Акатинол Мемантин, 90 шт., 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

5 mg tablet 10 mg tablet 7-14-21-28 mg cap,sprinkle,ER 24hr dose pack 2 mg/mL solution

Торговые названия в России

Акатинол Мемантин, Нооджерон, Марукса, Мемантинол, Меманталь, Мемантин, Мемантин Канон, Меманейрин, Мемантин-Рихтер, Мемантина гидрохлорид, Мемикар, Алзейм, Мемантин-ТЛ

Форма выпуска

• Таблетки: 10 мг, 20 мг
• Капли для приема внутрь 10 мг/мл
• Таблетки, диспергируемые в полости рта: 10 мг, 20 мг

Показания

◊ Рекомендации Минздрава России

F00.0 Деменция при болезни Альцгеймера с ранним началом

F00.1 Деменция при болезни Альцгеймера с поздним началом

F00.2 Деменция при болезни Альцгеймера, атипичная или смешанного типа

F00.9 Деменция при болезни Альцгеймера неуточненная

◊ Рекомендации FDA

G.30 Болезнь Альцгеймера

◊ Рекомендации EMA

G.30 Болезнь Альцгеймера

◊ Использование Off-label

• Сосудистая деменция
• Деменция с тельцами Леви
• Лобно-височные деменции
• ВИЧ-ассоциированная деменция
• Рассеянный склероз

Механизм действия и фармакокинетика

Мемантин действует как неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов, преимущественно связываясь с катионными каналами, управляемыми NMDA-рецепторами. Длительное повышение уровня глутамата в мозге пациентов с деменцией противодействует потенциалзависимому блоку NMDA-рецепторов ионами Mg2+ и способствует непрерывному притоку ионов Са2+ в клетки, что в конечном итоге приводит к дегенерации нейронов. Исследования показывают, что мемантин более эффективно, чем ионы Mg2+, связывается с NMDA-рецепторами, и тем самым эффективно блокирует длительный приток ионов Са2+ через NMDA-канал, поддерживая транзиторную физиологическую активацию каналов более высокими концентрациями выпущенного в синапсы глутамата. Таким образом, мемантин защищает от хронически повышенной концентрации глутамата. Мемантин также демонстрирует антагонистическую активность к серотониновому (5-HT3) рецептору с потенциалом, похожим на потенциал NMDA-рецептора, и сниженную антагонистическую активность в отношении никотинового ацетилхолинового рецептора. Этот препарат не связывается с рецепторами γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), бензодиазепина, дофамина, адренергическими, гистаминовыми, глициновыми рецепторами, а также вольтаж-зависимыми кальциевыми, натриевыми, или калиевыми каналами.

• Мало метаболизируется;
• В почти неизмененном виде выводится с мочой;
• Период полувыведения приблизительно 60-100 часов; пиковые концетрации в плазме через 3-7 часов [3].
• Минимальное ингибирование ферментов CYP450.

Мемантин (антагонист глутамата) является одним из первых препаратов, воздействующих на глутаматергическую систему через антагонистическое взаимодействие с ионотропными вольтажзависимыми рецепторами глутамата, селективно связывающими N-метил-D-аспартат (NMDA) [1]. Считается, что чрезмерная стимуляция глутамата вызывает повреждение нейронов через механизм эксайтотоксичности. Эксайтотоксическое повреждение клеток приводит к перегрузке нейрона кальцием, который вовлечен в процессы нейродегенерации [1, 2]. Кроме того, глутамат стимулирует ряд постсинаптических рецепторов, таких как NMDA, которые участвуют в процессах нормальной памяти, а также в развитии деменции, в том числе при болезни Альцгеймера (БА). Использование мемантина, основанное на результатах контролируемых исследований, было одобрено FDA в США в 2003 г., и с этого момента мемантин в монотерапии, или в сочетании с донепезилом, галантамином и ривастигмином стали применять при деменции при БА для коррекции когнитивных функций, поведенческих нарушений, ежедневного функционирования и задержки времени до помещения в специальные учреждения по уходу [3]. Клинические данные подтверждаются доказательством стриарной глутаматергической гиперактивности на животных моделях паркинсонизма и деменции альцгеймеровского типа [4].

Мемантин является основным коммерчески доступным средством для лечения деменции, которое работает посредством модуляции глутаматергической нейротрансмиссии через NMDA-рецепторы [1, 5]. Другие потенциальные модуляторы NMDA-рецепторов, такие как милацемид или циклосерин-D потерпели неудачу в исследованиях, в то время как мемантин был эффективен в открытых и контролируемых исследованиях при умеренной и тяжелой БА, в том числе у пациентов с деменцией, находящихся в отделениях по уходу [6, 7]. Клинический подход с использованием мемантина для когнитивного расстройства при БА и паркинсонизме является очень важным, так как альтернативные эффективные стратегии, например использование ингибиторов холинэстеразы (ИХЭ) (ривастигмин, галантамин и донепезил) могут вызывать серьезные побочные эффекты (тошнота, рвота, усиление тремора и др.) [1, 8, 9].

