Фармакодинамика и фармакокинетика
Фармакодинамика
Алендроновая кислота подавляет разрушение костной ткани, которая обусловлена остеокластами. Проникает в зоны резорбции и ингибирует этот процесс. Механизм действия объясняется стимулированием апоптоза остеокластов и подавлением их активности. Образование новой ткани и деградация кости не связаны, но алендроновая кислота в меньшей степени снижает образование костной ткани чем резорбцию. В целом отмечается увеличение костной массы, повышение ее минерализации и улучшение качественных характеристик. В терапевтических дозах не вызывает остеомаляцию и при лечении формируется здоровая костная ткань.
Фармакокинетика
Прием непосредственно перед едой или после нее приводит к уменьшению биодоступности. Биодоступность при приеме за 2 ч до еды составляет 0,64%. При приеме кофе она снижается на 60%. В плазме крови определяется наименьшая концентрация, которую можно определить лабораторными методами. Связывается с белками на 78%. Распределяется алендроновая кислота сначала в мягких тканях, потом перераспределяется в кости. Не метаболизируется. Незначительное количество выводится через кишечник, а основная часть почками. Период полувыведения до 10 лет, что обусловлено высвобождением из костной ткани.
Препараты алендроновой кислоты в лечении остеопороза
Наиболее эффективными препаратами для лечения остеопороза являются бисфосфонаты – синтетические аналоги пирофосфатов костного матрикса, устойчивые к расщеплению ферментами. Эффективность алендроната, относящегося ко второму поколению бисфосфонатов, подтверждена большим числом клинических исследований. Препарат Осталон® Кальций-Д, содержащий алендроновую кислоту, колекальциферол и кальция карбонат, демонстрирует хорошую эффективность и переносимость пациентами.
Рис. 1. Эффективность Осталона при остеопорозе (поясничный отдел позвоночника)
Рис. 2. Эффективность Осталона при остеопорозе (шейка бедра)
Рис. 3. Переносимость Осталона при применении в течение 6 и 12 месяцев
Остеопороз (ОП) – прогрессирующее системное заболевание скелета, характеризующееся снижением массы кости и нарушением структуры (микроархитектоники) костной ткани, приводящее к увеличению хрупкости кости и риску возникновения переломов [1]. ОП относится к числу наиболее распространенных заболеваний, являясь одной из главных причин переломов шейки бедра и тел позвонков, а следовательно, инвалидизации больных. По данным ВОЗ, среди неинфекционных заболеваний ОП занимает четвертое по частоте место после болезней сердечно-сосудистой системы, онкологической патологии и сахарного диабета. В России, по данным НИИР РАМН, частота ОП и остеопении у женщин старше 50 лет составляет 34% в поясничном отделе позвоночника и 43% в шейке бедренной кости; у мужчин – 27% и 44% соответственно (работа выполнена в рамках Европейской программы изучения остеопороза позвоночника – EVOS) [2]. При обследовании другой крупной когорты больных – 2155 женщин в возрасте 55 лет и старше, наблюдавшихся в поликлинике Центрального округа г. Москвы, – частота ОП в поясничном отделе позвоночника составила 29,8% [3]. Данные по частоте переломов тоже неутешительны: около 40% женщин и 13% мужчин европеоидной расы в возрасте 50 лет и старше имеют, по крайней мере, один клинически значимый перелом [4]. А тот факт, что переломы костей при ОП возникают даже вследствие небольшой травмы, например, падения с высоты собственного роста или подъема тяжестей, делают ОП важной социально-экономической проблемой.
Учитывая вышесказанное, лечение ОП должно быть направлено прежде всего на снижение риска переломов скелета. На сегодняшний день существует достаточно большой спектр лекарственных средств для лечения данного заболевания. Но наиболее эффективными препаратами, бесспорно, являются бисфосфонаты [5–7].
Несмотря на то что история бисфосфонатов начинается с XIX века, в медицине они применяются относительно недавно, а первоначально их использовали для смягчения воды в ирригационных системах. В дальнейшем, благодаря открытию их способности предотвращать растворение гидроксиапатита, были предприняты попытки применения бисфосфонатов для лечения нарушений костного метаболизма (болезни Педжета и гиперкальциемии опухолевого генеза). Это произошло лишь в 1960-е гг., а реальный механизм действия бисфосфонатов был продемонстрирован совсем недавно – в 1990-е гг. – на примере алендроната [8].
Бисфосфонаты являются синтетическими аналогами пирофосфатов костного матрикса, которые устойчивы к расщеплению ферментами. Основной механизм действия всех бисфосфонатов направлен на ингибирование костной резорбции путем подавления активности остеокластов, что приводит к увеличению костной массы. Алендронат относится ко второму поколению бисфосфонатов, содержащих в своей химической структуре один атом азота. Эти азотсодержащие бисфосфонаты, вошедшие в медицинскую практику в конце 80-х гг. ХХ века, оказывают более активное антирезорбтивное действие по сравнению с препаратами первого поколения (клодронат, этидронат). Это обусловлено особенностью метаболизма бисфосфонатов I поколения, которые метаболизируются с образованием соединений – аналогов АТФ. Эти соединения накапливаются в остеокластах и нарушают их функцию. Аминобисфосфонаты имеют принципиально иной механизм действия: сами они не метаболизируются, но вмешиваются в процесс обмена мевалоната (путем ингибирования фермента фарнезил-пирофосфатазы), нарушая тем самым дифференцировку предшественников остеокластов, а также стимулируя апоптоз зрелых клеток. Проникая в костную ткань, бисфосфонаты создают высокую концентрацию в лакунах резорбции и уменьшают их глубину (как было показано в исследованиях in vitro).
