Врач рассказал, как защититься от бактериальной пневмонии при коронавирусе

Разбираемся, что реально помогает и нужно ли при Covid-19 сразу пить антибиотики

Считается, что главная угроза при коронавирусе это поражение легких. Каким образом происходит ковидное поражение, в какой момент процесс осложняется бактериальной пневмонией? Как отличить одно от другого, есть ли способ защитить себя заранее и не допустить перехода COVID-19 в пневмонию, kp.ru рассказал кандидат медицинских наук, врач-пульмонолог Сеченовского университета Владимир Бекетов.

Первое, что важно уяснить, говорит эксперт, это то, что новая коронавирусная инфекция – это инфекция вирусная и входит в группу острых респираторных вирусных инфекций. Особняком в этой группе стоит только грипп. А значит, что для COVID-19, как и для всех респираторных вирусных инфекций, поражающих верхние дыхательные пути и легкие, характерен следующий феномен. Иммунная защита в легких ослабевает. Поэтому становится возможным присоединение вторичной бактериальной супер-инфекции примерно на 5 – 9 день течения любого острого респираторного вирусного заболевания.

— Поскольку ковид является особенным заболеванием, и он прогрессирует не так быстро, как грипп, например, то, присоединение бактериальной инфекции, как правило, происходит при COVID-19 ближе к концу второй недели, — рассказывает врач-пульмонолог Владимир Бекетов.

КАК РАЗВИВАЕТСЯ ПНЕВМОНИЯ

В условиях, сниженной дыхательной и двигательной активности, когда слизь по бронхам движется меньше, на фоне интоксикации организма и снижения иммунитета, бактерии из носоглотки спускаются в нижние отделы дыхательного тракта и могут начать там размножаться.

Таким образом, может быть вызван сначала бактериальный бронхит, потом и бронхопневмония с переходом в пневмонию. Развитию бактериальной пневмонии может способствовать и длительное нахождение пациента на аппарате ИВЛ. Не смотря на соблюдение всех строжайших мер обеззараживания аппараты ИВЛ являются факторами риска возникновения вентилятор-ассоциированных пневмоний.

Кларитромицин-Акрихин, 500 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 шт.

Аллергические реакции на компоненты таблеток Кларитромицин-Акрихин: часто — сыпь. нечасто — анафилактоидная реакция, гиперчувствительность, дерматит буллезный, зуд, крапивница, макуло-папулезная сыпь. частота неизвестна — анафилактическая реакция, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).

Со стороны органов чувств: часто — дисгевзия, извращение вкуса. нечасто — вертиго, нарушение слуха, звон в ушах. частота неизвестна — глухота, агевзия, паросмия, аносмия.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, бессонница. нечасто — потеря сознания, дискинезия, головокружение, сонливость, тремор, беспокойство, повышенная возбудимость. частота неизвестна — судороги, психотические расстройства, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, парестезия, мания.

Со стороны кожных покровов: часто — интенсивное потоотделение. частота неизвестна — акне, геморрагии.

Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в области живота. нечасто — эзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастрит, прокталгия, стоматит, глоссит, вздутие живота, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности АЛТ, ACT, ГГТ, ЩФ, ЛДГ, холестаз, гепатит, в т.ч. холестатический и гепатоцеллюлярный. частота неизвестна — острый панкреатит, изменение цвета языка и зубов, печеночная недостаточность, холестатическая желтуха.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — целлюлит, кандидоз, гастроэнтерит, вторичные инфекции (в т.ч. вагинальные). частота неизвестна — псевдомембранозный колит, рожа.

Со стороны системы кроветворения: нечасто — лейкопения, нейтропения, эозинофилия, тромбоцитемия. частота неизвестна — агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — анорексия, снижение аппетита, повышение концентрации мочевины, изменение отношения альбумин-глобулин.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — мышечный спазм, костно-мышечная скованность, миалгия. частота неизвестна — рабдомиолиз, миопатия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто — астма, носовое кровотечение, тромбоэмболия легочной артерии.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — повышение концентрации креатинина, изменение цвета мочи. частота неизвестна — почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Со стороны свертывающей системы крови: нечасто — увеличение значения MHO, удлинение протромбинового времени.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — вазодилатация. нечасто — остановка сердца, фибрилляция предсердий, удлинение интервала QT на ЭКГ, экстрасистолия, трепетание предсердий. частота неизвестна — желудочковая тахикардия, в т.ч. типа «пируэт».