Фармакокинетика мемантина

Мемантин, имеющий химическую формулу C12H12N·HCl, был синтезирован K. Gerzon и соавт. [10]. Предполагается, что препарат преимущественно нацелен на патологическое состояние NMDA-рецептора, но оставляет его нормальное физиологическое состояние неингибированным, что позволяет осуществляться нормальной нейротрансмиссии [6]. Как следствие, мемантин имеет широкое окно безопасности и клинически хорошо переносится больными. Препарат хорошо адсорбируется в желудочно-кишечном тракте и имеет абсолютную биодоступность (100%). После приема пиковый уровень мемантина в плазме достигается в течение 3—7 ч, при этом прием пищи не оказывает существенного влияния на скорость всасывания. Мемантин в основном выводится путем почечной экскреции, и 57—82% от общей дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Это означает, что необходимо соблюдать осторожность при использовании мемантина у пациентов с почечной недостаточностью.

Клинические исследования мемантина

Деменция при БА

В одном из самых ранних исследований мемантина, проведенных B. Winblad и N. Poritis [7], клиническая эффективность и безопасность препарата изучались у пациентов с умеренно тяжелой и тяжелой первичной деменцией. Наличие деменции определяли по критериям DSM-III-R с оценкой тяжести по шкале общего ухудшения состояния (Global Deterioration Scale — GDS) и краткой шкале оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination — MMSE) менее 10 баллов. Мемантин получали 82 пациента в дозе 10 мг/сут, плацебо — 84 больных. В окончательный анализ («intention to treat» — намерение лечить, англ.

) на 12-й неделе был включен 151 пациент: по типу когнитивных нарушений у 49% был выявлен альцгеймеровский тип деменции, у 49% — сосудистая деменция (использовались данные КТ и ишемической шкалы Хачинского). Положительный ответ по шкале общего клинического впечатления (Сlinical Global Impression — CGI-C), заполняемой клиницистом, был отмечен у 73% пациентов, получающих мемантин, против 45% пациентов, получающих плацебо (
p
<0,001), независимо от типа деменции. Кроме того, результаты, по данным шкалы поведенческих нарушений для гериатрических пациентов (Behavioural Rating Scale for Geriatric Patients — BGP) и подшкалы «зависимость от ухаживающего лица», оцениваемой медицинским ухаживающим персоналом, показали улучшение на 3,1 балла в группе мемантина по сравнению с улучшением в 1,1 балла в группе плацебо (
p
=0,016). Позже были опубликованы данные трех 6-месячных плацебо-контролируемых исследований мемантина у пациентов с умеренной и тяжелой БА [11—13]. В 2 из этих исследований [11, 13] наблюдались небольшое достоверное положительное влияние мемантина на когнитивные функции по шкале оценки тяжелой деменции (Severe Impairment Battery —SIB) (
р
<0,00001), активность в повседневной жизни по шкале для оценки повседневной активности при БА в ходе кооперативного исследования (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living — ADCS-ADL) и поведение по шкале психоневрологической оценки (Neuropsychiatric Inventory — NPI).

Надо отметить существенную гетерогенность между исследованиями в отношении влияния на когнитивный статус [14]. В целом полученные результаты подтверждают факт, что прием мемантина в дозе 20 мг/сут имеет положительное воздействие на когнитивные функции, настроение, поведение и способность к повседневной активности у пациентов с умеренной и тяжелой БА [15]. При легкой и умеренной БА данные отличались: сводные результаты нескольких исследований демонстрировали маргинальный положительный эффект через 6 мес терапии на когнитивные функции — 0,99 балла по 70-балльной шкале оценки когнитивной функции при БА (Alzheimer’s Disease Assessment Scale-cognitive subscale — ADAS-Cog) (р

=0,01), что свидетельствовало о легком общем клиническом эффекте (
р
=0,03) при отсутствии влияния на поведение и повседневную активность [15].

Сосудистая деменция

Проводились исследования мемантина и при лечении сосудистой деменции [16, 17]. При применении мемантина в дозе 20 мг/сут у пациентов с легкой и умеренной сосудистой деменцией было отмечено положительное действие на когнитивные функции на 28-й неделе (1,9 балла по шкале ADAS-Cog). Однако, когда были проанализированы данные, связанные с клиническим впечатлением от эффекта, существенных изменений зафиксировать не удалось. Это свидетельствует о том, что у пациентов с легкой и умеренной сосудистой деменцией положительный эффект мемантина на когнитивную функцию клинически не значим.