Кроме того, бисфосфонаты способствуют увеличению количества остеобластов в губчатой и кортикальной кости, а также снижению секреции остеобластами остеокласт-стимулирующего фактора.
Все вышеперечисленное вместе способствует восстановлению объема кости и повышению ее прочности, а следовательно, снижению риска переломов. Эффективность алендроната в отношении всех видов переломов подтверждена большим числом длительных клинических исследований. Было проведено несколько крупных многоцентровых рандомизированных плацебоконтролируемых исследований по изучению эффективности алендроната при ОП:
- исследование FOSIT, включающее 153 центра в 34 странах-участницах и 1908 женщин постменопаузального возраста с ОП, длительность исследования 1 год [9];
- исследование FIT, включающее 11 центров США и 3658 женщин в постменопаузе, длительность 3 года [10];
- исследование FLEX – 10-летнее наблюдение пациентов, продолжавших получать 5 мг и 10 мг алендроната либо переведенных в группу плацебо после 5 лет терапии алендронатом [11].
Во всех исследованиях ежедневный прием 10 мг алендроната показал высокую эффективность, увеличивая минеральную плотность кости (МПК) в шейке бедра и позвоночнике (уровень доказательности А) и достоверно снижая частоту переломов в позвоночнике, шейке бедренной кости и предплечье.
По данным исследования FLEX, у пациентов, переведенных на плацебо после 5 лет терапии алендронатом, отмечалось снижение МПК в проксимальных отделах бедра (-2,4%; 95% ДИ (-2,9)–(-1,8)%; р
В дальнейшем были опубликованы данные об эффективности терапии алендронатом по сравнению с плацебо в сочетании с препаратами кальция и витамина D. Так, по данным Кохрановского систематического обзора [12], анализирующего результаты 11 РКИ (12 068 женщин), проведенных за период с 1966 по 2007 г., было отмечено значимое снижение абсолютного риска переломов позвонков (на 6%), шейки бедренной кости (на 1%) и периферических переломов (на 2%) у больных, получавших терапию алендронатом (уровень доказательности А).
Таким образом, использование алендроната остается актуальным по сегодняшний день, по мнению многих авторов, препарат является «золотым стандартом» в лечении ОП. Дальнейшее направление в использовании алендроновой кислоты связано с разработкой пролонгированных препаратов, создающих возможность интермиттирующего введения, что является более рациональным как с медицинской точки зрения, так и по соображениям комплаентности.
В нескольких рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях было продемонстрировано, что прием алендроната один раз в неделю в дозе 70 мг терапевтически эквивалентен ежедневной дозе препарата 10 мг. Кроме того, для данной формы препарата отмечалась лучшая переносимость, в частности, меньшая частота нежелательных явлений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта [13–17].
Постмаркетинговое неинтервенционное исследование Осталона (алендронат натрия тригидрат, 1 таблетка которого содержит 91,35 мг, что соответствует содержанию 70 мг алендроновой кислоты) длительностью 12 месяцев (апрель 2006 г. – июнь 2007 г.), проведенное в 294 центрах по лечению остеопороза в Венгрии и включающее 4360 пациентов с остеопорозом, показало хорошую эффективность и переносимость препарата (рис. 1–3).
Именно эти преимущества были учтены при создании препарата Осталон® Кальций-Д, который представляет собой комбинацию таблеток, содержащих алендроновую кислоту в дозе 70 мг (№ 4), и таблеток, содержащих колекальциферол – активную форму витамина D – 400 МЕ (10 мкг) и кальция карбонат с содержанием 600 мг ионизированного кальция (№ 28). Подобная форма выпуска является очень удобной для пациентов, поскольку включает полный набор препаратов, необходимых для лечения ОП в течение месяца, и, следовательно, способствует повышению комплаентности.
Следует отметить, что биодоступность колекальциферола в комбинации с алендроновой кислотой сходна с его биодоступностью при изолированном приеме. Биодоступность алендроновой кислоты при приеме натощак (за 2 часа до еды) составляет 0,64%, T1/2 – 72 часа, конечное T1/2 (выведение из костной ткани) – более 10 лет.
Показаниями к применению препарата Осталон® Кальций-Д являются:
- остеопороз у женщин в постменопаузе (снижение риска развития переломов, в т.ч. переломов бедренной кости и компрессионных переломов тел позвонков);
- остеопороз у мужчин (снижение риска развития переломов);
- остеопороз, вызванный длительным приемом глюкокортикостероидов.
Дозировка препарата традиционна: таблетки, содержащие алендроновую кислоту, назначают по 70 мг 1 раз в неделю. Таблетки, содержащие комбинацию «колекальциферол + кальция карбонат», назначают по 1 шт. ежедневно, не ранее чем через 3 ч после приема алендроновой кислоты. Наличие в составе Осталон® Кальций-Д витамина D3 (колекальциферола) является бесспорным преимуществом препарата. Витамин D является основным регулятором гомеостаза кальция и фосфора в организме человека и необходим для нормальной минерализации костей. Витамин D усиливает всасывание ионов кальция и фосфора в тонком кишечнике и снижает их выделение почками. Известно, что ионы кальция всасываются в основном в проксимальной части тонкого кишечника, при этом только 10% всасывается пассивно, а подавляющая часть кальция – 90% – путем активного механизма, контролируемого витамином D. В свою очередь, витамин D3 поступает с пищей растительного происхождения, а также образуется в коже из витамина D2 под действием ультрафиолетовых лучей. Однако поступающий с пищей витамин D всасывается только на 50%, а небольшое количество солнечных дней в большинстве стран Европы и северных областях и средней полосе России приводит к его дефициту. По данным немецких исследователей (N. Breijawi и соавт.) [18], у 84,7% обследованных авторами пациентов с ОП и остеоартрозом имелся дефицит витамина D3.
