Трулисити раствор для подкожного введения 1,5 мг/0,5 мл n4 шприц-ручки

Фармакологическое действие

Гипогликемическое средство — глюкагоноподобного полипептида рецепторов агонист.

Дулаглутид является агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида l (ГПП-1) длительного действия. Его молекула состоит из двух идентичных цепей, связанных дисульфидными связями, каждая из которых содержит аналог модифицированного человеческого ГПП-1, ковалентно связанный с фрагментом тяжелой цепи (Fc) модифицированного человеческого иммуноглобулина G4 (IgG4) с помощью небольшой полипептидной цепи. Часть дулаглутида, которая является аналогом ГПП-1, приблизительно на 90% гомологична нативному человеческому ГПП-1. Период полувыведения (t1/2) нативного человеческого ГПП-1 вследствие расщепления дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4) и почечного клиренса составляет 1.5-2 мин. В отличие от нативного ГПП-1 дулаглутид резистентен к расщеплению ДПП-4 и имеет большой размер, что замедляет абсорбцию и снижает почечный клиренс. Такие особенности строения обеспечивают растворимую форму и период полувыведения продолжительностью 4.7 дней, благодаря чему препарат подходит для подкожного введения 1 раз в неделю. Кроме того, молекула дулаглутида была создана с целью снижения иммунного ответа, опосредованного Fc-рецептором, и снижения иммуногенного потенциала.

Гипогликемический эффект дулаглутида обусловлен несколькими механизмами действия ГПП-1. При повышенной концентрации глюкозы дулаглутид увеличивает содержание внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в бета-клетках поджелудочной железы, что приводит к увеличению секреции инсулина. Дулаглутид подавляет избыточную секрецию глюкагона у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, что приводит к снижению выброса глюкозы печенью. Кроме того, дулаглутид замедляет скорость опорожнения желудка.

Влияние лираглутида на массу тела пациентов с СД2

В различных исследованиях было показано, что лираглутид приводит к значимому сниже­нию массы тела как при монотерапии, так и в составе комбинированной терапии, в сравнении с глитазонами и инсулином гларгин, которые традиционно вызы­вают увеличение массы тела (рис. 12).

Потеря веса происходила в первые 16 недель лечения и поддержи­валась на достигнутом уровне в течение года лечения. Уменьшение веса было тем выраженнее, чем выше был исходный индекс массы тела (от 2 до 7 кг в год). Потеря массы тела происходила в основном за счет висцерального жира, что подтверждалось как уменьшением окружности талии (-3-3.6 см), так и исследованием композиционного состава тела с помощью компьютерной томографии.

Терапия лираглутидом в сравнительном исследовании с ситаглиптином также сопровождалась более значимым снижением массы тела: -3,38 кг и -2,86 кг для дозировок, соответственно, 1,8 мг и 1,2 мг, в сравнении с -0,96 кг для ситаглиптина.

Высокая эффективность лираглутида в отношении снижения мас­сы тела предполагает возможность его применения в буду­щем для лечения ожирения (в настоящее время препарат зарегистриро­ван только для терапии СД2).

Показание к применению

Препарат Трулисити показан у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа с целью улучшения гликемического контроля в виде:

• монотерапии

В случае, если диета и физические упражнения не обеспечивают необходимого гликемического контроля у пациентов, которым не показано применение метформина по причине непереносимости или наличия противопоказаний.

• комбинированной терапии

В сочетании с другими гипогликемическими препаратами, включая инсулин, если данные препараты вместе с диетой и физическими упражнениями не обеспечивают необходимого гликемического контроля.

Сахароснижающий эффект лираглутида

Исследования показали, что лираглутид эффективнее других препаратов снижал уровень НвА1с во всех сериях испытаний. При этом максимальное сни­жение НвА1с на фоне монотерапии составляло 1,6% по сравнению с исходным значением.

• При монотерапии лираглутид в дозе 1,8 мг в сутки продемонстрировал значимо большую эффективность, чем в дозе 1,2 мг в сутки (уровень НbА1с снизился на 1,6 и 1,2% соответственно), и значимо большую эффективность, чем монотерапия глимепиридом в дозе 8 мг в сутки (НbА1c с снизился на 0.9%) за 52 недели лечения (рис. 10).

• Через 1 год лечения количество больных, достигших целей лечения (НbА1 с < 7%), было значимо выше среди принимавших лираглутид в обеих дозах (58% и 62% в до­зах 1,2 мг и 1,8 мг, соответственно) по сравнению с глимепиридом в дозе 8 мг (31%).
• Во всех перечисленных исследованиях программы LEAD лираглутид обеспечивал быстрое и стабильное снижение гипергликемии натощак, бо­лее выраженное по сравнению с глимепиридом и росиглатизоном и со­поставимое с инсулином гларгин.
• При сопоставлении с миметиком ГПП-1 эксенатидом, лираглутид значимо эффективнее снижал уровень НbА1с (на 1,1 % против 0,8%) и гипергликемию натощак. Однако гипергликемия после завтрака и ужина в лучшей степени снижалась на фоне приема эксенатида вследствие его двукратного введения.

