Статья опубликована на с. 8-11 (Укр.)
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), благодаря их противовоспалительной, анальге–тической и жаропонижающей активности, сегодня широко используются в терапии различных патологий, включая ревматические заболевания, лихорадки различного происхождения, хронические бурситы и тендовагиниты, травмы опорно-двигательного аппарата, ортопедические манипуляции, периодонтиты и др.
Более 30 млн человек в мире ежедневно принимают НПВП, причем 40 % этих пациентов находятся в возрасте старше 60 лет [1, 2]. НПВП назначают приблизительно 20 % стационарных больных, страдающих заболеваниями внутренних органов [3], а 97 % врачей считают НПВП важными или очень важными препаратами для лечения пациентов с заболеваниями суставов и позвоночника (Lain L., 2001).
Состав
Один мл раствора Денебола содержит 25 мг рофекоксиба, токоферола ацетат, центбукридина гидрохлорид, метилкарбогидрат, физиологический раствор. Одна таблетка Денебола содержит 25 или 50 мг рофекоксиба, а также микроклисталическую целлюлозу, кукурузный крахмал, бетациклодексфрин, повидон, стеарат магния, очищенный тальк, натрия пропилпарабен, натрия метилпарабен, диоксид кремния коллоидный, бриллиантовый синий, тартразин цветной, сухой крахмал, натрия крахмалгликолят. Сто мг Денебол геля содержат 1 г рофекоксиба, 10 г метилсалицилата, 3 г льняного масла, 5 г ментола, 1 г феноксиэтанола, пропиленгликоль, гидрокситолуол бутилированный, полиэтиленгликоль, карбомер 934, триэтаноламин, динатрия эдетат, спирт изопропиловый, полиоксил, касторовое масло гидрогенезированное, очищенную воду. Одна ректальная свеча Денебола содержит 25 мг рофекоксиба и твердый жир.
Фармакологические свойства
Препарат Денебол является противовоспалительным средством. Денебол применяется для лечения болезней опорно-двигательного аппарата, стоматологии, гинекологии, лор-заболеваний. Циклооксигеназа II наряду с циклооксигеназой I участвует в образовании медиаторов воспалительной реакции: простагландинов, простациклинов и тромбоксана, но ЦОГ-II – фермент индуцибельный и включается в реакции только в определенных ситуациях, чаще всего при воспалении. Денебол блокирует циклооксигеназу II, оказывая противовоспалительное, обезболивающее, противоотечное и жаропонижающее действие. При этом препарат практически не влияет на фермент циклооксигеназу I, работающий непрерывно в организме и выполняющий множество физиологически необходимых функций. Например, таких как регулировка обменных процессов в тканях желудочной и кишечной стенок, тромбоцитах, бронхо-легочной системе и прочих. При пероральном приеме Денебол быстро всасывается из пищеварительного тракта, при этом биодоступность препарата составляет свыше 90 %. Максимальная концентрация в плазме крови активного действующего вещества Денебола – рофекоксиба, достигается через два часа после приема и составляет около 0, 300 мкг/мл. Свыше 80 % рофекоксиба в организме образует непрочные связи с белками плазмы. Биотрансформируется преимущественно в печени с образованием 6 неактивных метаболитов, которые выводятся почками с мочой (70 %). В неизмененном виде рофекоксиб выводится из организма кишечником с каловыми массами. Фармакокинетика Денебола у молодых и пожилых пациентов не имеет различий.
Эволюция НПВП:
от неселективных к специфическим ингибиторам ЦОГ-2
Открытие двух изоформ ЦОГ стало посылом к разработке новых форм лекарственных средств из класса НПВП, обладающих способностью преимущественно подавлять активность ЦОГ-2, селективных ингибиторов ЦОГ-2: мелоксикама, нимесулида, набуметона, а в последующем — специфических ингибиторов ЦОГ-2 — коксибов. Различная активность современных НПВП в отношении изоферментов ЦОГ позволила построить классификацию, основанную на избирательности воздействия препаратов на ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Были выделены следующие группы лекарственных средств [5]: — неселективные ингибиторы ЦОГ (классические НПВП); — селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид, набуметон); — специфические ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы: целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб); — селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы ацетилсалициловой кис–лоты).
