Фармакодинамика
Алендронат натрия является бисфосфонатом, синтетическим аналогом пирофосфата, связывающего гидроксиапатит костной ткани. Являясь негормональным специфическим ингибитором активности остеокластов, препятствует резорбции костной ткани. Не влияет на процессы формирования костной ткани. Стимулирует остеогенез, восстанавливает положительный баланс между резорбцией и восстановлением кости. Прогрессивно увеличивает минеральную плотность костей (регулирует фосфорно-кальциевый обмен), способствует формированию костной ткани нормального состава и структуры.
Фармакокинетика
Всасываемость после однократного приема 35 или 70 мг утром натощак, за 2 ч до завтрака, составляет 0,64%. При укороченном перерыве между приемом препарата и пищи — 0,46–0,39%. Подобное снижение всасываемости не оказывает существенного влияния на эффективность препарата. Одновременный прием кофе или апельсинового сока снижает биодоступность на 60%.
Распределение: после приема внутрь временно распределяется в мягких тканях, затем быстро встраивается в костную ткань. Связывание с белками плазмы — 78%.
Метаболизм: данных, подтверждающих метаболизм алендроната в организме человека, нет.
Выведение: абсорбированный, но не встроившийся в костную ткань алендронат быстро выводится почками. Максимальную насыщающую способность костной ткани у животных не удалось установить при в/в введении кумулятивной суточной дозы, равной 35 мг/кг. Несмотря на отсутствие доказательств, при заболеваниях почек вероятно снижение выведения алендроната с усилением накопления в костной ткани.
Фармакологические свойства препарата Осталон
Действующее вещество — алендронат — является бисфосфонатом (синтетическим аналогом природного пирофосфата). Блокируя активность остеокластов, препятствует резорбции костей остеокластами, не влияет на процессы формирования костной ткани, на местный рост остеокластов и взаимодействие с костной поверхностью. При лечении алендронатом формируется костная ткань нормального состава и структуры. Всасываемость после однократного приема 35 или 70 мг препарата утром натощак, за 2 ч до завтрака, составляет 0,64%. При слишком коротком перерыве между приемом лекарственного средства и пищи (1 ч или 30 мин) всасываемость составляет 0,46–0,39%. Подобное снижение всасываемости не оказывает существенного влияния на эффективность препарата. Одновременный прием кофе или апельсинового сока снижает биоусвояемость на 60%. Прием преднизона здоровыми добровольцами в течение 5 дней (по 20 мг 3 раза в сутки) не влиял на биоусвояемость алендроната в клинически значимой степени (20–44% — среднее повышение). После приема внутрь временно распределяется в мягких тканях, затем быстро встраивается в костную ткань и выводится с мочой. Связь с белками плазмы крови — около 78%. Данных, подтверждающих метаболизм алендроната в организме человека, нет. При пероральном введении через 6 ч концентрация в плазме крови снижается на более чем 95%. Период полувыведения — приблизительно 10 лет, что указывает на выведение алендроната из костной ткани. Не выводится ни кислотной, ни щелочной транспортными системами почек (вероятно, алендронат не влияет на выведение лекарственных веществ вышеуказанными системами). Абсорбированный, но не встроившийся в костную ткань алендронат, быстро выводится с мочой. Несмотря на отсутствие доказательств при заболеваниях почек возможно снижение экскреции алендроната с последующим увеличением отложения в костной ткани.
Противопоказания
повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата;
аномалии пищевода и другие факторы, затрудняющие проходимость пищевода (ахалазия, стриктура и т.д.);
неспособность больного оставаться в вертикальном положении, хотя бы сидя, в течение 30 мин;
гипокальциемия;
хроническая почечная недостаточность (Cl креатинина <35 мл/мин);
беременность;
период грудного вскармливания;
детский возраст;
дефицит витамина D;
тяжелые нарушения минерального обмена.
С осторожностью — заболевания пищеварительного тракта в фазе обострения (дисфагия, заболевания пищевода, гастрит, дуоденит, язва, серьезное заболевание ЖКТ в предшествующие 12 мес, например пептическая язва, желудочно-кишечное кровотечение, хирургическое вмешательство, за исключением операций на спастическом привратнике желудка).
Побочные действия
Возможны следующие побочные действия:
Часто (≥1/100, <1/10):
со стороны пищеварительной системы: боли в животе, диспепсия, запор, понос, метеоризм, язва пищевода, дисфагия, вздутие живота, изжога;
со стороны опорно-двигательного аппарата: оссалгия, артралгия, миалгия;
со стороны нервной системы: головная боль, раздражительность.