Издание The Lancet в 2010 г. опубликовало ре­зультаты первого междуна­родного многоцентрового 26-недельного рандомизи­рованного, открытого ис­следования лираглутида в сравнении с ситаглиптином в комбинации с метформи­ном у пациентов с СД 2-го типа.

• Лираглутид обеспечи­вает значительно большее снижение уровня НbА1с, глюкозы в плазме натощак (ГПН) и массы тела по срав­нению с ситаглиптином (Янувия) на фоне схожей или более высокой удов­летворенности лечением в целом.
• Применяя лираглутид в дозе 1,8 мг и 1,2 мг, достигли целей лечения 54,6 и 43,4% пациентов, соответственно, а в группе ситаглиптина 100мг — 22,4% пациентов (рис. 11).

Ключевые результаты сравнения терапии лираглутидом и ситаглиптином в отношении сахароснижающего эффекта выглядят сле­дующим образом:

• Препарат лираглутид обеспечил большее снижение уровня НЬА1с (-1,50% и -1,24% в дозировках соответственно 1,8 мг и 1,2 мг) в срав­нении с ситаглиптином (-0,90%).
• Среднее снижение глюкозы в плазме крови натощак было значительно большим в группе, получавшей лечение препаратом лираглутид.
• В рамках исследования была также проведена оценка удовлетворен­ности пациентов лечением по опроснику Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire (DTSQ), который применяется во многих исследованиях лекарственных средств для терапии диабета: Увеличение общей удовлет­воренности лечением оказалось более значимым на фоне приема лираглутида в дозировке 1,8 мг, чем на при терапии ситаглиптином.
• Не было зафиксировано различий в восприятии комфортности лечения (пероральный путь в сравнении с инъекционным).

Способы применения и дозы

Препарат Трулисити следует вводить п/к в область живота, бедра или плеча. Препарат нельзя вводить в/в или в/м.

Препарат можно вводить в любое время суток вне зависимости от приема пиши.

• Монотерапия: рекомендуемая доза составляет 0.75 мг 1 раз в неделю.
• Комбинированная терапия: рекомендуемая доза составляет 1.5 мг 1 раз в неделю.

У пациентов в возрасте 75 лет и старше рекомендованная начальная доза препарата составляет 0,75 мг 1 раз в неделю.

При добавлении дулаглутида к текущей терапии метформином и/или пиоглитазоном прием метформина и/или пиоглитазона можно продолжать в той же дозе. При добавлении дулаглутида к текущей терапии производными сульфонилмочевины или прандиальным инсулином может потребоваться снижение дозы производного сульфонилмочевины или прандиального инсулина для уменьшения риска развития гипогликемии.

Дополнительно контроля гликемии для коррекции дозы дулаглутида не требуется. Дополнительный контроль гликемии может потребоваться для коррекции дозы производных сульфонилмочевины или прандиального инсулина.

• Пропуск дозы

Если доза препарата Трулисити была пропущена, ее следует ввести как можно скорее, если до введения следующей запланированной дозы осталось не менее 3 дней (72 ч). Если до введения следующей запланированной дозы остается менее 3 дней (72 ч), необходимо пропустить введение препарата и ввести следующую дозу в соответствии с графиком. В каждом случае пациенты могут возобновить обычный режим введения препарата 1 раз в неделю.

День введения препарата при необходимости можно изменить при условии, что последняя доза была введена не менее 3 дней (72 часов) назад.

Эффективность лираглутида в клинических исследованиях

Программа исследований лираглутида III фазы «Исследование эффекта и действия лираглутида при диабете (LEAD™)» включала около 6 500 паци­ентов из 41 страны мира, в том числе из России. Среди них приблизительно 4 445 пациентов получали лираглутид. Целью программы было определение показаний к применению лираглутида для лечения СД2 в режиме монотерапии и в комбинации с традиционными сахароснижающими препаратами. В программе LEAD проводилось сравнение эффективности и бе­зопасности лираглутида с производным сульфонилмочевины, глитазонами, инсулином гларгин и эксенатидом. (рис. 9).

Эффекты лираглутида в сравнении с ситаглиптином в комбинации с метформином у пациентов с СД2 оценивались в международном многоцентровом 26-недельном, рандомизированном, открытом исследовании в параллельных группах.

• Динамика снижения HbAlc в этих исследованиях составила в среднем -1,6%. Два года монотерапии лираглутидом (1,8 и 1,2 мг) продемонс­трировали значительное и устойчивое улучшение контроля гликемии (-1,1 и — 0,9%, соответственно, в сравнении с -0,6% на глимепириде) и массы тела (-2,7кг и -2,1 кг в сравнении с + 1,1 кг на глимепириде) на фоне низкого риска гипогликемий (в 6 раз реже) в сравнении с мототерапией глимепиридом.
• Максимальное снижение НЬА1с при добавлении лираглутида к монотерапии метформином составило 2,74% в подгруппе пациентов с исход­ным уровнем НЬА1с >9.5%.