Таким образом, очевидно, что пациентам с ОП необходимо дополнительное поступление витамина D3, который подвергается в организме дальнейшему превращению: в печени – в 25-гидроксиколекальциферол и далее в почках – в активную форму 1,25-дигидроксиколекальциферол.
Дальнейшие исследования показали, что снижение уровня 1,25-дигидроксивитамина D может приводить не только к нарушению минерального обмена, но и к развитию миопатии, проявляющейся в слабости проксимальных мышц, изменению походки, трудностям при вставании с постели и со стула. H.A. Bischoff и соавт. [19] в 1999 г. показали, что у пожилых людей (старше 65 лет) наблюдается обратная корреляция между концентрацией 1,25-дигидроксивитамина D в сыворотке крови и силой разгибания в коленном суставе. Позднее этими же авторами была выявлена ассоциация между нормальным уровнем витамина D и более высокой мышечной силой рук, лучшей способностью вставать со стула и меньшим риском падений [20]. Это еще раз подтверждает целесообразность применения препаратов витамина D у больных ОП с целью оптимизации нервно-мышечной функции и профилактики падений, в большинстве случаев приводящих к переломам.
Недавнее исследование S.H. Scharla и соавт. [21] описывает эффекты витамина D (альфакальцидола) на метаболизм кости, уровень цитокинов, силу мышц и выраженность боли у пожилых пациентов с ревматоидным артритом и остеопенией. При анализе результатов было обнаружено, что в группе больных, принимавших 1 мкг альфакальцидола + 500 мг кальция ежедневно, значительно снижалось содержание маркера костной резорбции (NTX) в моче. Кроме того, прием альфакальцидола сопровождался достоверным снижением уровня ФНО-α. Данный факт подтверждает предварительные данные, опубликованные G. Hein и P. Oelzner, отметивших снижение уровня ФНО-α и ИЛ-6 у больных ревматоидным артритом [22]. В работе S.H. Scharla и соавт. подтверждено увеличение мышечной силы у пациентов, принимавших альфакальцидол, а также отмечено улучшение суммарного показателя боли, что может быть объяснено снижением содержания ФНО-α (коррелирующего с выраженностью боли) и улучшением мышечной функции.
Таким образом, препарат кальция и витамина D, входящий в состав Осталон® Кальций-Д, дополняет действие алендроновой кислоты, повышая эффективность препарата.
Алендроновая кислота, инструкция по применению (Способ и дозировка)
При остеопорозе Алендроновая кислота 70 мг принимается 1 раз в неделю. Если препарат дозой 10 мг, то необходим ежедневный прием. Рекомендуется принимать утром за 2 часа до приема пищи и при этом в течение часа не ложиться в постель. Запивать таблетку необходимо обычной водой, так как другие напитки (в том числе и минеральная вода) снижают всасывание препарата. Проглатывать таблетку нужно целиком, поскольку рассасывание ее или растворение может вызвать появление язв в глотке или полости рта.
Прием препарата перед сном сопряжен с риском развития эзофагита. При пропуске приема препарата 1 раз в неделю на следующий день возобновляют прием в обычной дозе. Для пожилых лиц коррекция доз не проводится. Оптимальная длительность лечения при этом заболевании 3–5 лет. При появлении раздражения пищевода (дисфагия, боль за грудиной, изжога) следует обратиться к врачу и решать вопрос о возможности продолжения лечения.
При глюкокортикоидном остеопорозе назначается 10 мг ежедневно.
С профилактической целью в ранней менопаузе — 5 мг ежедневно.
Алендронат (Alendronate)
Алендронат может вызывать местное раздражение слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта. В связи с этим во время приема Алендроната следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта, например, при дисфагии, заболеваниях пищевода, гастрите, дуодените, язве, серьезном заболевании желудочно-кишечного тракта, перенесенном в предшествующие 12 месяцев, например, при пептической язве, а также при активном желудочно-кишечном кровотечении, хирургической операции на верхних отделах желудочно-кишечного тракта, за исключением пилоропластики. Для пациентов с диагностированным пищеводом Барретта вопрос о назначении Алендроната должен решаться индивидуально на основании оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску.
При лечении алендроновой кислотой известны случаи побочных реакций со стороны пищевода (эзофагит, язва или эрозия пищевода), иногда протекавших в тяжёлой форме и требовавших стационарного лечения, и в редких случаях осложнявшихся формированием стриктуры. В связи с этим врачам необходимо уделять особое внимание любым признакам или симптомам, указывающим на возможные нарушения со стороны пищевода, а пациенты должны быть предупреждены о необходимости прекращения приема Алендроната и обращения к врачу при появлении симптомов раздражения пищевода, таких как дисфагия, боль при глотании или боль за грудиной, появление или усиление изжоги.