В последующем был идентифицирован еще один изофермент — ЦОГ-3, локализующийся в клетках коры головного мозга, с влиянием на который связана обезболивающая активность простого анальгетика — парацетамола.
В 1999 г. на фармакологическом рынке появился первый представитель коксибов — целекоксиб, выпущенный как специ–фический ингибитор ЦОГ-2; чуть позже появился другой представитель коксибов — рофекоксиб; в дальнейшем — вальдекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб. В основе механизма действия коксибов в отличие от традиционных НПВП лежит избирательное угнетение ПГ, что обеспечивает, наряду с выраженной противовоспалительной активностью коксибов, низкую степень развития гастроинтестинальных осложнений при их длительном применении [6].
Показания
Денебол назначается при болезнях опорно-двигательного аппарата: острых и хронических периартритах, ревматоидном артрите, остеоартрите, тендините, бурсите, а также при травмах сухожилий, связок и мышц. Препарат эффективен при тромбофлебитах, болях различного происхождения (невралгия, неврит, остеохондроз, люмбаго, корешковый синдром, миалгия, зубная боль при пульпитах, мигрень, альгодисменорея), воспалительных процессах в лор-органах (синусит, отит, ларингит) и стоматологической практике (гингивит, стоматит, пульпит). Его можно использовать в качестве симптоматической терапии при инфекционно-воспалительных заболеваниях глотки, трахеи и бронхов, мочевыделительной системы (уретрит, цистит, цистопиелит), в офтальмологии и гинекологии.
Рофекоксиб обладает следующими свойствами:
— снижает интенсивность болевого синдрома при остеоартрозе и заболеваниях опорно-двигательной системы; — уменьшает отечность суставов; — обладает хондронейтральным действием; — имеет высокий профиль безопасности со стороны ЖКТ; — возможность безопасного приема в течение 6–12 мес.; проявление НПВП-гастропатий в результате приема рофекоксиба в течение 6 мес. составило 0,01 % на 100 пациентов в год (сопоставимо с таковым у лиц, не принимающих НПВП); — возможность безопасного применения со стороны сердечно-сосудистой системы в течение 6–12 мес. в дозе 25 мг; — не изменяет функцию тромбо–цитов; — пролонгированное действие — прием 1 раз/сут [8].
Это данные позволяют рекомендовать Денебол (рофекоксиб) к применению в практике терапевта, травматолога, ревматолога, гинеколога, стоматолога и других специалистов с целью противовоспалительной и обез–боливающей терапии при остеоартритах, ревматоидном артрите, остром болевом синдроме разного генеза, альгодисменорее, зубной боли, а также в послеоперационном периоде после хирургических вмешательств.
Противопоказания
Денебол противопоказан в случаях развития аллергических реакций на салицилаты (аспирин) или другие нестероидные противовоспалительные средства в анамнезе, при бронхиальной астме, онкологических заболеваниях и детям в возрасте до 12 лет. Раствор для внутримышечных инъекций не следует использовать пациентам с перенесенными инфарктами миокарда, инсультами, прогрессирующей формой атеросклероза, злокачественной артериальной гипертензией. Препарат не рекомендуется применять лицам с повышенной чувствительностью к рофекоксибу или вспомогательным компонентам в составе Денебола.
Особые указания по применению препарата Рофекоксиб
С осторожностью применяют в I и II триместр беременности, период кормления грудью, при почечной недостаточности, БА, «аспириновой триаде» в анамнезе. У пациентов с повышенным риском нарушения почечной перфузии применение рофекоксиба может привести к уменьшению почечного кровотока и ухудшению функции почек. Наивысшая вероятность такого действия наблюдается у пациентов с указаниями в анамнезе на выраженные нарушения функции почек, декомпенсированную сердечную недостаточность, цирроз печени. У этой категории пациентов в период лечения необходим тщательный контроль функции почек. Пациентам со значительной дегидратацией до начала терапии рекомендуется проведение регидратации. Риск развития перфораций, язв или кровотечений в верхних отделах ЖКТ повышается у пациентов старше 65 лет. В период лечения необходимо контролировать протромбиновое время (особенно при комбинированной терапии с антикоагулянтами).
