Спиолто респимат раствор для ингаляций 2,5 мкг плюс 2,5 мкг/доза 4 мл

Спиолто респимат раствор для ингаляций 2,5 мкг плюс 2,5 мкг/доза 4 мл

Состав

В 1 дозе препарата содержится:

олодатерола 2.5 мкг

тиотропия 2.5 мкг

Форма выпуска

Раствор для ингаляций дозированный в картридже в комплекте с ингалятором Респимат.

1 картридж содержит 4 мл раствора для ингаляций, что соответствует 60 ингаляционным дозам (30 терапевтических доз).

Фармакологическое действие

Бронхолитический препарат.

Олодатерол — бета2-адреномиметик длительного действия и тиотропия бромид — м-холиноблокатор обеспечивают взаимодополняющую бронходилатацию, в результате различного механизма действия активных веществ и различной локализации целевых рецепторов в легких.

Тиотропия бромид — антагонист мускариновых рецепторов длительного действия, в клинической практике часто называемый м-холиноблокирующим средством. При ингаляционном способе введения тиотропия бромид оказывает местный избирательный эффект на бронхи, при этом в терапевтических дозах не вызывая системных м-холиноблокирующих побочных эффектов.

В ходе клинических исследований установлено, что препарат Спиолто Респимат, применявшийся 1 раз/сут, утром приводил к быстрому (в течение 5 мин после первой дозы) улучшению функции легких. Эффект препарата Спиолто Респимат превосходил эффект тиотропия бромида в дозе 5 мкг и олодатерола в дозе 5 мкг, применявшихся по отдельности.

При применении препарата Спиолто Респимат по сравнению с применением тиотропия бромида и олодатерола в качестве монотерапии достигался более значительный бронходилатирующий эффект, а также увеличивалась пиковая объемная скорость выдоха в утренние и вечерние часы.

Показание к применению

Длительной поддерживающей терапии пациентам с ХОБЛ, хроническим бронхитом, эмфиземой легких,

уменьшения обструкции дыхательных путей и сопутствующей одышки;

уменьшения частоты обострений; улучшения переносимости физических нагрузок и качества жизни.

Способы применения и дозы

Рекомендуемая терапевтическая доза составляет 2 ингаляции спрея из ингалятора Респимат (5 мкг/терапевтическая доза тиотропия бромида и 5 мкг/терапевтическая доза олодатерола) 1 раз/сут, в одно и то же время суток.

Перед применением препарата необходимо внимательно ознакомится с инструкцией по использованию ингаляторного устройства.

Противопоказания

Пациентам с гиперчувствительностью к олодатеролу, тиотропию бромиду или к любому компоненту препарата;

пациентам у которых ранее отмечалась гиперчувствительность к атропину или его производным, например ипратропию и окситропию;

не рекомендуется к применению у детей до 18 лет (ввиду отсутствия данных по эффективности и безопасности).

Особые указания

Препарат Спиолто Респимат не должен использоваться при бронхиальной астме. Эффективность и безопасность препарата Спиолто Респимат при бронхиальной астме не изучались.

Препарат Спиолто Респимат не показан для лечения острых эпизодов бронхоспазма, т.е. в качестве средства скорой помощи.

Следует соблюдать осторожность при выполнении данных видов деятельности, так как возможно развитие головокружения или нечеткости зрения.

Условия хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Использовать в течение 3 мес после первой ингаляции.

Примечание

По рецепту.

Спиолто® Респимат® (Spiolto® Respimat®)

Фармакокинетика комбинированного препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ эквивалентна фармакокинетике отдельно применяемым олодатеролу и тиотропия бромиду.

Олодатеролу и тиотропия бромиду свойственна линейная фармакокинетика.

Устойчивое состояние фармакокинетики олодатерола достигалось через 8 дней при применении один раз в день, а степень воздействия увеличивалась по сравнению с применением однократной дозы в 1,8 раза. Устойчивое состояние фармакокинетики тиотропия бромида при применении один раз в день достигалось через 7 дней.