Риск возникновения тяжелых нежелательных явлений со стороны пищевода выше у пациентов, нарушающих рекомендации по приему препарата: нельзя принимать горизонтальное положение после употребления препарата и/или принимать его, не запивая, согласно рекомендациям, полным стаканом воды (не менее 200 мл), и/или продолжать принимать его при появлении симптомов раздражения пищевода. Пациенты, которые не могут выполнять указания по дозированию в силу психического заболевания, должны принимать лечение Алендронатом под соответствующим контролем.
Пациентов следует предупредить, что при случайном пропуске приема препарата Алендронат один раз в неделю, они должны принять одну таблетку утром ближайшего дня. Не следует принимать две дозы препарата в один день, но в последующем надо вернуться к приему препарата один раз в неделю в тот день недели, который был выбран в начале лечения.
При наличии гипокальциемии уровень кальция в крови необходимо нормализовать до начала лечения Алендронатом. Дефицит витамина D также должен быть устранен. У пациентов с данными нарушениями в ходе лечения Алендронатом необходимо контролировать содержание кальция в сыворотке крови и симптомы гипокальциемии.
В связи с тем, что алендроновая кислота увеличивает содержание минеральных веществ в костной ткани, может наблюдаться небольшое бессимптомное снижение концентрации кальция и фосфатов в сыворотке крови, особенно при костной болезни Педжета, с исходно значительно повышенной скоростью метаболизма костной ткани, а также у пациентов, получающих глюкокортикоиды, что сопровождается возможным уменьшением всасывания кальция. Обычно такое снижение небольшое и бессимптомное. Тем не менее известны редкие случаи симптоматической гипокальциемии, которая иногда достигала тяжелой степени и развивалась у пациентов с соответствующей предрасположенностью (например, гипопаратиреоз, дефицит витамина D и мальабсорбция кальция). Особенно важно обеспечить адекватное поступление в организм кальция и витамина D у этих пациентов.
Стоматология
У пациентов, принимающих бисфосфонаты, в том числе алендроновую кислоту, отмечались случаи локального остеонекроза челюсти, ассоциированного главным образом с предшествующей экстракцией зуба и/или местной инфекцией (включая остеомиелит), часто с медленным выздоровлением.
В большинстве случаев локальный остеонекроз челюсти на фоне приема бисфосфонатов возникает у онкологических пациентов, получающих бисфосфонаты внутривенно. Также известны случаи остеонекроза челюсти у пациентов с остеопорозом, принимавших бисфосфонаты перорально.
К факторам риска для локального остеонекроза челюсти относятся инвазивные зубоврачебные процедуры (например, удаление зуба, зубные импланты, хирургические операции на кости), онкологическое заболевание, сопутствующая терапия (например, химиотерапия, лучевая терапия, кортикостероиды), недостаточная гигиена полости рта, сопутствующие патологии (например, заболевания периодонта и/или другие заболевания зубов, анемия, коагулопатия, инфекция, неправильно сидящие зубные протезы) и курение. Имеются данные о том, что риск остеонекроза челюсти повышается при совместном применении бисфосфонатов и ингибиторов ангиогенеза.
Перед началом терапии пероральными бисфосфонатами пациентам с неудовлетворительным стоматологическим статусом рекомендуется стоматологический осмотр и превентивные лечебные мероприятия. Во время курса бисфосфонатов таким пациентам рекомендуется по возможности избегать инвазивных стоматологических процедур. Если у пациента развился остеонекроз челюсти во время терапии бисфосфонатами, хирургическое стоматологическое лечение может ухудшить его состояние. Пациенты, у которых во время лечения бисфосфонатом развился локальный остеонекроз челюсти, должны находиться под наблюдением хирурга-стоматолога. Следует рассмотреть необходимость прекращения терапии бисфосфонатом на основании оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску для конкретного пациента.
Во время терапии бисфосфонатами следует разъяснить пациентам важность правильной гигиены полости рта, профилактических осмотров, а также предупредить их о необходимости сообщения о любых симптомах со стороны полости рта, например подвижности зубов, боли или появлении припухлости.
Скелетно-мышечные боли
Отмечались сильные, иногда инвалидизирующие боли в костях, суставах и/или мышцах у пациентов, принимающих бисфосфонаты (в том числе алендроновую кислоту), назначенные для лечения остеопороза, в большинстве своем у женщин в постклимактерическом периоде. Симптомы появляются в период от одного дня до нескольких месяцев после начала приема препарата. При развитии тяжелых симптомов прием препарата необходимо прекратить. У большинства пациентов симптомы проходят после прекращения приема препарата.
При появлении сильных скелетно-мышечных болей пациенту следует проинформировать об этом врача.
Атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости
Сообщалось о возникновении патологических (то есть при воздействии незначительной силы или самопроизвольных) подвертельных переломов или переломов проксимальных отделов диафиза бедренной кости у небольшого количества пациентов, принимавших бисфосфонаты, главным образом у пациентов, получающих длительную терапию остеопороза. Некоторые из переломов относятся к категории стрессовых (также известны под названием нагрузочный перелом, маршевый перелом, перелом Дойчлендера), возникающих в отсутствие травмы. Переломы часто бывают двусторонними, поэтому у пациентов с переломом бедра, принимающих бисфосфонаты, следует обследовать второе (контралатеральное) бедро. Известно, что данные переломы плохо срастаются. Некоторые пациенты за недели или месяцы до возникновения полного перелома испытывали продромальные боли в пораженной области, часто связанные с характерной рентгенологической картиной стрессового перелома.