Способ применения и дозировка
Денебол в виде раствора для инъекций вводят глубоко внутримышечно (в ягодицу) один раз в сутки с интервалом в 24 часа.
Внутривенное введение препарата строго запрещено! Рофекоксиб рекомендуется применять в начальной дозировке – 50 мг в сутки, которая может быть снижена до 25 мг в зависимости от интенсивности воспалительного процесса и степени выраженности болевого синдрома. При остеоартрите эффективная суточная дозировка составляет 12,5 мг. При необходимости ее увеличивают до 25 мг. Внутримышечные инъекции часто используются как краткий симптоматический вводный курс, а по истечении недели пациента переводят на таблетированную форму Денебола и гель. При одновременном использовании нескольких форм препарата суммарная суточная дозировка рофекоксиба должна быть не выше 50 мг. Безопасными считаются курсы Денебола по 4-6 недель в дозировке, не превышающей 25 мг. Решение о повышении дозы в каждом случае решается сугубо индивидуально в зависимости от тяжести состояния пациента. Денебол в виде таблеток используется для лечения первичной дисменореи и болевого синдрома в суточной дозе 25 мг. Последующие дозы принимаются через 24 часа и могут составлять 12,5 или 25 мг в зависимости от симптоматики, но максимальная суточная доза не должна превышать 25 мг. Прием лекарства проводят до полного купирования состояния, но курс не должен превышать трех дней. Принимают таблетки Денебола независимо от приема пищи и запивают небольшим количеством воды. При остеоартрите рекомендуется начинать с 12,5 мг рофекоксиба в сутки, курс лечения составляет от 4 до 6 недель. Денебол в виде геля наносят легкими массирующими движениями на кожу до 4 раз в день. При этом используют небольшой объем геля (1-2 г), сопоставимый по размерам с горошиной и стараются избегать контакта рофекоксиба со слизистыми оболочками, глазами и кожными дефектами (ранами). Продолжительность курса лечения определяется достигнутым эффектом. Денебол в виде свечей применяют ректально для купирования острой боли воспалительного генеза и лечения первичной дисменореи по одному суппозиторию 2 раза в сутки, то есть максимальная суточная доза составляет 50 мг. Продолжительность курса лечения – не более 1,5 месяца.
Рофекоксиб в семействе нестероидных противовоспалительных препаратов
Рофекоксиб — специфический ингибитор ЦОГ-2, обладает самым высоким показателем коэффициента селективности (IC50ЦОГ-1/IC50ЦОГ-2 по Warner et al.) — 0,004, что объясняется особенностями стереометрической структуры его молекулы: наличием ригидной боковой цепи, способной проникать внутрь гидрофильной боковой полости молекулы ЦОГ-2 и тем самым неконкурентно блокировать активный центр этого изофермента [7]. У целекоксиба этот показатель составляет 0,1, у нимесулида — 0,15, ибупрофена — 10, индометацина — 33, напроксена — 100. Также важным аспектом является тот факт, что селективность рофекоксиба практически не зависит от концентрации препарата, что выгодно отличает его от классических НПВП.
Рофекоксиб обладает выраженным анальгетическим и противовоспалительным действием, превосходящим традиционные НПВП. Так, в исследовании Jokhio et al. сравнивалась анальгетическая эффективность рофекоксиба и кетопрофена. 165 пациентов с повреждением связочного аппарата, вывихами суставов верхних и нижних конечностей были разделены на две равные группы. 1-я группа (82 больных) получала рофекоксиб 25 мг в сутки перорально, 2-я группа (83 пациента) принимала кетопрофен 200 мг в сутки. Длительность терапии составляла 7 дней. Оценка эффективности проводилась с учетом скорости наступления обез–боливания и степени его выраженности. В ходе исследования было выявлено, что в группе, получающей терапию рофекоксибом, быстрее достигался анальгетический эффект, который сохранялся в течение 24 часов и не требовал дополнительного обезболивания, в отличие от группы, принимающей кетопрофен, где дополнительное обезболивание потребовалось в 7,8 % случаев.