Всасывание

Олодатерол быстро всасывается, после ингаляции препарата максимальная концентрация в плазме обычно достигается в течение 10-20 минут. У здоровых добровольцев после ингаляции препарата абсолютная биодоступность олодатерола составляла около 30 %. тогда как абсолютная биодоступность олодатерола после приема препарата внутрь в виде раствора была ниже 1%.

Таким образом, системное воздействие олодатерола после ингаляционного применения в основном реализуется путем всасывания в легких, а вклад проглатываемой части дозы в системное воздействие незначителен.

После ингаляции раствора тиотропия бромида в системный кровоток поступает около 33 % от величины ингаляционной дозы. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 2 — 3 %. Максимальная концентрация в плазме наблюдается через 5-7 минут после ингаляции.

Распределение

Связывание олодатерола с белками плазмы составляет примерно 60 %, а объем распределения -1110 л.

Связывание тиотропия бромида с белками плазмы составляет 72%: объем распределения — 32 л/кг. Доклинические исследования показали, что тиотропия бромид не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация

Олодатерол в значительной степени метаболизируется путем непосредственной глюкуронизации и О-деметилирования с последующей конъюгацией. Из шести идентифицированных метаболитов с β2-рецепторами связывается только одно неконъюгированное деметилированиое производное (SOM 1522), однако, этот метаболит не обнаруживается в плазме после длительного ингаляционного применения препарата в рекомендуемой терапевтической дозе или в дозах, превышающих терапевтическую в 4 раза. В О-деметилировании олодатерола участвует цитохром Р450 (изоферментов CYP2C9, CYP2C8 и в незначительной степени CYP3A4). В образовании глюкуронидов олодатерола участвуют изоформы уридиндифосфатгликозилтрансферазы, UGT2B7, UGT1A1, 1А7 и 1А9.

Степень биотрансформации тиотропия бромида незначительна. Это подтверждается тем, что после внутривенного введения тиотропия бромида молодым здоровым добровольцам 74 % тиотропия бромида выводится почками в неизмененном виде. Тиотропия бромид является эфиром, который расщепляется на этанол-N-метилскопин, и дитиенилгликолиевую кислоту; эти соединения не связываются с мускариновыми рецепторами.

В исследованиях in vitro показано, что некоторая часть препарата (< 20 % от дозы после внутривенного введения) метаболизируется путем окисления цитохромом Р450 (CYP2D6 и 3А4) с последующей конъюгацией с глутатионом и образованием различных метаболитов.

Выведение

Общий клиренс олодатерола у здоровых добровольцев составляет 872 мл/мин. а почечный клиренс 173 мл/мин. Конечный период полувыведения после внутривенного применения олодатерола составляет 22 ч, тогда как конечный период полувыведения после ингаляционного применения — примерно 45 ч. Из этого следует, что в последнем случае выведение в большей степени зависит от всасывания.

Общая меченная изотопом доза олодатерола, выделявшаяся через почки (включая исходное соединение и все метаболиты) составляла после внутривенного введения 38 %, после приема внутрь 9%. Общая меченная изотопом доза, выделявшаяся через почки неизмененного олодатерола составляла, после внутривенного введения 19 % . Общая меченная изотопом доза, выделявшаяся через кишечник, составляла после внутривенного введения 53% и 84 % после приема внутрь.

Более 90 % дозы препарата выводилось после внутривенного введения в течение 5 дней и после приема внутрь в течение 6 дней. После ингаляционного применения препарата экскреция неизмененного олодатерола почками на протяжении интервала дозирования составляла у здоровых добровольцев в период устойчивого состояния фармакокинетики 5-7% от величины дозы.

Тиотропия бромид после внутривенного введения в основном выводится почками в неизмененном виде (74 %). Общий клиренс после внутривенного введения тиотропия бромида молодым здоровым добровольцам составляет 880 мл/мин. После ингаляции раствора у пациентов с ХОБЛ почечная экскреция составляет 18,6% (0,93 мкт), оставшаяся неабсорбировавшаяся часть выводится через кишечник. Почечный клиренс тиотропия бромида превышает клиренс креатинина, что свидетельствует о его канальцевой секреции. Терминальный период полувыведения тиотропия бромида после ингаляции составляет от 27 до 45 ч.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста

Клинические исследования показали: несмотря на влияние возраста, пола и массы тела на системное воздействие олодатерола коррекции дозы не требуется.