Количество сообщений было очень небольшим, кроме того, стрессовые переломы со сходными клиническими особенностями возникают и у пациентов, не принимающих бисфосфонаты. Пациентов со стрессовыми переломами необходимо обследовать с оценкой известных причин и факторов риска (например, дефицит витамина D, нарушения всасывания, применение глюкокортикостероидов, стрессовый перелом в анамнезе, артрит или перелом нижних конечностей, чрезмерные или увеличенные нагрузки, сахарный диабет, хронический алкоголизм) и предоставить им надлежащую ортопедическую помощь. До получения результатов обследования следует рассмотреть вопрос о прекращении приема бисфосфонатов у пациентов со стрессовыми переломами, исходя из оценки соотношения польза/риск в каждом конкретном случае. Во время терапии бисфосфонатами следует рекомендовать пациентам сообщать о любых болях в бедре или паховой области. Всех пациентов, поступивших с такими жалобами, необходимо осматривать на предмет неполного перелома бедренной кости.
Имеются редкие сообщения о тяжелых кожных реакциях на фоне приема алендроновой кислоты, включая синдром Стивенса-Джонсона и синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз).
Данный лекарственный препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать данный лекарственный препарат.
Сообщалось о таком нежелательном явлении, как остеонекроз наружного слухового канала, который был преимущественно ассоциирован с длительным применением алендроновой кислоты. Возможные факторы риска развития остеонекроза наружного слухового канала включают применение стероидов, химиотерапию, травмы.
Передозировка
Передозировка проявляется диспептическими расстройствами, болью в животе, дисфагией, изжогой. Развивается эзофагит и гастрит. В биохимических анализах регистрируется гипофосфатемия и гипокальциемия.
Проводится симптоматическое лечение. Показан прием молока и антацидов с целью связывания алендроната. Не следует вызывать рвоту поскольку имеется риск поражения пищевода.
Аналоги Алендроновой кислоты
Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:
Теванат
Ризендрос
Золерикс
Акласта
Фороза
Бонвива
Ксидифон
Зомета
Ибандроновая кислота
Фосамакс
Осталон
Алендронат
Алендронат, Аленталь, Линдрон, Осталон, Остеотаб, Теванат, Остеален, Остерепар, Стронгос, Фороза, Фосамакс.
Отзывы об Алендроновой кислоте
Лечение остеопороза включает препараты, которые замедляют костную резорбцию (кальцитонины и бисфосфонаты), усиливающие костеобразование (анаболические стероиды, паратиреоидный гормон, андрогены, гормон роста) и оказывающие многостороннее действие (остеогенон, витамин D и его метаболиты).
Препаратами первой линии в лечении остеопороза являются бисфосфонаты, к которым относятся препараты алендроновой кислоты. В России зарегистрированы Фосамакс, Фороза, Алендронат, Осталон, Аленталь и другие. Они хорошо изучены, доказана их высокая эффективность и переносимость. Именно прием бисфосфонатов сохраняет костную массу на имеющемся уровне и даже увеличивает ее до 10%. Увеличивая прочность кости, они уменьшают риск переломов. Однако, нужно отметить, что эти препараты только контролируют течение остеопороза, не излечивая его.
Чаще всего встречаются отзывы о применении этих препаратов при остеопорозе в период менопаузы, однако есть и сведения об их приеме при глюкокортикоидном остеопорозе у молодых лиц. Известно, что применение глюкокортикоидов даже в небольших дозах сопровождается риском развития переломов.
«… Назначили таблетки Алендроновая кислота по 70 мг после исследования минеральной плотности кости. Принимала раз в неделю, четко выполняла инструкцию и никаких побочек не было». «… Пила профилактически всего месяц. Впечатления нейтральные — ни вреда, ни эффекта не почувствовала». «… Проблем с желудком и кишечником нет, поэтому я хорошо перенесла прием этого средства в течение 2 лет. Мне помог».
Отрицательные отзывы оставляют пациенты, которые имеют заболевания органов ЖКТ. Даже если это средство назначалось в период стойкой ремиссии, то через 3-4 месяца, а у некоторых и раньше, появлялись жалобы на боли в желудке и кишечнике, изжога, отрыжка и боли по ходу пищевода. Эти явления заставляли прекратить прием препарата.
Последнее время появился бифосфонат нового поколения на основе ибандроновой кислоты — Бонвива, преимуществом которого является большая антирезорбтивная активность и возможность применения таблетки 150 мг 1 раз в месяц. Большинство женщин отдают предпочтение ежемесячному приему.
Среди всех лекарственных средств, применяемых в лечении остеопороза (ОП), в настоящее время наиболее часто используются препараты группы бисфосфонатов (БФ). Клинические рекомендации и руководства рассматривают БФ в качестве препаратов первой линии для лечения ОП [1]. Первый БФ (этидронат) был синтезирован в 1897 г. von Baeyer H. и K.S. Hoffmann, однако их активное использование в медицине начинается с 1960-х гг. Эффективность этидроната в отношении лечения ОП была недостаточной, а в некоторых случаях его применение сопровождалось нарушением процессов минерализации костной ткани. Все это ограничивало широкое использование препарата в клинической практике. В 1995 г. был зарегистрирован алендронат – первый азотсодержащий БФ для лечения ОП. Его эффективность была выше, чем у БФ первого поколения, а профиль безопасности оказался существенно более благоприятным. В настоящее время в арсенале врача имеется ряд БФ, но препараты алендроновой кислоты по-прежнему широко используются в терапии ОП, по эффективности и безопасности не уступая другим БФ.