Со стороны организма в целом: недомогание, гипертермия, астения, боль в грудной клетке, озноб, утомляемость.

ДЕЙСТВИТЕЛЬНО ЛИ ПНЕВМОНИЯ ИДЕТ СЛЕДОМ ЗА COVID-19

— В последнее время анализ статистических данных показывает, что медицинское сообщество ошибочно увлекается антибиотиками при лечении новой коронавирусной инфекции, предполагая, что изменения в легких сразу связаны не только с вирусом, но еще и с бактериальным компонентом. Это не верно, — считает врач-пульмонолог Владимир Бекетов.

По словам эксперта, на сегодняшний день ряд авторитетных медицинских ассоциаций выпустили меморандумы и открытые письма с призывами к коллегам уменьшить применение антибиотиков в ходе лечения COVID-19, потому что антибиотики не дают пользы, но приносят в данном случае вред, вплоть до токсического поражения печени и развития антибиотико-ассоциированной диареи.

— То есть, мы вроде бы пытаемся лечить пневмонию, которая в сознании врача прочно ассоциирована с бактериями, но на самом деле на этапе, пока присоединения вторичной пневмонии при ковиде нет, мы имеем дело только с коронавирусным поражением легких, которое рекомендовано не называть пневмонией, а называть пневмонитом (воспаление сосудистых стенок альвеол, а также ткани, отделяющей альвеолы от легких, которое сопровождается их рубцеванием, — прим. ред.), — говорит врач-пульмонолог Владимир Бекетов.

Сам феномен вторичной бактериальной пневмонии при коронавирусе переоценен, продолжает эксперт. Подобные процессы развиваются в основном у пациентов с сердечной недостаточностью, а для них действуют меры повышенной предосторожности, ограничения в передвижении, рекомендации по самоизоляции и лечению на дому.

— Курильщики также в группе риска по возможности развития бактериальной пневмонии. Однако если курильщики с ХОБЛ получают грамотное ингаляционное лечение и привиты от пневмококка, то риски возникновения вторичной бактериальной пневмонии у них тоже минимизированы, — говорит Владимир Бекетов.

Вопросы безопасности использования кларитромицина у детей

Антибиотик из группы макролидов кларитромицин широко используется в педиатрической практике, поскольку обладает высокой эффективностью при многих инфекционных заболеваниях и имеет благоприятный профиль безопасности.

Общая характеристика препарата

Кларитромицин — полусинтетический препарат, относящийся к 14-членным макролидам. Как и другие макролиды, кларитромицин обладает высокой активностью в отношении многих грамположительных бактерий — Staphylococcus (метициллин-чувствительных), Streptococcus (включая пневмококки), Enterococcus, Listeria monocytogenes, Corynebacterium diphtheriae. К кларитромицину чувствительны некоторые грамотрицательные бактерии — Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Neisseria, Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori (активность против последнего микроорганизма выше, чем у других макролидов). Кларитромицин является одним из двух макролидов (наряду с азитромицином), обладающих клинически значимой активностью в отношении Haemophilus influenzae. Как и другие макролиды, кларитромицин высокоактивен в отношении атипичных бактерий — Mycoplasma, Ureaplasma, Chlamydia, Legionella, Rickettsia. Важной особенностью кларитромицина является высокая активность в отношении атипичных микобактерий (Mycobacterium avium complex). Также препарат активен в отношении некоторых анаэробных бактерий и токсоплазм [1–2]. Особенностью кларитромицина является образование в организме активного метаболита — 14-гидроксикларитромицина (14-ГОКМ), который также обладает антибактериальной активностью. В отношении чувствительных возбудителей у кларитромицина и его активного метаболита наблюдается аддитивный или синергический эффект. В связи с этим эффект антибиотика in vivo может быть выше, чем in vitro. В частности, активность самого кларитромицина против гемофильной палочки in vitro невелика, однако она усиливается in vivo за счет действия 14-ГОКМ [1–2].