Комбинация ингибитора холинэстеразы и мемантина

Комбинация ингибитора холинэстеразы (ИХЭ) и мемантина была предложена как потенциально эффективный стандарт лечения БА средней и тяжелой степени. Данные, собранные из нескольких объединенных анализов исследований, показали, что комбинированная терапия приводит к значительным преимуществам в отношении когнитивных функций и общего клинического состояния по сравнению с монотерапией ИХЭ [18—20]. Однако клиническая эффективность комбинации, а также клиническая значимость этих данных остаются противоречивыми [3]. В июне 2010 г. FDA в США одобрила выпуск мемантина в виде капсулы с замедленным высвобождением для однократного приема. Этот препарат обеспечил более удобный режим приема мемантина у пациентов с когнитивным снижением по сравнению с общедоступным стандартным мемантином с немедленным высвобождением для двукратного приема. Затем в декабре 2014 г. FDA одобрила комбинацию фиксированной дозы мемантина с замедленным высвобождением и донепезила для однократного приема у пациентов с БА от умеренной до тяжелой степени (намзарик) [21].

Для оценки добавления мемантина у пациентов с БА, уже получающих ИХЭ, были проведены 4 крупных рандомизированных контролируемых исследования: MEM-MD-02, MEM-MD-12, MEM-MD-50, DOMINO-AD [13, 22—24]. В 3 из них стандартную форму мемантина в дозе 20 мг/сут сравнивали с плацебо, в четвертом исследовании (MEM-MD-50) сравнивали форму мемантина с замедленным высвобождением в дозе 28 мг с плацебо [25]. Оценка результата лечения с помощью шкалы NPI показала положительный эффект при назначении мемантина в исследованиях MEM-MD-02 и DOMINO-AD, а также при назначении пролонгированной формы в исследовании MEM-MD-50. Однако исследование MEM-MD-12 не показало существенной разницы между мемантином (20 мг) и плацебо при оценке с помощью шкалы NPI в качестве показателя исхода. Также использовались шкалы ADAS-Cogи CGI-C, которые продемонстрировали значимое преимущество мемантина над плацебо в 2 из 4 исследований [25].

В целом результаты этих исследований и обзор W. Deardorff и G. Grossberg [25] свидетельствуют о том, что комбинированная терапия мемантином и донепезилом при БА обеспечивает некоторые преимущества, связанные с познавательными функциями, глобальным клиническим состоянием и поведением, по сравнению с монотерапией препаратами ИХЭ. Комбинированный препарат может быть удобным к приему у пациентов с дисфагией, низкой комплаентностью в анамнезе и имеющих ограниченный или недостаточный уход [25]. По данным Национального института повышения клинической квалификации (National Institute of Clinical Excellence — NICE, Великобритания), высококачественные доказательства того, что комбинированная терапия в виде препарата с фиксированной комбинацией значительно лучше, чем дженерические препараты донепезила или мемантина, отсутствуют [3].

Долгосрочные наблюдательные исследования мемантина

В одном из исследований [26], в которое были включены 382 пациента с умеренной и тяжелой БА со средним периодом наблюдения 30 мес и продолжительностью лечения 22,5 мес, комбинированная терапия мемантином и ИХЭ показала меньшее ухудшение когнитивных функций и функциональных способностей по сравнению с терапией только ИХЭ. В другом исследовании [27] наблюдали за 943 пациентами с вероятной БА в течение 62,3 мес. Было показано, что пациенты, получающие мемантин и ИХЭ, значительно реже поступали в учреждения по уходу или дома престарелых по сравнению с теми, кто получал только ИХЭ (относительный риск 0,29). Однако достоверность этих данных не является абсолютной, поскольку такие переменные на момент начала исследования, как тяжесть и продолжительность симптомов, поведенческие симптомы, а также наличие сопутствующих заболеваний, не контролировались.

Толерантность и побочные эффекты мемантина

В целом исследования показывают, что мемантин хорошо переносится пациентами с Б.А. По данным метаанализа контролируемых исследований [28], прием мемантина ассоциировался с большей частотой головокружений, головных болей, запоров и сонливости по сравнению с плацебо.

В то время как терапия ИХЭ сопровождалась повышенным риском обмороков и переломов шейки бедра, лечение мемантином не приводило к повышению частоты падений и обмороков и характеризовалось низким уровнем частоты переломов.

Деменция при болезни Паркинсона (ДБП) и болезни диффузных телец Леви (ДЛТ)

В последнее время было проведено несколько крупных рандомизированных контролируемых исследований лечения ДБП и ДТЛ. Они включали в качестве препарата как ИХЭ, так и мемантин. В целом и ИХЭ, и мемантин показали незначительное улучшение глобального состояния по шкале CGI-C. Однако только при применении ИХЭ, а не мемантина, значительно улучшались когнитивные показатели по шкале MMSE [29]. Хотя результаты по оценке безопасности были положительными для обоих препаратов, ривастигмин показал повышенный риск побочных эффектов по сравнению с плацебо.