По химической структуре БФ представляют собой аналоги пирофосфата, имеющие структурное сходство с гидроксиапатитом и обладающие способностью к адсорбции на поверхности гидроксиапатитных кристаллов в костной ткани. БФ не метаболизируются в организме млекопитающих и выводятся в неизменном виде. Биодоступность БФ низкая и у большинства из них не превышает 1%. После попадания в кровоток от 20 до 60% БФ, находящихся в циркуляции, адсорбируются костной тканью, а оставшаяся часть быстро выводится из организма через почки. Выведение БФ из кости связано с процессами ремоделирования и происходит во время резорбции. Однако высвободившиеся молекулы могут встраиваться в костную ткань повторно, что и обусловливает достаточно большой период полувыведения БФ из организма, достигающий 10 лет и более [2]. Основной механизм действия БФ связывают с их прямым влиянием на остеокласты, приводящим к нарушению их образования, метаболизма и функциональной активности, индукции апоптоза и как следствие – к подавлению костной резорбции. Имеются указания на способность БФ оказывать стимулирующее влияние на образование новой костной ткани [1].
Алендронат – один из наиболее изученных БФ, применяемых в лечении ОП. Его эффективность и безопасность были продемонстрированы в ряде исследований. Алендронат значимо повышает показатели минеральной плотности костной ткани (МПКТ). В многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании FOSIT (Fosamax International Trial) женщины с ОП, находящиеся в постменопаузе (n=1908), ежедневно принимали по 10 мг алендроната на протяжении года [3]. Через год у получавших препарат пациенток значимо (р<0,001) возросли показатели МПКТ: в позвоночнике – на 5,6% (95% доверительный интервал [ДИ] – 4,6–5,2%), в области вертелов – на 3,6% (95% ДИ – 3,2–4,1%), в шейке бедра – на 2,6% (95% ДИ – 2,0–2,8%), в проксимальном отделе бедренной кости – в целом на 3,0% (95% ДИ – 2,6–3,4%). Увеличение показателей МПКТ основной группы было значимо выше по сравнению с группой плацебо (р<0,001). В этой работе у лиц, принимавших алендронат, было выявлено и снижение риска периферических переломов на 47% (95% ДИ – 10–70%; p=0,021).
Влияние терапии алендронатом на риск переломов изучалось в программе FIT (Fractiure Intervention Trial) [4]. Она состояла из двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. В программе принимали участие женщины в постменопаузальном периоде в возрасте 55–88 лет (n=6457) с низкими показателями МПКТ в проксимальном отделе бедренной кости. В одной подгруппе (n=2023) проведена оценка способности алендроната снижать риск новых переломов позвонков у лиц, уже имевших такие переломы в анамнезе. Терапия продолжалась на протяжении 3 лет. В другой подгруппе (n=4432) оценивалась способность алендроната предотвращать возникновение переломов, сопровождавшихся клинической симптоматикой, у лиц без переломов в анамнезе. Понятие «переломы с клинической симптоматикой» имеет при ОП особое значение, поскольку в некоторых случаях медленно нарастающие компрессии позвонков могут и не иметь клинической картины. Продолжительность исследования этой подгруппы составила 4 года. Первоначально на протяжении 2 лет алендронат использовался в дозе 5 мг/сут, в дальнейшем доза была увеличена до 10 мг/сут как более эффективная и обладающая хорошим уровнем безопасности.
В первом исследовании первичной «конечной точкой» было развитие новых переломов. Перелом позвонка без клинической симптоматики определялся с помощью рентгеновской морфометрии. Перелом диагностировался при снижение высоты позвонка более чем на 20% и/или более чем на 4 мм. Перелом с клинической симптоматикой определен на основании жалоб пациентки и подтвержден рентгенографически. Анализ полученных данных показал, что применение алендроната женщинами с переломами в анамнезе, а следовательно, имевшими высокий риск развития переломов в будущем, приводило к его значимому уменьшению. Так, снижение риска переломов позвонков, выявляемых морфометрически, достигало 67% (отношение рисков [ОР] – 0,53; 95% ДИ – 0,41–0,68), переломов позвонков с клинической симптоматикой – 55% (ОР – 0,45; 95% ДИ – 0,27–0,72), любых «клинических» переломов – 28% (ОР – 0,72; 95% ДИ – 0,58–0,90), переломов проксимального отдела бедренной кости – 51% (ОР – 0,49; 95% ДИ – 0,23–0,99) и переломов дистального отдела предплечья – 48% (ОР – 0,52; 95% ДИ – 0,31–0,87) [5].