Кларитромицин оказывает преимущественно бактериостатическое действие, но в высоких дозах препарат может оказывает бактерицидное действие на ряд возбудителей — S. pyogenes, S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, L. pneumophila и M. avium. Помимо основного антибактериального эффекта, обусловленного нарушением синтеза белка на рибосомах бактерий, у кларитромицина имеются выраженные дополнительные антимикробные свойства:

постантибиотический эффект в отношении некоторых возбудителей (S. pneumoniae, H. influenzae и M. catarrhalis) [1–2];
подавление факторов вирулентности Pseudomonas aeruginosa — кларитромицин способен подавлять у данного возбудителя двигательную активность и способность к формированию биопленок [3].

Кларитромицин обладает целым рядом терапевтически выгодных неантибактериальных эффектов — иммуномодулирующим, противовоспалительным, мукорегуляторным, которые имеют важное значение для лечения респираторных заболеваний, причем не только бактериальной, но и вирусной этиологии, а также заболеваний неинфекционной природы.

В экспериментальных исследованиях были установлены механизмы неантибактериальных эффектов кларитромицина:

усиление фагоцитоза апоптотических нейтрофилов альвеолярными макрофагами ведет к предотвращению выделения нейтрофильных протеаз и их воздействию на дыхательные пути [4];
ингибирование активации ядерного фактора транскрипции (NF-каппа-B) в мононуклеарных клетках крови и клетках легочного эпителия сопровождается подавлением выработки провоспалительных цитокинов — фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа), интерлейкинов ИЛ-6, ИЛ-8 и др. [6];
подавление экспрессии генов, кодирующих индуцибельную синтазу оксида азота (iNOS), ведет к снижению образования NO в эпителии дыхательных путей и альвеолярных макрофагах [5];
снижение уровня ИЛ-4 с повышением соотношения Т-хелперов 1-го и 2-го типа (Th1/Th2) [7];
снижение влияния липополисахарида (бактериального эндотоксина) на бокаловидные клетки эпителия дыхательных путей ведет к уменьшению гиперсекреции слизи [8];
торможение гиперплазии бокаловидных клеток в дыхательных путях, индуцируемой ИЛ-13, также ведет к уменьшению гиперсекреции слизи [9].

Фармакокинетика кларитромицина хорошо изучена. Биодоступность препарата при пероральном приеме составляет 52–55%, при этом пища не снижает этот показатель. Максимальная концентрация препарата в крови после приема внутрь наблюдается в среднем через 2–3 часа. Кларитромицин активно метаболизируется в печени при участии цитохрома P450 с образованием различных метаболитов, прежде всего 14-ГОКМ. Связывание препарата с белками плазмы составляет от 42% до 70%, что зависит от концентрации в крови. Кларитромицин и 14-ГОКМ создают высокие концентрации в различных органах, тканях и биологических жидкостях, в том числе в назальном секрете, миндалинах, жидкости среднего уха, легочной ткани, мокроте. Высокие концентрации препарата и его активного метаболита наблюдаются в фагоцитах [1–2]. Важные данные были получены при исследовании внутрилегочной фармакокинетики кларитромицина в сравнении с азитромицином, ципрофлоксацином и цефуроксимом у 68 добровольцев. Через 6 часов после однократного приема стандартной дозы препаратов (500 мг для каждого) у кларитромицина и 14-ГОКМ отмечались очень высокие концентрации в альвеолярных клетках (азитромицин был обнаружен в них только через 12 часов). При этом высокие концентрации кларитромицина и 14-ГОКМ сохранялись и в сыворотке крови (в сумме они превышали концентрации всех остальных антибиотиков). Кроме того, кларитромицин был единственным антибиотиком, обнаруженным в жидкости, выстилающей легочный эпителий [10]. Период полувыведения кларитромицина составляет от 3 до 8 часов, что зависит от дозы. От 20% до 40% препарата выводится с мочой в неизмененном виде, 10–15% — в виде метаболитов. Около 40% препарата выводится со стулом [1–2].