Было проведено несколько контролируемых и сравнительных исследований по изучению мемантина [30—33] (см. таблицу). Все они показали, что мемантин оказывает общее положительное влияние на глобальную оценку при ДБП и ДТЛ. Однако данные о влиянии на когнитивные функции и поведенческие симптомы оказались менее убедительны. L. Brennan и соавт. [34] опубликовали метаанализ, в который были включены исследования мемантина с использованием объективных тестов, наличием группы сравнения, не получающей мемантин, и с достаточным количеством данных для расчета величины эффекта. Была проанализирована величина эффекта мемантина на когнитивные функции и пять отдельных нейропсихологических функций. Таким образом, авторы пришли к выводу, что малая общая величина эффекта мемантина, зарегистрированная в плацебо-контролируемых исследованиях по сравнению с открытыми исследованиями, показывает, что мемантин оказывает минимальное влияние на познавательные функции при ДБП и ДТЛ. Однако, когда исследования рассматриваются индивидуально, можно наблюдать более выраженные преимущества мемантина. Например, в исследовании I. Litvinenko и соавт. [33] пациенты с болезнью Паркинсона (БП), получавшие мемантин, показали значительно лучшие результаты по шкалам MMSE (p

<0,05), ADAS-Сog (
p
<0,05), батарея лобной дисфункции (Frontal Assessment Batter — FAB) (
p
<0,01) и в тесте рисования часов по сравнению с контрольной группой к концу 24-й недели. Авторы также измеряли уровень гомоцистеина, и у больных с высоким уровнем гомоцистеина отмечались значительно лучшие результаты по всем оценочным шкалам при лечении мемантином по сравнению с пациентами из контрольной группы с высоким уровнем гомоцистеина в конце 24-й и 52-й недель исследования.

Клинические исследования мемантина при ДБП и ДТЛ

Общая потребность в терапии антагонистом NMDA-рецепторов при деменции

БА является самым распространенным нейродегенеративным заболеванием, нарушающим когнитивную сферу. Слабоумие поражает примерно 11% людей в возрасте старше 65 лет и 32% людей в возрасте старше 85 лет в США [35]. По статистическим данным, в 2015 г. во всем мире у 46,8 млн человек имелась деменция, и это число, вероятно, будет удваиваться каждые 20 лет и достигнет 131,5 млн к 2050 г. [35, 36]. Социальные издержки деменции огромны, и в США общая стоимость БА в 2010 г. была оценена на уровне между 159 и 215 млрд долларов США без учета времени для ухода и расходов на уход за больными [36, 37].

Другие деменции включают «смешанные деменции» и деменцию при паркинсонизме, которые также имеют высокую заболеваемость и смертность [38]. Лечение Б.А. и других деменций в основном состоит из симптоматической терапии, поскольку до настоящего времени не было доказано, что какие-либо лекарственные препараты убедительно предотвращают, замедляют или останавливают развитие деменции. На ранних стадиях БА часто применяют ИХЭ, такие как донепезил, галантамин и ривастигмин, которые лицензированы во многих странах и доступны как для перорального приема, так и в виде трансдермального пластыря [39]. Мемантин обеспечивает новый механизм действия через NMDA-рецепторы и глутаматергические нейротрансмиттерные пути в головном мозге и широко изучался не только при БА, но и при сосудистой деменции и деменциях при паркинсонизме, а также ишемическом инсульте [40].

В некоторых странах мемантин доступен в виде формы для однократного приема и в виде готовой комбинации с ИХЭ и является приемлемым вариантом для лечения умеренной и тяжелой деменции при БА, при которой доказательная база мемантина является достаточно прочной. Комбинированная терапия ИХЭ и мемантина является хорошим клиническим вариантом использования в тех случаях, когда эффект ИХЭ недостаточен, однако в будущем требуется проведение масштабных международных исследований. У пациентов с плохой толерантностью ИХЭ из-за относительно высокой частоты побочных эффектов мемантин в виде монотерапии является альтернативой, поскольку лучше переносится.

Дженерики мемантина в Российской Федерации. Данные исследований нооджерона

Доказанные положительные эффекты мемантина делают этот препарат одним из наиболее используемых при БА в стадии умеренной и тяжелой деменции. Он используется в более чем 40 странах мира, является востребованным базовым препаратом, зарекомендовавшим себя в качестве эффективного противодементного средства и входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

В последние годы на фармацевтическом рынке нашей страны растет количество компаний, выпускающих мемантин с разными торговыми наименованиями. В 2010 г. в России был зарегистрирован первый дженерик мемантина — нооджерон (, Израиль), который производится по строгим установленным регламентам, соответствующим международным стандартам Good Manufacturing Practice (GMP). Показанием к назначению нооджерона является деменция альцгеймеровского типа умеренной и тяжелой степени.