Иногда (≥1/1000, <1/100):
общие: зуд, сыпь, гиперемия кожи;
со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастрит, эзофагит, эрозия пищевода, мелена.
Редко (≥1/10000, <1/1000):
общие: аллергические реакции (крапивница, ангиоэдема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз); преходящие симптомы, напоминающие фазу острой реакции (миалгия, слабость, плохое самочувствие, редко — высокая температура тела), чаще всего развиваются в начале лечения; сыпь; фоточувствительность; гипокальциемия;
со стороны пищеварительной системы: сужение пищевода, орофарингеальная язва, перфорация верхних отделов ЖКТ, язва, кровотечение (однако связь с лечением не всегда однозначна);
со стороны органов чувств: увеит, склерит;
лабораторные показатели: временные, слабо выраженные асимптоматические гипокальциемия и гипофосфатемия.
Взаимодействие
Кальций, антациды, некоторые пероральные препараты, пища, напитки, в т.ч. минеральные воды, влияют на всасываемость алендроната; ЛС можно принимать внутрь не ранее чем через 1 ч после приема алендроната.
Прочие, за исключением изменения всасываемости, взаимодействия мало вероятны.
Ранитидин повышает биодоступность (клиническое значение неизвестно).
НПВС усиливают неблагоприятные эффекты алендроновой кислоты.
Специальных исследований по лекарственным взаимодействиям не проводили, однако в исследованиях с алендронатом участвовали больные, одновременно принимавшие другие пероральные ЛС.
При этом у них не наблюдалось побочных действий, связанных с одновременным приемом других ЛС.
Взаимодействия препарата Осталон
Препараты кальция, антациды, пища, напитки, в том числе минеральные воды влияют на всасываемость алендроната, поэтому их можно принимать внутрь не ранее чем через полчаса после его приема. Прочие, за исключением изменения всасываемости, взаимодействия маловероятны. Специальных исследований по изучению лекарственных взаимодействий не проводили, однако в испытаниях с алендронатом участвовали больные, одновременно принимавшие другие пероральные лекарственные средства. Побочных действий, связанных с одновременным приемом других лекарственных средств, не отмечали.
Способ применения и дозы
Внутрь. Рекомендуемая доза — 70 мг 1 раз в неделю. Для обеспечения оптимальной всасываемости препарат следует принимать утром натощак, за 2 ч (не менее 30 мин) до первого приема пищи или жидкости, запивая простой питьевой водой. Другие напитки, в т.ч. минеральные воды, пища, ряд ЛС могут ухудшать всасываемость алендроната.
Во избежание местного раздражения слизистой ротовой полости и пищевода утром, сразу же после подъема с постели, следует выпить не менее 200 мл простой воды, затем принять таблетку, не разжевывая и не давая ей раствориться во рту, в течение последующих 30 мин нельзя принимать горизонтальное положение, по истечении этого срока следует принять завтрак. Нельзя принимать таблетку утром, до подъема с постели или вечером, после отхода ко сну.
Лечение алендронатом следует дополнить приемом кальция и витамина D.
Пожилые больные: коррекция дозы не требуется.
Почечная недостаточность: если почечная фильтрация >35 мл/мин, корректировка дозы не требуется; при более тяжелых стадиях недостаточности функции почек назначать препарат не рекомендуется из-за отсутствия клинического опыта.
Детский возраст: из-за отсутствия клинических данных детям препарат не назначают.
Осталон® кальций-д (Ostalon calcium-d)
Для алендроновой кислоты
Для уменьшения раздражающего влияния на пищевод необходимо принимать сразу после утреннего подъема, запивая полным стаканом воды, после приема не следует ложиться на протяжении 30 мин (опасно применять в случае неспособности пациента стоять или сидеть прямо в течение 30 мин). Прием перед сном или в горизонтальном положении увеличивает риск развития эзофагита.
У пациентов с гипокальциемией до начала лечения алендроновой кислотой необходимо проведение корригирующей терапии нарушений минерального обмена, в т.ч. гиповитаминоза D и гипопаратиреоза.
В процессе лечения вследствие положительного воздействия алендроновой кислоты на минеральную плотность костной ткани может наблюдаться незначительное бессимптомное снижение концентрации кальция и фосфатов в сыворотке крови. При приеме бисфосфонатов (особенно при сопутствующей терапии ГКС) необходимо обеспечить адекватное поступление кальция и витамина D с пищей или в виде лекарственных препаратов.