В пожилом возрасте отмечается снижение почечного клиренса тиотропия (347 мл/мин у пациентов с ХОБЛ в возрасте до 65 лет и 275 мл/мин у пациентов с ХОБЛ старше 65 лет). Однако это не приводило к увеличению значения AUC0-6,ss и Cmax,ss.

Раса

Сравнение фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях олодатерола. выявило тенденцию к более высокому системному воздействию олодатерола у пациентов из Японии и других пациентов азиатской расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. В клинических исследованиях олодатерола. применявшегося в дозах, которые превышали рекомендуемую терапевтическую дозу в два раза, у пациентов европеоидной и азиатской расы каких-либо опасений в отношении безопасности установлено не было.

Пациенты с нарушениями функции пачек

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) <30 мл/мин) системное воздействие олодатерола увеличивалось в среднем в 1,4 раза. Такое повышение воздействия не вызывает опасении в отношении безопасности, учитывая опыт, полученный в ходе применения олодатерола в клинических исследованиях.

После ингаляционною применения тиотропия один раз вдень в период устойчивого состояния фармакокинетики у пациентов с ХОБЛ и почечной недостаточностью леткой степени тяжести (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) отмечалось небольшое увеличение величин AUC0- 6.ss на 1,8-30% и Cmax.ss по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >80 мл/мин). У пациентов с ХОБЛ и почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина <50 мл/мин) внутривенное применение тиотропия бромида приводило к двукратному увеличению общего воздействия тиотропия бромида (значение AUC0-4 увеличивалась на 82% , а величина Сmax увеличилась на 52 %) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Аналогичное повышение концентрации в плазме отмечалось и после ингаляции сухого порошка.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью леткой и средней степени тяжести системное воздействие олодатерола не изменялось. Системное воздействие олодатерола у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести не изучалось.

Предполагается, что печеночная недостаточность не оказывает значительного влияния на фармакокинетику тиотропия бромида, так как тиотропия бромид преимущественно выводится почками и с помощью неферментативного расщепления эфирной связи с образованием производных, которые не обладают фармакологической активностью.

Научные результаты биомедицинских исследований

Введение. «Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – одно из наиболее распространенных заболеваний органов дыхания» [3, 5]. Характерной чертой этого заболевания является прогрессирующая бронхиальная обструкция, определяющая степень тяжести и развитие осложнений [1, 8]. В последние годы отмечается рост клинически тяжелых форм ХОБЛ с развитием легочно-сердечной недостаточности, что приводит к инвалидизации и преждевременной смерти.

Одним из важнейших следствий бронхиальной обструкции «является легочная гипертензия (ЛГ), существенно влияющая на течение заболевания» [3, 5]. Хроническое легочное сердце, нередко наблюдаемое во 2-й стадии ХОБЛ и практически всегда осложняющее 3-ю стадию [4, 9] заболевания – естественный результат длительно существующей ЛГ. 84% больных ХОБЛ умирают от декомпенсированной сердечной недостаточности, как следствие ЛГ. Ведущим патогенетическим звеном нарушений гемодинамики в малом круге кровообращения являются обструктивные изменения вентиляции.

В настоящее время не существует единого мнения о целесообразности систематического применения гипотензивных средств для снижения уровня ЛГ [6, 7, 12]. В то же время бронходилататоры занимают центральное место в базисной терапии ХОБЛ. Эффективность их применения в значительной мере зависит от полноты доставки в респираторную систему с учетом нарушений вентиляционных функций легких [4, 10, 11], что является основанием для модификации методов доставки (использование устройства Респимат).

Недостаточно изученным остается влияние бронходилатирующей терапии препаратом Спиолто Респимат на уровень давления в легочной артерии.