Основная проблема использования дженериков — отсутствие доказательной базы, а именно исследований с использованием дженерического препарата, подтверждающих сопоставимую с оригинальным препаратом клиническую эффективность и безопасность. То есть дженерик можно считать эффективным, если были проведены не только фармакокинетические исследования (для подтверждения биоэквивалентности оригинальному препарату, или аналогичной биодоступности), но и исследования, доказывающие терапевтическую эквивалентность оригинальному препарату. Изучение клинических эффектов должно проводиться для каждого дженерического препарата, что может гарантировать его успешное применение в клинической практике. За 7 лет применения нооджерона в России (с 2010 г.) накоплен не только большой опыт повседневной врачебной практики, но и были проведены 5 постмаркетинговых исследований, что отличает препарат от других дженериков мемантина, представленных на российском рынке, для которых оценка результатов клинического применения не предпринималась.

Приведем основные результаты 2 наиболее значимых исследований нооджерона [41, 43], подтверждающих успешные результаты его клинического изучения.

В 24-недельное (6-месячное) открытое постмаркетинговое исследование эффективности и переносимости препарата нооджерон (20 мг/сут) [41] были включены 44 пациента, страдающих умеренной деменцией при БА и при БА, смешанной с сосудистым заболеванием головного мозга. На фоне 6-месячной терапии нооджероном в среднесуточной дозе 20 мг/сут было отмечено:

— достоверное улучшение когнитивных функций по шкале MMSE через 24 нед приема препарата, по шкале ADAS-Cog — через 18 нед (на 24-й неделе этот показатель претерпел некоторую отрицательную динамику, однако не понизился по сравнению с таковым на момент начала исследования). При анализе отдельных субшкал ADAS-Cog через 24 нед терапии было выявлено статистически значимое улучшение немедленного воспроизведения, восприятия речи и выполнения указаний, ориентировки и запоминания инструкций;

— отсутствие прогрессирования некогнитивных симптомов заболевания (выраженности психотических симптомов и нарушений поведения по шкале NPI);

— отсутствие снижения способности к самообслуживанию и повседневной активности пациентов по шкале ADCS-ADL;

— хорошая переносимость препарата, несмотря на пожилой возраст и высокую частоту сопутствующих соматических заболеваний. Частота развития нежелательных явлений, связанных с приемом нооджерона, составила 4,5%.

Авторы указывают, что полученные данные сравнимы с результатами крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований оригинального мемантина [13, 42], что может свидетельствовать о сходной эффективности и переносимости нооджерона.

В другое наблюдательное 12-недельное (3-месячное) исследование нооджерона (20 мг в сутки), проведенное сотрудниками отдела гериатрической психиатрии Научного центра психического здоровья РАМН [43], были включены 30 пациентов с умеренной и умеренно тяжелой БА. В результате наблюдения были продемонстрированы следующие результаты:

— по шкале CGI у 66,6% — положительный эффект на момент окончания исследования, у 36,6% улучшение было оценено как умеренное и значительно выраженное;

— достоверное улучшение когнитивного функционирования пациентов по сравнению с исходным уровнем по шкалам MMSE и ADAS-Cog;

— достоверное улучшение показателя, характеризующего качество повседневной активности больных (в том числе прием пищи и лекарств, одевание, уход за собой, а также работу по дому, приготовление еды, передвижение, финансовую деятельность и переписку) на 7,5%;

— достоверное улучшение суммарного балла по шкале DAD, а также показателей, оценивающих планирование и организацию деятельности и успешность выполнения различных видов повседневной деятельности;

— достоверная положительная динамика психотических и поведенческих симптомов по шкале NPI;

— достоверная редукция симптомов в отношении депрессии, тревоги и раздражительности;

— достоверное снижение стрессовой нагрузки на ухаживающих за пациентами;

— уменьшение среднегруппового показателя временной нагрузки на ухаживающих за больными по шкале RUD на 23,5% (с уменьшением времени, затрачиваемым собственно на обслуживание больных) и достоверное сокращение пропусков неполных рабочих дней у работающих родственников, осуществляющих уход;

— хорошая переносимость (преходящие нежелательные явления в период терапии нооджероном отмечались у 2 пациентов).

Таким образом, применение нооджерона через 3 мес терапии у пациентов с БА на стадии умеренной и тяжелой деменции показало безопасность и клиническую эффективность в отношении когнитивного и повседневного функционирования, поведенческих и психотических симптомов деменции, а также в снижении нагрузки на ухаживающих за больными. Последнее является особенно важным, поскольку по мере прогрессирования заболевания и появления поведенческих и психотических симптомов возрастает бремя ухода. В связи с этим особую актуальность приобретает вопрос, насколько лечение может снизить нагрузку членов семьи, связанную с присмотром и повседневным уходом. Изучению возможности улучшения качества жизни и здоровья ухаживающих уже были посвящены несколько исследований в предыдущие годы [44—46].