Есть сообщения об остеонекрозе челюсти, обычно связанным с удалением зуба и/или местной инфекцией (включая остеомиелит) у онкологических пациентов, получавших в основном бисфосфонаты в/в. Многие из этих больных также получали химиотерапию и ГКС. Также имеются сообщения об остеонекрозе челюсти у пациентов с остеопорозом, получающих пероральные бисфосфонаты.
До назначения терапии бисфосфонатами пациентам с сопутствующими факторами риска (например, рак, химиотерапия, лучевая терапия, прием ГКС, недостаточная гигиена ротовой полости) необходимо пройти стоматологическое обследование с соответствующим профилактическим лечением зубов.
Пациентам, находящимся на лечении бисфосфонатами, следует по возможности избегать инвазивных стоматологических процедур. У пациентов, находящихся на терапии бисфосфонатами, с развившимся остеонекрозом челюсти, стоматологические хирургические вмешательства могут привести к ухудшению состояния. При необходимости проведения хирургических вмешательств следует учитывать, что данные о возможности снижения риска развития остеонекроза челюсти после отмены бисфосфоната отсутствуют.
Для комбинации колекальциферол + кальция карбонат
Во избежание передозировки необходимо учитывать дополнительное поступление витамина D из других источников.
Прием продуктов питания, содержащих оксалаты (щавель, шпинат) и фитин (крупы) снижает всасываемость кальция, поэтому не следует принимать колекальциферол + кальция карбонат в течение 2 ч после употребления щавеля, шпината, круп.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
О неблагоприятном влиянии препаратов на способность управлять автотранспортом и к занятиям другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не сообщалось.
Особые указания
Алендронат может вызывать местное раздражение слизистой пищеварительного тракта. Течение заболеваний верхних отделов тракта может ухудшиться во время лечения алендронатом.
Известны случаи побочных реакций со стороны пищевода (эзофагит, язва или эрозия пищевода), иногда протекавших в тяжелой форме, требовавших стационарного лечения, и осложнявшихся формированием стриктуры. Следует особо обратить внимание больных на то, что при появлении признаков раздражения пищевода (дисфагия, загрудинная боль при глотании, появление или ухудшение течения приступов изжоги), прием препарата следует прекратить и обратиться к врачу. Риск поражения пищевода выше у больных, не соблюдающих правила приема препарата, либо продолжающих лечение вопреки появлению признаков раздражения пищевода. Чрезвычайно важно своевременно проинформировать больных о значении соблюдения правил по приему препарата и убедиться в том, что больной понял это.
Следует предупредить больных о том, что в случае пропуска очередной дозы препарата пропущенную таблетку следует принять на следующее утро; ни в коем случае не следует принимать 2 табл. в один день.
Лечение можно начать лишь после устранения гипокальциемии, нарушений минерального и витаминного обменов (например недостаточность витамина D). Прием алендроната приводит к увеличению содержания минеральных солей в костной ткани, процесс может сопровождаться бессимптомным изменением уровней кальция и фосфора. Обеспечение соответствующего приема кальция и витамина D особенно важно в случае лечения больного ГКС.
Лечение следует сочетать с диетой, обогащенной солями кальция.
Препарат не влияет на способность управлять автомобилем и выполнять работу, связанную с высоким риском травматизма, однако при наличии побочных реакций со стороны органа зрения управление автомобилем и рабочими механизмами противопоказано до момента полного исчезновения побочных реакций.
Инструкция по применению ОСТАЛОН (OSTALON)
Осталон может вызывать местное раздражение слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ. Из-за возможности усугубления состояния следует с осторожностью применять препарат у пациентов с обострениями желудочно-кишечных заболеваний, таких как дисфагия, болезни пищевода, гастрит, дуоденит, язва, а также у пациентов, недавно (в течение предыдущего года) перенесших тяжелые заболевания ЖКТ, например, пептическая язва, желудочно-кишечное кровотечение, оперативные вмешательства на верхних отделах ЖКТ, кроме пилоропластики.
У пациентов, принимающих алендронат, были отмечены реакции со стороны пищевода (иногда тяжелые, требующие госпитализации), такие как эзофагит, язвы и эрозии пищевода, в редких случаях осложненные стриктурами пищевода. Поэтому врачи должны обращать внимание на появление у пациента первых признаков возможных осложнений со стороны пищевода. Пациенты должны быть обучены тому, что при возникновении у них признаков раздражения пищевода (дисфагия, боль при глотании, загрудинная боль, появление или усугубление изжоги) следует немедленно прекратить прием препарата и обратиться за медицинской помощью.
