR (бендамустин, ритуксимаб) [5].

Согласно Российским клиническим рекомендациям по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний терапия 2 линии предполагает режимы FCR, R-HDMP, BR, FCR-lite. Выбор режима основывается на используемой терапии 1 линии, времени наступления рецидива, клинической картине. Выбор 3-й и последующих линий не регламентируется данными рекомендациями.

Характеристика больных и метод лечения

Учитывая вышесказанное, а также данные литературы нами было выявлено и пролечено 5 пациентов с рецидивом ХЛЛ.

Возраст пациентов колебался от 45 до 67 лет, средний возраст 59-+2 года. В среднем пациенты находились в полной ремиссии 2,5 года. Каждый из них получил в качестве 1 линии терапии флюдарабинсодержащие режимы.

До начала лечения всем пациентам проведены стандарные медоды диагностики рецидива ХЛЛ: общий анализ крови, иммунофенотипирование лимфоцитов костного мозга – выявлена высокая экспрессия CD 19, CD 20, CD 5, CD 23. Также проведены дополнительные методы обследование: КТ шеи, органов грудной, брюшной полости, малого таза, по результатам которой у всех пациентов отмечалась выраженная лимфоденопатия, гепато- и спленомегалия. Биохимический анализ сыворотки крови, эхокардиография. Выраженной патологии органов и систем выявлено не было. У 2 пациентов отмечалась анемия (80 и 95 г/л)

В качестве режима полихимиотерапии второй линии пациентам проведено 6 курсов BR (бендамустин, ритуксимаб) амбулаторно. Доза бендамустина составила 70 мг/м2 в 1 и 2 дни 28 дневного цикла. Ритуксимаб применялся в дозировке 375 мг/м2 в 1й день 1 цикла, затем 500 мг/м2 в 1 день каждого следующего цикла. Введение бендамустина сопровождалось инфузионной терапией в объеме 1500 мл, ритуксимаба 1000 мл.

В качестве премедикации за 30 минут до начала введения бендамустина использовались антиэметогенные препараты, глюкокортикостероиды. В сопроводительной терапии назначались препараты, влияющие на синдром лизиса опухоли, гепатопротекторы.

Продолжительность инфузии бендамустина составила 1 час, ритуксимаба в среднем 4 часа. Нежелательных реакций во время введения не было выявлено. Доза препаратов не редуцировалась.

После 3 курса терапии пациентам вновь проведена КТ шеи, органов грудной, брюшной полости, малого таза, по результатам которой у всех пациентов отмечалась положительная динамика в виде уменьшения размеров опухолевой массы, более чем на 50% (у 4 пациентов) и отсутствие новых таргетных лимфатических узлов, что позволило нам констатировать частичный ответ на терапию у 4 пациентов. У 1 пациента отмечалась стабилизация процесса.

При анализе лабораторных данных у 2 пациентов после 2 курса терапии усугубились показатели крови, нарастала анемия (до 50 г/л) и тромбоцитопения (4 млн), в связи с чем проведена заместительная терапия компонентами крови. У 3 пациентов после 4 курсов отмечалась выраженная лейкоцитопения (до 3,5 тыс.), которая потребовала введение колонестимулирующего фактора. На фоне агранулоцитоза у 1 пациента развилась полисегментарная пневмония, которую удалось купировать при помощи антибиотиков широкого спектра действия в условиях стационара.

После окончания 6 курсов терапии и оценке ответа на терапию у всех пациентов отмечалась клинико-гематологическая ремиссия. Длительность наблюдения безрецидивной выживаемости на настоящий момент составила в среднем 4 месяца.

Выводы:

1. После проведения анализа полученных данных можно сделать вывод о возможности проведения курса BR в амбулаторных условиях, что ведет к снижению внутрибольничных осложнений и позволяет уменьшить затраты на пребываеие больного в стационаре.
2. Достигнутая в 100% ремиссия демонстрирует эффективность применения данного режима в количестве 6 курсов терапии в предложенных дозировоках препаратов.
3. Необходимо дальнейшее наблюдение за длительностью безрецидивной и общей выживаемости пациентов с целью оценки эффективности терапии.