Хороший профиль безопасности нооджерона имеет большое значение, учитывая частую соматическую коморбидность в пожилом возрасте и прием большого количества дополнительных препаратов для коррекции сопутствующей патологии. С другой стороны, нооджерон позволяет снизить потребность в симптоматических лекарственных средствах, применяемых для коррекции поведенческих, аффективных и психотических симптомов, в связи с положительным влиянием на них.

Персонифицированный подход к терапии деменции должен учитывать и фармакоэкономический аспект. Современная экономическая ситуация в России характеризуется дефицитом средств, поэтому с точки зрения планирования и расходования бюджетных средств здравоохранения, а также с точки зрения бюджета отдельной семьи, в которой один из членов страдает БА, важно опираться не только на клиническую эффективность и безопасность препарата, но и на подтверждение фармакоэкономической целесообразоности.

Анализ российского рынка противодементных препаратов показал, что линейка дженериков мемантина (оригинальный препарат акатинола мемантин) представлена широким спектром с огромным ценовым разбросом: нооджерон, мемантин канон, марукса, мемантин, меманталь, мемантинол, меморель, мемантин-ТЛ, меманейрин, мемантин-Рихтер, мемикар (препараты представлены по убыванию цены на рынке).

Нооджерон выпускается в дозировке 10 мг в 3 разных формах: 30 таблеток в упаковке (для периода титрации по 5 мг в неделю), 60 таблеток в упаковке (на 1 мес терапии при приеме рекомендованной поддерживающей дозы 20 мг/сут) и 90 таблеток в упаковке (две упаковки на 3 мес терапии при приеме 20 мг/сут). Рекомендуемая поддерживающая доза препарата нооджерон — 20 мг/сут. Максимальная суточная доза — 20 мг/сут. Фасовка с бо́льшим количеством таблеток в упаковке является удобной для пациента, поскольку снимает необходимость постоянно заботиться о пополнении запаса препарата и тем самым способствует повышению приверженности к лечению [47].

Стоимость препарата имеет важное значение, поскольку терапия мемантином при БА назначается с поддерживающей целью длительно, зачастую пожизненно. Несмотря на то что для достижения необходимого эффекта желательно проведение минимум 6-месячного курса лечения, а при умеренно тяжелой и тяжелой деменции — более длительного (до 1 года и более) применения препарата [48], пациенты нередко прерывают лечение. Исследования терапии антидементными препаратами показали, что при БА 1/3 пациентов уже в первые 2 мес прекращают прием и только половина больных принимают препарат более 6 мес [https://memini.ru/discussions/24533/].

В России высокий процент отмены препарата связан с несколькими причинами. Первая — низкая осведомленность населения о проблеме деменции и низкая комплаентность. Проведенный опрос населения показал, что 42% опрошенных россиян считают, что вообще не существует лекарств, способных остановить развитие старческого слабоумия [49, 50]. Аналогичная ситуация наблюдается и в других странах: в Корейском исследовании более половины респондентов (52,7%) считали деменцию неизлечимым заболеванием [51]; в опросе, выполненном в Китае, 45% респондентов высказали сомнение в эффективности какого-либо лечения при деменции [52]. Непонимание важности и целесообразности приема препаратов при деменции как самим больным, так и его родственниками лежит в основе низкой приверженности терапии и прерывания начатого лечения. Это чревато не только потерей эффективности из-за несоблюдения режима приема, но и развитием побочных эффектов из-за неправильного возобновления лечения: например, одновременный прием нескольких доз из-за желания «нагнать» эффект в связи с пропусками предыдущих доз или резкое возобновление приема после длительного перерыва без предварительной титрации [53]. Помимо снижения эффективности, низкая степень соблюдения пациентом назначенной схемы лечения, как показали исследования, увеличивает частоту госпитализаций [54] и повышает смертность [55]. Кроме того, отмена препарата нередко происходит, поскольку родственники пациента ожидают, но не видят быстрого и четкого эффекта, что заранее должно обсуждаться с врачом. Нередко на амбулаторном приеме наблюдается неверная тактика и со стороны невролога, а именно назначение субоптимальной дозы в 10 мг/сут на постоянный прием или назначение мемантина сезонными курсами вместе с сосудистыми, метаболическими и ноотропными препаратами. Подобная пагубная практика не позволяет добиться возможного положительного действия от приема препарата и нередко приводит к «обрушению» состояния. Драматическое ухудшение или отсутствие эффективности на неэффективных дозах также влечет за собой низкую комплаентность и прекращение приема со стороны пациента. В целом приверженность терапии антидементными препаратами составляет 40—60%, что соответствует данным при других хронических расстройствах [56, 57]. При этом известно, что при необходимости длительного приема лекарственного средства выраженное снижение комплаентности наблюдается через 6 мес от начала терапии [58]. Другими словами, даже своевременное распознавание деменции и назначение мемантина не гарантируют того, что пациент будет принимать препарат регулярно и длительно. Это понимание может стать основанием для назначения пациенту не дорогостоящего оригинального препарата, а более доступного дженерика при условии хорошей доказательной базы, например нооджерона.