Цель исследования: изучить влияния наиболее распространенной комбинации ингаляционных бронхорасширяющих средств β2-агонистов (олодатерол) и антихолинергических препаратов (тиотропия бромид) на ЛГ у больных ХОБЛ при длительном применении.

Материалы и методы исследования. Обследованы 30 больных ХОБЛ 2-3-й стадии, не получавших ранее постоянной базисной терапии бронхорасширяющими препаратами.

«Диагноз ХОБЛ ставился на основании критериев программы GOLD (2013) и Федеральной программы по ХОБЛ» [3, 5]. Важным условием включения больных в исследование было наличие ЛГ (более 30 мм рт. ст. среднее давление в легочной артерии).

Обследование больных состояло из 2 этапов: 1-й для выявления лиц с ЛГ — скрининговый, 2-й для решения основных задач исследования — основной. Исходно было проведено физикальное обследование. Затем изучались общий анализ крови и мокроты, ЭКГ, рентгенография грудной клетки, ФДВ с бронходилатирующими тестами, эхокардиография.

После постановки диагноза ХОБЛ и обнаружения ЛГ больные включались в исследование. Пациенты получали постоянную поддерживающую терапию β2-агонистом длительного действия и антихолинергическим препаратом в виде фиксированной комбинации (олодатерол + тиотропия бромид, 0,0025 мг + 0,0025 мг, дозированный раствор для иргаляций со специальным устройством (Спиолто Респимат)) – 2 дозы 1 раз в день в течение 24 нед.

Клиническое обследование больного включало в себя сбор анамнеза (оценку длительности заболевания, индекс курения) и объективное обследование пациента. Индекс курения (ИК) – количество пачек-лет определяли согласно формуле: ИК = (количество выкуриваемых сигарет в день х стаж курения):20.

Клиническая картина заболевания (наличие и выраженность кашля, характер мокроты, отдышка, аускультативная картина в легких) подсчитывалась с применением бальной оценки выраженности этих симптомов.

«Оценка выраженности симптома в баллах:

• Одышка: 0 балов – отсутствие симптома; 1 балл – минимальное проявление признака, неограниченная активность; 2 балла – выраженное проявление признака, ограничивающее активность; 3 балла – симптом резко ограничивает активность.
• Кашель: 0 балов – отсутствие симптома; 1 балл – только утром; 2 балла – редкие эпизоды (2-3) в течение дня; 3 балла – частые (более 3 раз) в течение дня.
• Хрипы: 0 балов – отсутствие симптома; 1 балл – единичные, постоянные; 3 балла – множественные, постоянные.
• Количество отделяемой мокроты: 0 балов – отсутствие; 1 балл – скудное количество, постоянно; 3 балла – умеренное количество (до 50 мл) в течение дня; 4 бала – больше 50 мл в течение дня.
• Ночное удушье: 0 балов – отсутствие симптома; 1 балл – иногда; 2 балла – 1 раз в неделю; 3 балла – ежедневно» [5].

Спирометрия проведена на аппарате «Мастер Лаб» («Эрих Йегер»). Мы оценивали следующие параметры: объем форсированного вдоха в 1 с (ОФВ), соотношение ОФВ/ФЖЕЛ – тест Тиффно, форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), жизненная емкость легких (ЖЕЛ), пиковая скорость выдоха 50 и 25 (МСВ50, МСВ25). Бронходилатационный тест проведен согласно критериям ERS (оценивались три воспроизводимые попытки с 200 мкг Сальбутамола).

Электрокардиограмма проводилась в 12 стандартных отведениях.

Доплеровская эхокардиограмма проводилась на аппарате Konton Sigma4. «Определялись следующие параметры: среднее давление в легочной артерии (Рар), аорта (АО), левое предсердие (ЛП), конечный диастолический объем левого желудочка (КДО), конечный систолический объем левого желудочка (КСО), конечный диастолический размер (КДР), конечный систолический размер (КСР), размер правого желудочка (ПЖ), размер правого предсердия (ПП), задняя стенка левого желудочка (ЗСЖЛ), толщина межжелудочковой перегородки (МЖП), фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ)» [5].