Похожее исследование было проведено и М. Petri и соавт. В нем приняли участие 306 пациентов с посттравматическим плечелопаточным периартритом и субакромиальным бурситом. Все больные были разделены на 3 группы (по 102 пациента). 1-я группа получала рофекоксиб в дозе 25 мг/сут, 2-я группа — напроксен в дозе 1000 мг/сут и 3-я группа — плацебо. Лечение проводилось 14 дней. В конце периода наблюдения лишь на фоне применения рофекоксиба отмечалось достоверно значимое (по сравнению с плацебо) снижение выраженности боли — в среднем на 35,0 мм по ВАШ. При этом эффективность напроксена не превосходила плацебо.
В проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании, проведенном M. Broggini (2003) с участием 30 пациентов, сравнивали эффективность нимесулида (100 мг), целекоксиба (200 мг) и рофекоксиба (25 мг) при симптоматической терапии остеоартроза коленного сустава в течение 7 дней [10]. Его результаты продемонстрировали более быстрое наступление анальгезирующего действия с выраженным и длительно сохраняющимся эффектом в группе пациентов, принимающих рофекоксиб.
K. Malmstrom и соавт. [11] было проведено масштабное РКИ, в котором изу–чали сравнительную эффективность однократного приема рофекоксиба 50 мг, целекоксиба 200 и 400 мг, ибупрофена 400 мг или плацебо у 482 больных, перенесших удаление как минимум 2 зубов (3-х моляров). По основному критерию оценки — полному облегчению боли (TOTPAR) через 8 и 12 ч — все три НПВП превосходили плацебо, однако преимущество в обезболивании было в группе рофекоксиба.
Таким образом, по данным целого ряда исследований, рофекоксиб по своей анальгетической и противовоспалительной активности превосходит как классические НПВП, так и коксибы. На сегодняшний день отсутствуют сравнительные исследования рофекоксиба и эторикоксиба, однако несомненным преимуществом рофекоксиба является наличие нескольких лекарственных форм: ампулы, таблетки, гель, суппозитории, что позволяет проводить ступенчатую терапию, а значит, лучше контролировать болевой синдром у пациентов.
Побочные действия
Со стороны органов чувств и центральной нервной системы: галлюцинации, спутанность сознания, снижение скорости мыслительных процессов, головокружение, сонливость. Со стороны сердца и сосудов: застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, нарушения мозгового и коронарного кровотока. Со стороны органов пищеварительного тракта: тошнота, изжога, диарея, дискомфорт и болезненные ощущения в верхней трети живота (в эпигастрии), диспепсия, рвота, появление язвочек на слизистой оболочке ротовой полости (афтозный стоматит). Со стороны мочевыделительной системы: снижение функции почек (как правило, обратимые), почечная недостаточность. Аллергические реакции: ангионевротический отек, крапивница, зуд, сыпь. Прочие: повышение уровня АлАт, АсАт, возникновение отека нижних конечностей.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
При одновременном приеме Денебола с ингибиторами АПФ значительно снижается эффективность гипотензивной терапии. Рофекоксиб нельзя применять совместно с препаратами или продуктами, содержащими кофеин (повышается артериальное давление). Применение Денебола на фоне терапии антикоагулянтами может увеличивать протромбиновое время. Рофекоксиб повышает концентрацию в плазме крови метотрексата. Некоторые антибиотики (рифампицин, рифамицин) способны наполовину уменьшать концентрацию в плазме рофекоксиба. Денебол не влияет на фармакокинетику таких препаратов как преднизолон, дигоксин, оральные контрацептивы (норэтиндрол, этинилэстрадиол), антациды, кетоконазол, циметидин.