Профиль безопасности

Безопасность лекарственных препаратов имеет особое значение в педиатрии, поскольку у детей возможно развитие нежелательных реакций, несвойственных для пациентов во взрослом возрасте. Макролиды относятся к числу наиболее безопасных антибактериальных препаратов. Они крайне редко вызывают тяжелые нежелательные реакции [1, 15].

Безопасность кларитромицина, в том числе в педиатрической практике, хорошо изучена в многочисленных клинических исследованиях. У детей чаще всего отмечаются нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота и рвота, боли в животе) — их частота около 15%, а также головные боли — их частота около 1,6%. Также при использовании кларитромицина может отмечаться повышение уровня трансаминаз. Остальные реакции встречались в единичных случаях. Нежелательные реакции при использовании препарата обычно носят легкий непродолжительный характер и редко требуют отмены препарата [1–2].

Данные научной литературы свидетельствуют о том, что макролидные антибиотики редко вызывают аллергические реакции [1, 16]. Установлено, что в реальной клинической практике аллергия на макролиды встречаются существенно реже, чем аллергия на пенициллины [17].

В ретроспективном исследовании большой популяции (около 150 тыс. человек) был оценен риск кожной реакции на различные антибактериальные препараты. За период в 1,5 года более 13 тыс. человек (в том числе более 2000 детей) получали почти 20 тыс. курсов антибактериальной терапии. В целом кожная реакция отмечалась у 135 пациентов, что составило примерно 1%. Однако частота кожных реакций на отдельные группы препаратов имела отличия — реже всего она отмечалась при использовании макролидов, она была существенно меньше (в 3 и более раза), чем на пенициллины, фторхинолоны и ко-тримоксазол (рис.) [18].

Особым вопросом безопасности макролидов является их гепатотоксичность, поскольку в научной литературе описаны случаи серьезного поражения печени при их использовании [1]. В недавнем обзоре научной литературе были проанализированы данные о безопасности различных антибиотиков для печени. Установлено, что гепатотоксические реакции при использовании фторхинолонов, тетрациклинов, макролидов и пенициллина наблюдаются существенно реже, чем при использовании амоксициллина/клавуланата, ко-тримоксазола, сульфаниламидов, препаратов для лечения туберкулеза. В частности, частота нежелательных эффектов со стороны печени при использовании эритромицина и кларитромицина составляет менее 4 случаев на 100 тыс. назначений, что меньше средней частоты гепатотоксических реакций на антибактериальные препараты в целом. При этом отмечено, что гепатотоксичность антибиотиков обычно проявляется при длительном курсе применения, использовании высоких доз препарата, у пожилых людей, у пациентов с исходной патологией печени, при одновременном применении гепатотоксических лекарственных средств и алкоголя [19].

При использовании кларитромицина необходимо учитывать, что препарат оказывает ингибирующее действие на цитохром P450, который участвует в метаболизме многих лекарственных средств. При одновременном использовании с такими средствами может повышаться их концентрация в крови и возникать риск токсического эффекта, а также снижаться эффективность кларитромицина [1–2]. Необходимо отметить, что частота и выраженность лекарственных взаимодействий при использовании кларитромицина ниже, чем при использовании эритромицина [20].

Таким образом, более 20-летний опыт использования кларитромицина (Клацид®) в клинической практике и, в частности, в педиатрии свидетельствует о высокой эффективности и безопасности препарата.