Лабораторные исследования крови включали в себя общий анализ крови и мокроты.

Рентгенография легких была выполнена в прямой и боковой проекциях.

Для оценки качества жизни пациентов (субъективная оценка благополучия и удовлетворенности) использовали опросник ВОЗ WHOQOL-100 (вариант самостоятельного заполнения). В группу сравнения по качеству жизни были включены 20 здоровых людей без вредных привычек (табакокурение, курение кальяна).

Наблюдение за нежелательными явлениями проводилось в течение всего исследования.

Сравнение данных проводилось с использованием парного t-теста. Статистически значимым считалось значение р<0,5. Обработку данных проводили с помощью программы SPSS-11 в среде Windows XP.

Результаты и обсуждение.

На первом этапе исследования из 30 больных ХОБЛ у 26 отмечалось повышение среднего давления в легочной артерии Рла более 30 мм рт. ст. Эти пациенты и были включены в дальнейшее исследование. Из них 20 мужчин, 6 женщин в возрасте от 44 до 74 лет. Средний возраст составил 60,4 ± 1,5 года. Длительность заболевания колебалась от 3 до 12 лет, составив в среднем 8,6 ±1,4 года. Индекс курения колебался от 4 до 80 пачек-лет, составив в среднем 37,4±5,3 пачек-лет. Из сопутствующих заболеваний у 10 человек была артериальная гипертензия, у 3 – атеросклеротический кардиосклероз, находящиеся в компенсированном состоянии.

При рентгенологическом исследовании органов грудной клетки у подавляющего большинства больных наблюдались изменения со стороны легких и со стороны сердца и сосудов. Рентгенологические изменения со стороны легких отмечались у 70% больных. Наиболее часто (в 60% случаев) регистрировались признаки эмфиземы легких, соответственно низкое состояние купола диафрагмы. Достаточно часто, у 1/3 больных, определялось усиление легочного рисунка, однако, уплотнение корней легких, диффузный пневмосклероз определялись у небольшого числа больных. Также у 4 пациентов определялись плевральные спайки. У 9 пациентов изменения со стороны легких при рентгенологическом обследовании не были обнаружены.

При анализе выявленных изменений со стороны сердца и сосудов наиболее часто встречались уплотнение и удлинение аорты (40% больных) и увеличение левого желудочка (33%), что можно объяснить, в первую очередь, старшей возрастной группой больных и наличием сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний (в частности артериальной гипертензии). У 1/5 больных при рентгенологическом обследовании были выявлены признаки легочного сердца. Тем не менее у 33% больных не было выявлено каких–либо изменений сердца и крупных сосудов при рентгенологическом обследовании.

Полученные данные подтверждают недостаточную информативность рентгенологического метода обследования у больных ХОБЛ, а также как и для выявления легочной гипертензии у данной категории пациентов.

При электрокардиографическом исследовании существенных изменений у включенных в исследование пациентов не отмечалось. Наиболее часто регистрировалась гипертрофия ЛЖ и синусовая тахикардия (33% случаев), что объясняется наличием сопутствующих заболеваний и имеющимся патологическим процессом. ЭКГ-признаки повышения давления в легочной артерии и\или правых отделах сердца в виде гипертрофии ПП, изменения электрической оси сердца, блокады правой ножки пучка Гиса отмечались у половины больных.

Изменения основных клинических признаков ХОБЛ в течение 24-недельного систематического приема Спиолто Респимат с исходным баллом 7,5±0,3. Через 4 недели постоянной бронхолитической терапии состояние больных значительно улучшилось – уменьшился кашель, одышка, хрипы в легких, определялись у меньшего числа больных. Средний балл снизился до 4,4±0,4 (р<0,05). При продолжении постоянной терапии олодатерол + тиотропия бромид определялось дальнейшее улучшение общего самочувствия и уменьшение проявлений основных симптомов заболевания, что нашло отражение в дальнейшем снижении общего балла клинических симптомов до 3,2±0,4 через 12 недель и до 1,6±0,3 через 24 недели лечения (р<0,05).

Анализы крови и мочи (в начале и в конце исследования) не выявили существенно значимых изменений.