Вторая причина отмены терапии мемантином связана с экономическим аспектом. Примером может быть анализ анамнестических данных пациентов одного из упомянутых выше исследований нооджерона, проведенных на российской популяции. Из пациентов, имевших опыт применения акатинола мемантина, большинство (84%) прервали лечение ввиду финансовых трудностей [41]. Попытка сэкономить (что может исходить как от врача, так и от пациента и его семьи) также нередко лежит в основе назначения или приема неэффективных (10 мг/сут) доз. Таким образом, лечение в большинстве случаев требует финансовой оптимизации. Мемантин израильской — нооджерон — позволит сэкономить до 30% на лечение по сравнению с оригинальным мемантином, обеспечивая при этом лечение мемантином с наработанной клинической базой и доказанной терапевтической эквивалентностью оригинальному препарату [41]. Как результат, за счет снижения экономических затрат можно добиться повышения приверженности терапии БА в тех случаях, когда финансовая составляющая играет определяющую роль в поддержании длительного приема мемантина.

Таким образом, применение нооджерона при деменции альцгеймеровского типа умеренной и тяжелой степени тяжести является перспективным с клинико-экономической точки зрения. Появление дженерика мемантина нооджерона имеет большое медико-социальное значение, поскольку делает эффективное лечение более доступным для широких слоев населения. Это соответствует современной стратегии Всемирной организации здравоохранения по поддержке производства качественных дженериков и их использования в клинической практике для обеспечения доступа к медицинской помощи.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Схема лечения

◊ Дозировка и подбор дозы

• 10 мг дважды в день
• 28 мг один раз в день (пролонгированное действие)
• Сначала 5 мг/день, каждую неделю повышать на 5 мг; доза больше 5 мг следует разделить на части; максимальная доза – 10 мг дважды в день [1].
• Пролонгированное действие: сначала 7 мг один раз в день, можно повышать на 7 мг каждую неделю, максимальная доза – 28 мг один раз в день [1].

◊ Как быстро действует

Улучшения памяти не ожидается, а для стабилизации состояния потребуются месяцы [1].

◊ Ожидаемый результат

Замедляет развитие болезни, но не останавливает дегенеративный процесс.

◊ Если не работает

• Изменить дозу, перейти на ингибитор холинестеразы (галантамин, донепезил, ривастигмин) или добавить ингибитор холинестеразы.
• Пересмотреть диагноз, исключив депрессию или деменцию, не связанную с болезнью Альцгеймера [1].

◊ Как прекратить прием

• Случаев синдрома отмены не было.
• Теоретически прекращение приема может вызвать ухудшение памяти и изменение в поведении, которые могут остаться нескорректированными после возобновления приема или начала приема [1].

◊ Лечебные комбинации

• Атипичные антипсихотики для коррекции поведения;
• Антидепрессанты при депрессии, апатии, потере интереса;
• Можно комбинировать с ингибиторами холинестеразы;
• Карбамазепин, окскарбамазепин при поведенческих нарушениях;

Эффекты Мемантина

Исходя из механизмов действия, будет седация (в зависимости от дозировки), ухудшение интеллектуальных способностей, незначительное улучшение настроения.

Испытать на себе улучшение мыслительной деятельности смогут лишь люди, имеющие заболевания так или иначе затрагивающие ЦНС. Другой вариант – импульсивные, взрывные люди, с гиперактивностью системы глутамата. Если же вы засыпаете от мегапопулярных шоу и не орете в окно, когда наши забивают, то мемантин будет скорее тупить!

Покопался на форумах сайта reddit, нашел информацию о «плоском мышлении», что при приеме дозировок больше терапевтических, возникают небольшие искажения восприятия, ощущаемые на эмоциональном уровне. Многие пишут о спокойствии и рассудительности. Отчасти эти слова можно подтвердить еще одной ссылочкой (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22327556), где мемантин на крысах увеличил концентрацию BDNF и проявлял стресс-протекторное действие.

Особые группы пациентов

◊ Пациенты с больными почками

• Особенный подбор дозы не требуется.
• При тяжелой почечной недостаточности снизить дозу.

◊ Пациенты с больной печенью

Особенный подбор дозы не требуется.

◊ Пациенты с больным сердцем

Особенный подбор дозы не требуется.

◊ Пожилые пациенты

Та же фармакокинетика, что и у молодых пациентов.

◊ Дети и подростки

Использование мемантина не изучалось.