Во втором исследовании, в котором оценивалась эффективность алендроната в отношении лиц без переломов позвонков в анамнезе, было выявлено, что терапия на протяжении 4 лет (усредненные данные) повышала МПКТ в позвоночнике на 8,3% (различие с плацебо – 6,6%; р<0,001), в шейке бедра – на 3,8% (различие с плацебо – 4,6%; р<0,001), в проксимальном отделе бедренной кости – на 3,4% (различие с плацебо – 5,0%; р<0,001). Относительный риск переломов с клиническими проявлениями всех локализаций (кроме костей черепа и фаланг пальцев) значимо снижался на 36% у женщин с МПКТ ≤ -2,5 SD (95% ДИ – 0,5–0,82; различие с плацебо – 6,5%; NNT – 15). У лиц c более высокими показателями МПКТ отмечена тенденция к снижению риска перелома, не достигшая статистической значимости. При использовании post hoc-анализа показано, что алендронат снижает риск перелома проксимального отдела бедренной кости женщин с МПКТ в шейке бедра <-2,5 SD на 56% (ОР – 0,44; 95% ДИ – 0,18–0,97). Риск переломов позвонков, выявленных рентгенографически, снижен на 44% (ОР – 0,56; 95% ДИ – 0,39–0,80) [6].
Таким образом, показано, что у лиц, страдающих ОП, терапия алендронатом значимо повышает показатели МПКТ и снижает риск переломов самых разных локализаций.
Продолжительность приема БФ пациентами с умеренным риском переломов составляет 3–5 лет. Дальнейшее продолжение терапии может быть рассмотрено при отрицательной динамике показателей МПКТ или возникновении новых переломов [7]. Определенную помощь в решении вопроса о дальнейшем продолжении лечения может оказать определение содержания маркеров костного обмена. Применение БФ сопровождается снижением их уровня до 30% через 3 первых месяца терапии. Если после прекращения лечения уровень маркеров остается низким (снижение более чем на 25%), возможно, пациент не нуждается в дальнейшем лечении.
В целом к основным критериям продолжения терапии относятся появление новых переломов на фоне терапии, наличие факторов риска ОП, низкие показатели МПКТ (<-2,5 SD), прогрессирующая потеря МПКТ [8]. Лицам с высоким риском переломов терапию следует продолжать до 10 лет. В связи с накоплением данных по фармакокинетике, фармакодинамике БФ и ряду редких, но потенциально тяжелых осложнений при их применении, например атипичных переломах, некоторые авторы предлагают делать перерывы в лечении спустя 3, 5 и 10 лет в зависимости от клинической ситуации. При этом длительность таких «лекарственных каникул» для лиц с высоким риском переломов не должна превышать 1–2 года. В этот период возможно назначение других групп лекарственных средств лечения ОП [9, 10].
Эффективность и безопасность длительного применения алендроната оценивались в исследовании FLEX (Fracture Intervention Trial Long-term Extension) [11]. В него были включены 1099 женщин, ранее принимавших участие в программе FIT и получавших алендронат на протяжении 5 лет. Часть женщин продолжила прием алендроната до 10 лет, остальные вошли в группу сравнения. Среди пациенток, прекративших прием препарата через 5 лет, отмечено снижение МПКТ в проксимальном отделе бедренной кости (total hip) на 2,4% (95% ДИ – 1,8–2,9%; р<0,001), в позвоночнике – на 3,7% (95% ДИ – 3,0–4,5%; р<0,001), но показатели МПКТ все же оставались значимо более высокими по сравнению с их значениями перед началом терапии 10 лет назад. Прекращение лечения алендронатом сопровождалось также повышением уровня маркеров костного обмена по сравнению с лицами, продолжившими терапию: С-телопептида коллагена 1-го типа (маркер костной резорбции) на 55,6% (р<0,001), N-пропептида коллагена 1-го типа (маркер костеобразования) на 59,5% (р<0,001) и костной щелочной фосфатазы (маркер костеобразования) на 28,1% (р<0,001). Однако уровни этих маркеров через 5 лет после прекращения лечения оставались значимо более низкими по сравнению с показателями на момент начала приема алендроната 10 лет назад.
К моменту завершения исследования кумулятивный риск «непозвоночных» переломов не различался значимо между группами сравнения (ОР – 1,00; 95% ДИ – 0,76–1,32). Для лиц, продолжавших прием алендроната, значимо меньшим оказался риск переломов позвонков, сопровождавшихся клинической симптоматикой (5,3% в группе плацебо и 2,4% в группе алендроната; ОР – 0,45; 95% ДИ – 0,24–0,85), в то время как различия в риске переломов позвонков, выявляемых при рентгенологической морфометрии, были недостоверными (11,3% в группе плацебо и 9,8% в группе алендроната; ОР – 0,86; 95% ДИ – 0,60–1,22).
В ходе работы были выполнены исследования костных биоптатов (n=18), полученных из крыла подвздошной кости с использованием микрокомпьютерной томографии. Не было обнаружено различий в качестве костной ткани между группами сравнения.
Соблюдение дозирования и режимов введения препарата служит важнейшим условием качественного лечения любого хронического заболевания. При сохранении эффективности и безопасности удлинение интервалов между приемами лекарственного средства может повышать приверженность пациента к проводимой терапии и, соответственно, улучшать исход заболевания. После регистрации и внедрения алендроната в клиническую практику он использовался в дозировке 10 мг ежедневно. Однако последующие исследования показали, что применение препарата в дозе 70 мг один раз в неделю характеризуются схожими эффективностью и безопасностью.