Результаты исследования функции внешнего дыхания представлены в таблице 1.

Таблица 1

Показатели ФДВ у больных ХОБЛ в течение применения Спиолто Респимат

Table 1

Parameters of PDE in patients with COPD while using Spiolo Respimat

Исходные показатели ФДВ свидетельствовали о выраженности обструкции, что характерно для больных ХОБЛ 3 стадии, не получавших ранее систематического лечения. Через 4 недели лечения олодатеролом+тиотропий произошли следующие изменения функциональных показателей: увеличение ФЖЕЛ до 83,0±4,1%, ЖЕЛ до 79,0±3,5 (р<0,05, по сравнению с исходными величинами), ОФВ1 до 58,3±3,3% от должного. Также статистически достоверно возросло значение таких показателей, как ПСВ и МСВ50.

Через 12 недель лечения сохранялось достигнутое улучшение функций внешнего дыхания: ЖЕЛ – 77,8±3,1%, ФЖЕЛ – 80,5±3,0, ОФВ1 – 57,9±2,9%, ПСВ – 60,0±2,9% (р<0,05, по сравнению с исходными значениями). Было возможно достижение плато в изменениях функциональных параметров, однако при исследовании ФДВ через 24 недели постоянного приема Спиолто продолжалось дальнейшее улучшение показателей проходимости бронхов. Так, ЖЕЛ возрастает до 83,6±2,8%, ФЖЕЛ – до 87,2±3,0, ОФВ1 — до 66,6±2,5%, ПСВ – до 63,8±3,1%. Обращает на себя внимание увеличение ПВС на 19,2±2,7%. Интересно, что через 24 недели лечения достигает статистически значимых величин и возрастание соотношения ОФВ1 /ФЖЕЛ.

Необходимость постоянного и адекватного применения комбинированной ингаляционной бронходилатирующей терапии подчеркивают полученные данные еще раз. Она оказывается достаточно эффективной даже у лиц, ранее систематически не получавших базисную бронходилатирующую терапию (несмотря на длительный срок (8,6±1,4 года) существования заболевания до начала систематического лечения и возможное формирование не обратимых изменений).

При проведении эхокардиографического исследования исходно среднее давление в легочной артерии Рла было повышено до 32,4±0,8 мм рт. ст. Существенных изменений не имели другие параметры Эхо КГ (табл. 2). Через 12 недель регулярного приема бронходилатационной терапии препаратом Спиолто, среднее Рла снизилось до 25,8±0,9 (р<0,05). Через 24 недели лечения определение среднего Рла показало дальнейшее его снижение до 23,3±1,2 (р<0,05). Необходимо продолжение исследования для объяснения причин и механизмов уменьшения через 24 недели КДР.

Таблица 2

Изменения эхокардиограммы у больных ХОБЛ при длительном применении Спиолто Респимат

Table 2

Changes in the echocardiogram in patients with COPD with prolonged use of Spiolo Respimat

Таким образом, использование регулярной длительной бронходилатационной терапии у больных ХОБЛ приводит к снижению ЛГ.

В отличие от здоровых, качество жизни больных ХОБЛ было исходно нарушено по шкалам, характеризующим уровень зависимости, сферу физического и психологического здоровья.

После проведенного лечения в течение 3-х месяцев было очевидно, что проводимая бронходилатационная терапия препаратом Спиолто привела к достоверному снижению параметра зависимость от лекарств и медицинской помощи с 42,7+2,8 до 36,8+3,7 (р<0,01). Увеличилось значение параметров физическая сфера с 43,8+2,1 до 46,7+3,2 (р<0,08) и психологическая сфера с 50,8+3,4 до 52,5+2,1(р<0,1). Больные стали более активны, улучшился сон и качество жизни.

Заключение

Регулярная комбинированная бронходилатационная терапия с использованием Спиолто Респимат эффективно снижает давление в легочной артерии у больных ХОБЛ, достоверно улучшала качество жизни (оцененное по методике, рекомендованной ВОЗ) и может быть рекомендована к включению в протоколы их лечения.