Риск развития тяжелых осложнений со стороны пищевода выше у пациентов, пренебрегающих рекомендациями по приему алендроната, а также у тех, кто продолжает прием препарата, несмотря на возникающие симптомы раздражения пищевода. Очень важно, чтобы полная информация по дозированию и способам приема препарата была доступна и понятна пациентам. Пациенты должны быть информированы о том, что несоблюдение рекомендаций по применению препарата может повышать риск осложнений со стороны пищевода.
Хотя в крупных (постмаркетинговых) клинических исследованиях не было показано повышения риска, у пациентов во время терапии препаратом в редких случаях отмечалось развитие язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, в т.ч. тяжелых форм и осложнений. Исключить причинную связь с препаратом не представляется возможным.
У пациентов с онкологическим заболеванием, получавших схемы лечения с включением в/в бисфосфонатов, были отмечены случаи развития остеонекроза челюсти, чаще ассоциированного с экстракцией зуба и/или местной инфекцией (включая остеомиелит). Большое количество данных пациентов получали также химиопрепараты и кортикостероиды. Случаи остеонекроза челюсти наблюдались также у пациентов с остеопорозом, получавших пероральные бисфосфонаты.
Перед началом терапии бисфосфонатами пациенты из группы риска (онкологические больные, получающие химиотерапию, лучевую терапию, кортикостероиды, пациенты с плохой гигиеной полости рта) должны быть осмотрены стоматологом и произведена санация полости рта.
Во время лечения препаратом, по возможности, следует избегать инвазивных стоматологических вмешательств. У пациентов с остеонекрозом челюсти во время лечения бисфосфонатами проведение хирургического стоматологического вмешательства может ухудшить состояние. Для пациентов, которым требуется стоматологическая помощь, пока не выяснено, способствует ли заблаговременная отмена терапии бисфосфонатами снижению риска остеонекроза челюсти.
Лечебная тактика должна определяться для каждого конкретного пациента, исходя из индивидуальной оценки профиля риск/преимущество.
У пациентов, принимающих бисфосфонаты, было описано развитие боли в костях, суставах и/или мышцах. В рамках посмаркетинговых исследований данные симптомы редко носили тяжелый характер и/или снижали трудоспособность пациентов. Время возникновения симптомов варьировало от одного дня до нескольких месяцев от начала лечения. После отмены препарата в большинстве случаев нежелательные эффекты купировались. У части пациентов после возобновления приема препарата или замены его на другой бисфосфонат отмечался возврат описанных симптомов.
На фоне длительного применения алендроната возможно развитие атипичных стрессовых переломов проксимальной части диафиза бедренной кости.
Пациенты должны быть инструктированы о том, что при пропуске дозы Осталона, им следует принять одну таблетку препарата утром после того, как они вспомнили о пропуске. Не следует принимать две таблетки препарата в один день; необходимо вернуться к еженедельному приему препарата в выбранный для этого день.
Алендронат не рекомендуется назначать пациентам с почечной недостаточностью и СКФ менее 35 мл/мин.
Всегда должны быть учтены иные причины остеопороза, помимо дефицита эстрогенов и возрастных изменений.
Перед началом лечения алендронатом необходима коррекция гипокальцемии. Кроме того, требуется коррекция других состояний, при которых имеются нарушения метаболизма минеральных веществ (например, дефицит витамина D и гипопаратиреоидизм). У данной категории пациентов во время лечения Осталоном необходим пристальный контроль уровня кальция в сыворотке крови и симптомов гипокальцемии.
Из-за увеличения минерализации костной ткани во время приема алендроната у пациентов может наблюдаться снижение сывороточного кальция и фосфора. Обычно это снижение невыраженное и клинически не значимое, хотя в редких случаях, особенно у пациентов с предрасполагающими факторами (гипопаратиреоидизм, дефицит витамина В, мальабсорбция кальция) отмечалась выраженная гипокальциемия.
Для пациентов, получающих ГКС, исключительно важно обеспечивать адекватное потребление кальция и витамина D.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не отмечено влияния препарата на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами.
Результаты экспериментальных исследований
В доклинических исследованиях на хроническую токсичность, генотоксичность и канцерогенность не выявлено специфического риска для организма человека.