◊ Беременные

• Риск категории В – исследования на животных не выявили риски отрицательного воздействия на плод, надлежащих исследований беременных женщин не было;
• Не рекомендуется беременным или готовящимся зачать [1].

◊ Грудное вскармливание

О проникновении мемантина в грудное молоко ничего не известно, но все психотропные препараты попадают в грудное молоко. Рекомендуется прекратить принимать мемантин или перестать кормить грудным молоком [1].

Побочные эффекты и другие риски

◊ Механизм появления побочных эффектов

Предположительно, из-за чрезмерного воздействия на NMDA-рецепторы.

◊ Побочные эффекты

• Головокружение, головная боль;
• Запор;
• Опасные побочные эффекты: судороги;
• Набор веса: нет;
• Седация: нет, но может наблюдаться слабость [1].

◊ Что делать с побочными эффектами

Ждать; Снизить дозу, перейти на другой препарат.

◊ Длительное использование

Через 6 месяцев лечения может перестать замедлять течение болезни Альцгеймера [1].

◊ Привыкание

Нет.

◊ Передозировка

• Смертельных случаев не было.
• Беспокойство, психоз, зрительные галлюцинации, сонливость, ступор, потеря сознания.

Советы эксперта

• Одно из двух лекарств, рекомендуемых при тяжелой степени болезни Альцгеймера;
• Действие мемантина похоже на естественное ингибирование NDMA-рецепторов магнием, так что мемантин – это своего рода “искусственный магний”
• Теоретически антагонизм мемантина к NMDA достаточно силен, чтобы снизить возбуждение глутаматных рецепторов, характерное для болезни Альцгеймера, но недостаточно силен, чтобы влиять на использование глутамата для пластичности, обучения и памяти.
• Имеет родственную структуру с амантадином, который тоже является слабым антагонистом NMDA
• Мемантадин хорошо переносится и редко дает побочные эффекты
• Последствия антагонистической активности к 5-HT3 рецепторам не изучены, но, может быть, из-за этого наблюдается так мало побочных эффектов с ЖКТ [1]

Как работает мемантин

1. Действует как антагонист NMDAR (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16368266). В старом выпуске о семаксе было приведено исследование, где мыши потеряли память, когда им ввели ингибитор рецептора NMDA. Да и вообще, глутамат – ускоритель передачи сигналов в мозге также работает через этот рецептор, и кажется нелогичным нестимулировать его. В чем смысл спросите вы?

Когда-то мы уже упоминали о эксайтотокстичности, это когда происходит чрезмерная стимуляция мозга, которая не то, что улучшает память, а скорее убивает мозг, нервные клетки, в прямом смысле. Так вот, если у человека наблюдается чрезмерная активность глутаматной системы, то важно снизить скорость передачи нервных импульсов. Технически это можно сделать многими способами, если банально – усилить активность ГАМК.

Однако, может быть такая ситуация, что глутамат работает как должен, а вот рецепторы, с которыми он взаимодействует (NMDA и AMPA) слишком легко ему поддаются. Чтобы было понятнее, представьте автомобиль, который едет на огромной скорости. И чтобы его замедлить, можно надавить на тормоз, в нашем случае это система ГАМК, а можно ослабить нажим на педаль газа. «Выключив» NMDA рецепторы, мы замедляем нашу машину до нормальной скорости, где лучше управляемость. А значит и более качественная работа мозга.

В медицине, антагонисты NMDAR применяются, в основном, для анестезии. Например, кетамин, применяется как обезболивающее. Такая анестезия называется «диссоциативная анестезия», кстати, именно от этого медицинского термина появились так называемые «диссоциативы». Вещества, с помощью которых пытаются «упороться и словить галюны», превышая все мыслимые дозировки.

1. Мемантин восстанавливает нормальные уровни дофамина, при их подавлении лекарственными препаратами (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25025505). Есть данные, что мемантин есть агонист дофаминового рецептора второго типа (D2). Агонист, значит заставляет рецептор работать эффективнее (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18000814).

D2 рецептор отвечает, в основном, за психологическое состояние. При низкой плотности этих рецепторов и слабой активности, человек становится склонен к алкоголизму, наркомании, депрессиям. При умеренно высоком уровне – хорошее настроение, креативное мышление, чувствительность, сентиментальность. При завышенном — начинаешь слышать голоса. Многие антипсихотические лекарства глушат именно дофаминовый рецептор второго типа, чтобы человек стал менее взвинченным.

1. Выступает как антагонист серотонинового рецептора 3-го типа. Эта информация фигурирует в описании к механизму действия западных аналогов мемантина, в то время как в России, она официально не представлена (https://www.alzforum.org/therapeutics/memantine). Обычно антагонисты этого рецептора применяют для снижения побочных эффектов со стороны пищеварительной системы после химиотерапии. (https://pharmacologycorner.com/serotonin-5-ht3-receptor-antagonists/)