T. Schnitzer и соавт. [12] провели одногодичное многоцентровое двойное слепое исследование по сравнению эффективности и безопасности разных доз и режимов назначения алендроната женщинам в постменопаузальном периоде. Пациентки получала алендронат по 70 мг 1 раз в неделю (n=519), 35 мг 2 раза в неделю (n=369) и 10 мг ежедневно (n=370). Через год терапии среднее повышение МПКТ в позвоночнике составило в этих группах 5,1% (95% ДИ – 4,8–5,4%), 5,2% (95% ДИ – 4,9–5,6%) и 5,4% (95% ДИ – 5,0–5,8%) соответственно без значимых различий между группами. Показатели повышения МПКТ в проксимальном отделе бедренной кости при разных режимах приема препарата также значимо не различались. В группах отмечено сходное снижение уровней маркеров резорбции и костеобразования. При оценке переносимости терапии частота нежелательных явлений в группах сравнения была сопоставимой. Аналогичные данные были получены и в других исследованиях [13, 14].
Применение алендроната в режиме 70 мг один раз в неделю повышает приверженность к лечению, поскольку большая часть пациентов выбирает именно этот режим назначения препарата. J.A. Simon и соавт. [15] провели многоцентровое рандомизированное открытое исследование (n=324) по оценке предпочтения приема алендроната в двух режимах: 70 мг один раз в неделю и 10 мг ежедневно. Каждая группа пациентов принимала алендронат в соответствующей дозировке на протяжении четырех недель, затем режим назначения менялся между группами. При анализе данных оказалось, что подавляющее число пациентов предпочли еженедельный прием препарата (86,4 против 9,2%; р<0,001), поскольку, как отметили участники исследования, этот режим был более удобным.
Применение БФ может сопровождаться развитием ряда побочных явлений. В целом использование БФ для лечения ОП характеризуется хорошей переносимостью и редким развитием серьезных нежелательных реакций. В крупных международных исследованиях FOSIT, FIT и FRAX частота нежелательных явлений в группах лиц, принимавших алендронат, была сопоставимой с таковой в группах плацебо. Однако в условиях реальной клинической практики при использовании любого лекарственного средства наблюдается увеличение частоты нежелательных явлений. Мы остановимся на некоторых из них.
При приеме БФ могут отмечаться различные диспепсические явления, включая развитие эрозии пищевода. При анализе данных постмаркетинговых исследований оказалось, что наиболее серьезные осложнения имели место в случае несоблюдения инструкций по применению препарата: прием БФ на фоне уже существующего поражения пищевода, принятия горизонтального положения непосредственно после приема таблетки, в некоторых случаях пациенты вообще не запивали препараты или запивали небольшим количеством воды [16]. Соблюдение рекомендаций существенно снижает риск нежелательных явлений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта.
От 10 до 30% пациентов после проведения первой инфузии БФ испытывают проявления острофазовых реакций (ОФР): повышение температуры, общее недомогание, миалгии, артралгии, боли в костях [17, 18]. Эти явления возникают через 1–3 дня после введения препарата и могут продолжаться до 7–14 дней. Однако при последующих инфузиях частота и выраженность ОФР резко снижаются. Применение БФ перорально редко сопровождается подобными реакциями, поэтому при использовании алендроната ОФР встречаются не часто. Для купи-рования ОФР в большинстве случаев достаточно назначения парацетамола.
В 2002 г. FDA США было зарегистрировано несколько эпизодов развития остеонекроза нижней челюсти (ОННЧ) при лечении золедроновой кислотой пациентов с онкологическими заболеваниями. При анализе повторных сообщений было выявлено, что к основным факторам риска ОННЧ относятся лучевая терапия области лица и шеи, заболевания периодонта, стоматологические хирургические манипуляции, постоянная травматизация слизистой оболочки полости рта плохо подогнанными зубными протезами, инфузионный способ применения БФ в высоких дозах [19]. Следует отметить, что риск развития ОННЧ при использовании пероральных форм очень мал и скорее может развиваться при длительном применении БФ: более трех лет [19]. Профилактика ОНЧ включает осмотр стоматолога перед назначением БФ и каждые 6 месяцев в процессе лечения. Если у пациента предполагаются инвазивные лечебные процедуры, БФ должны по возможности назначаться после их окончания.
Другим очень редким, но серьезным потенциальным осложнением является атипичный перелом бедренной кости. В настоящее время нет однозначного подтверждения связи между приемом БФ и риском атипичного перелома, тем не менее лечащий врач должен обращать особое внимание на появление необъяснимых болей в области бедер у принимающих БФ пациентов и в случае необходимости проводить рентгенологическое обследование.
Важное значение имеет соблюдение правил приема алендроната. Как уже отмечалось выше, принимаемые перорально БФ характеризуются очень низкой всасываемостью. Существенное влияние на показатели всасывания оказывает прием пищи. Так, при приеме алендроната в дозе 70 мг натощак за 2 часа до завтрака его биодосупность составляла 0,64% у женщин и 0,59% у мужчин. Если препарат принимался за час или 30 минут до завтрака, биодоступность снижалась до 0,46 и 0,39% соответственно. При приеме с пищей или в течение первых двух часов после еды биодоступность адендроната становится крайне незначительной. Совместный прием алендроната с кофе или апельсиновым соком снижает биодоступность на 60%. Поэтому по инструкции рекомендуется принимать препарат натощак, запивая достаточным количеством воды (не менее 200 мл). Попавший в циркуляцию алендронат, быстро перераспределяется в костную ткань или выводится с мочой. В плазме крови сохраняется его незначительная концентрация (<5 нг/мл).
Итак, алендронат относится к препаратам первой линии лечения пациентов, страдающих ОП и имеющих высокий риск переломов. Он обладает высокой эффективностью и благоприятным профилем безопасности.