Литература

Страчунский Л. С., Козлов С. Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск: Русич, 1998. 303 с.
Рачина С. А., Страчунский Л. С., Козлов Р. С. Кларитромицин: есть ли потенциал для клинического применения в XXI веке? // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2005, т. 7, № 4, 369–392.
Wozniak D. J., Keyser R. Effects of subinhibitory concentrations of macrolide antibiotics on Pseudomonas aeruginosa // Chest. 2004, vol. 125, suppl. 2, p. 62–69.
Yamaryo T., Oishi K., Yoshimine H. et al. Fourteen-member macrolides promote the phosphatidylserine receptor-dependent phagocytosis of apoptotic neutrophils by alveolar macrophages // Antimicrob. Agents Chemother. 2003, vol. 47, № 1, р. 48–53.
Tamaoki J. The effects of macrolides on inflammatory cells // Chest. 2004, vol. 125, suppl. 2, p. 41–50.
Ichiyama T., Nishikawa M., Yoshitomi T. et al. Clarithromycin inhibits NF-kappa B activation in human peripheral blood mononuclear cells and pulmonary epithelial cells // Antimicrob. Agents Chemother. 2001, vol. 45, № 1, р. 44–47.
Williams A. C., Galley H. F., Watt A. M., Webster N. R. Differential effects of three antibiotics on T helper cell cytokine expression // J. Antimicrob. Chemother. 2005, vol. 56, № 3, р. 502–506.
Tamaoki J., Takeyama K., Yamawaki I. et al. Lipopolysaccharide-induced goblet cell hypersecretion in the guinea pig trachea: inhibition by macrolides // Am. J. Physiol. 1997, vol. 272, p. 15–19.
Tanabe T., Kanoh S., Tsushima K. et al. Clarithromycin inhibits interleukin-13-induced goblet cell hyperplasia in human airway cells // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2011, vol. 45, № 5, 1075–1083.
Conte J. E. Jr., Golden J., Duncan S. et al. Single-dose intrapulmonary pharmacokinetics of azithromycin, clarithromycin, ciprofloxacin, and cefuroxime in volunteer subjects // Antimicrob. Agents Chemother. 1996, vol. 40, № 7, р. 1617–1622.
Баранов А. А., Богомильский М. Р., Волков И. К. и др. Применение антибиотиков у детей в амбулаторной практике: практические рекомендации // КМАХ. 2007, т. 9, № 3, c. 200–210.
Внебольничная пневмония у детей: распространенность, диагностика, лечение, профилактика. Научно-практическая программа. М.: Оригинал-макет, 2011. 64 с.
Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 12 февраля 2007 г. № 108 «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным с острым бронхитом».
Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 8 июня 2007 г. № 411 «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным с пневмонией, вызванной Streptococcus pneumoniae; пневмонией, вызванной Haemophilus influenzae (палочкой Афанасьева–Пфейффера); бактериальной пневмонией, неклассифицированной в других рубриках; пневмонией, вызванной другими инфекционными возбудителями, неклассифицированной в других рубриках; пневмонией без уточнения возбудителя; абсцессом легкого с пневмонией (при оказании специализированной помощи)».
Periti P., Mazzei T., Mini E., Novelli A. Adverse effects of macrolide antibacterials // Drug Saf. 1993, vol. 9, № 5, p. 346–364.
Araujo L., Demoly P. Macrolides allergy // Curr. Pharm. Des. 2008, vol. 14, № 27, p. 2840–2862.
Lutomski D. M., Lafollette J. A., Biaglow M. A., Haglund L. A. Antibiotic allergies in the medical record: effect on drug selection and assessment of validity // Pharmacotherapy. 2008, vol. 28, № 11, p. 1348–1353.
Van der Linden P. D., van der Lei J., Vlug A. E., Stricker B. H. Skin reactions to antibacterial agents in general practice // J. Clin. Epidemiol. 1998, vol. 51, № 8, p. 703–708.
Andrade R. J., Tulkens P. M. Hepatic safety of antibiotics used in primary car // J. Antimicrob. Chemother. 2011, vol. 66, № 7, p. 1431–1446.
Principi N., Esposito S. Comparative tolerability of erythromycin and newer macrolide antibacterials in paediatric patients // Drug Saf. 1999, vol. 20, № 1, p. 25–41.