По результатам исследования, на фоне приема лираглутида 52- 65% пациентов достигают уровня НЬА1с < 7% при минимальном риске гипогликемий. Также лираглутид вы­зывает быстрое и устойчивое снижение массы тела, клинически значимое снижение систолического артериального давления и улучшение функции β-клеток.

Лираглутид: достижение комплексных целей лечения сахарного диабета

• Лираглутид оказывает дейс­твие, подобное ГПП-1 человека: на фоне гипергликемии он стимулирует секрецию инсулина и подавляет секрецию глюкагона, а при нормальных или низких значениях гликемии этих эффектов не наблюдается. Данный механизм поз­воляет предупредить развитие гипогликемических состояний.
• Также лираглутид вызывает улучшение функции β-клеток, замедление эвакуации пищи из желудка и снижение постпрандиальной гипергликемии, ускорение процесса насыщения и оказывает благоприятные сердечно-сосудистые эффекты.
• Применение препарата лираглутид приводит к значимому сниже­нию массы тела как при монотерапии, так и в составе комбинированной терапии. Потеря веса происходит в первые недели лечения и поддержи­вается на достигнутом уровне в течение года лечения. Уменьшение веса тем выраженнее, чем выше исходный индекс массы тела. Потеря массы тела происходит в основном за счет висцерального жира.
• Мета-анализ проведенных исследований показал, что добавление инъекций лираглутида к предшествующей сахароснижающей терапии привело к снижению уровня НЬА1 с на 1.26-1.36 %, устанавливая, таким образом, среднюю конечную точку НЬА1с на уровне 6.96-7.05 %. При этом доля пациентов, достигших целевого уровня НЬА1с<7% на фоне комбинированной терапии с лираглутидом, составила 71 % (рис. 14).

• Мета-анализ исследований LEAD показал следующие преимущества лираглутида в сравнении с представителями всех классов сахароснижающих препаратов: отношение шансов достижения контроля HbAlc, и массы тела без гипогликемий для лираглутида в 2,0 — 10,3 раза выше, чем у пациентов, получающих препараты сравнения. Все результаты статистически значимы.

• Таким образом, на фоне применения препарата лираглутид процент пациентов, у которых удается добиться контроля показателей НЬА1с, веса тела и САД выше, чем при терапии любыми препаратами сравнения (рис.15).

Источники:

1. Ametov A.S. First GLP-1 analog liraglutide: the result of clinical trails on efficacy / A. S. Ametov, L. L. Kamynina // Diabetes Mellit. – 2011. – Т. – № 4 – 39с.
2. Шестакова М.В. ЛИРАГЛУТИД ВОЗМОЖНОСТИ КОМПЛЕКСНОГО ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ПОДХОДА В ТЕРАПИИ СД 2 ТИПА / Шестакова М.В. // Сахарный диабет – 2009. – № 5.

Влияние лираглутида на сердечно-сосудистую систему

Ряд проведенных исследований, показал, что лираглутид «унаследовал» от ГПП-1 не только сахароснижающий эффект, но и кардиопротективные свойства. В исследованиях было отмечено достоверное снижение уровня систолического АД, которое наблюдалось приблизитель­но через 2 недели от начала лечения и максимально достигало -6,6 мм рт. ст. при дозе 1,2 мг и -5,5 мм рт. ст. при дозе 1,8 мг (рис. 13).

Антигипертензивный эффект препарата, вероятно, связан с сосудорасширяющим действием за счет стимуляции выработки эндотелиальной синтазы окиси азота (NOS). Также выдвигается гипотеза о натрийуретическом или диуретичес­ком действии препарата.

В клинических исследованиях II фазы на фоне приема наибольшей дозы снижались уровни трех биомаркеров сердечно-сосудистого риска (триглицеридов, ингибитора активатора плазминогена-1 и натрийуретического пептида типа В), что свидетельствует в пользу прямого кардиопротективного действия лираглутида.

Влияние лираглутида на массу и функцию β-клеток

На сегодняшний день единственной возможностью оценки функ­циональной активности бета-клеток in vivo является модель оценки гомеостаза НОМА-В (homeostasis model assessment): при по­мощи специальной формулы рассчитывается соотношение глюкозы натощак и уровня инсулина плазмы.

По данным серии исследований, применение лираглутида сопровождалось значительным повышением НОМА-В на 40-71 %, а также изменением соотношения проинсулин/инсулин, что может косвенно отражать способность препарата к восстановлению функциональной активности бета-клеток поджелу­дочной железы.

• Улучшение функции β-клеток, оцененной по индексу НОМА-В, было значимо выше при терапии лираглутидом в обеих дозах по срав­нению с плацебо и росиглитазоном и сопоставимым с тако­вым при применении глимепирида.
• Лираглутид в дозе 1,8 мг однократно вызывал значимо большее увеличение индекса НОМА-В (на 32 %) по сравнению с эксенатидом в дозе 10 мкг дважды в день (на 3 %).
• В 26-недельном, рандомизированном, открытом исследо­вании лираглутида в сравнении с ситаглиптином в комбинации с метформином у пациентов с СД 2-го типа улучшение функции β-клеток по индексу НОМА-В было значимо выше на ли­раглутиде в обеих дозах по сравнению с ситаглиптином.