Аминогликозиды с позиций современной практики лечения инфекций дыхательных путей

АМИНОГЛИКОЗИДЫ

СОВРЕМЕННАЯ АНТИМИКРОБНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ

СОВРЕМЕННАЯ АНТИМИКРОБНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ

Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов. Руководство для врачей

Антибактериальные препараты

Основное клиническое значение аминогликозидов заключается в их активности в отношении грамотрицательных бактерий. Аминогликозиды обладают более быстрым, чем β-лактамы, бактерицидным действием, очень редко вызывают аллергические реакции, но по сравнению с β-лактамами значительно более токсичны. Классифицируются аминогликозиды по поколениям (табл. 4).

Таблица 4. Классификация аминогликозидов

ОБЩИЕ СВОЙСТВА

Спектр активности

Предупреждения

А. Пневмококки устойчивы к аминогликозидам

, поэтому ошибкой является их применение при внебольничной пневмонии.

Б.

Стрептококки, включая группу зеленящих стрептококков, в целом малочувствительны к аминогликозидам. Но при применении совместно с пенициллином отмечается выраженный синергизм. Поэтому при лечении, например, бактериального эндокардита, используют сочетание бензилпенициллина (или ампициллина) с гентамицином (или стрептомицином).

В.

Несмотря на то, что сальмонеллы и шигеллы
in vitro
чувствительны к аминогликозидам, для лечения шигеллеза и сальмонеллеза эти антибиотики нельзя применять в связи с низкой эффективностью. Это обусловлено плохим проникновением аминогликозидов внутрь клеток человека, где локализуются шигеллы и сальмонеллы. Чтобы избежать ненужных исследований и не вводить клиницистов в заблуждение при интерпретации результатов определения чувствительности, не рекомендуется определять чувствительность к аминогликозидам шигелл и сальмонелл.

Фармакокинетика

Практически не всасываются в ЖКТ (перорально назначаются для селективной деконтаминации ЖКТ перед операциями на толстом кишечнике или у пациентов, находящихся в ОРИТ). Хорошо всасываются при введении внутримышечно, интраперитонеально и интраплеврально. По сравнению с β-лактамами и фторхинолонами хуже проходят через различные тканевые барьеры (ГЭБ, ГОБ), создают более низкие концентрации в бронхиальном секрете, желчи. Высокие уровни отмечаются в ткани почек. В печени не метаболизируются, выводятся с мочой в неизмененном виде. Т1/2 всех препаратов — 2-3,5 ч. У новорожденных в связи с незрелостью почек Т1/2 возрастает до 5-8 ч.

Нежелательные реакции

• Ототоксичность (вестибулотоксичность, кохлеатоксичность).
• Нефротоксичность.
• Нервно-мышечная блокада.

Факторы риска развития нежелательных реакций

• Пожилой возраст.
• Высокие дозы.
• Длительное применение (более 7-10 дней).
• Гипокалиемия.
• Дегидратация.
• Поражения вестибулярного и слухового аппарата.
• Почечная недостаточность.
• Одновременный прием других нефротоксичных и ототоксичных препаратов (амфотерицин В, полимиксин В, фуросемид и др.).
• Одновременное введение с миорелаксантами.
• Миастения.
• Быстрое внутривенное введение аминогликозидов или их больших доз в брюшную и плевральную полость.

Меры профилактики нежелательных реакций

• Не превышать максимальные суточные дозы, если нет возможности определять концентрацию аминогликозидов в крови.
• Контролировать функцию почек до назначения аминогликозидов и затем каждые 2-3 дня путём определения креатинина сыворотки крови с расчетом клириенса креатинина.
• Соблюдать максимальную продолжительность терапии — 7-10 дней, исключение составляют бактериальный эндокардит — до 14 дней, туберкулёз — до 2 мес.
• Нельзя назначать одновременно два аминогликозида или заменять один препарат другим, если первый аминогликозид применялся в течение 7-10 дней. Повторный курс можно проводить не ранее чем через 4-6 недель.
• Контролировать слух и вестибулярный аппарат (опрос пациентов, при необходимости аудиометрия).

Меры помощи

Прежде всего — отмена препарата. Нарушения слуха, как правило, бывают необратимыми, тогда как функция почек постепенно восстанавливается. При развитии нервно-мышечной блокады как антидот внутривенно вводят кальция хлорид.

Лекарственные взаимодействия

Синергизм

при сочетании с пенициллинами или цефалоспоринами (но не при введении в одном шприце!).

Антагонизм

с β-лактамными антибиотиками и гепарином при смешивании в одном шприце вследствие физико-химической несовместимости.

Усиление токсических эффектов

при сочетании с другими нефротоксичными и ототоксичными препаратами (полимиксин В, амфотерицин В, фуросемид и др.).

Показания

• Инфекции различной локализации, вызванные грамотрицательными бактериями из семейства Enterobacteriaceae
  (кишечная палочка, клебсиеллы, энтеробактеры и др.) и неферментирующими бактериями (ацинетобактеры,
  S.maltophilia
  и др.) — аминогликозиды II-III поколений.
• Синегнойная инфекция — аминогликозиды II-III поколений.
• Энтерококковые инфекции — гентамицин или стрептомицин обязательно в сочетании с пенициллином или ампициллином.
• Туберкулёз — стрептомицин, канамицин, амикацин — обязательно в сочетании с другими противотуберкулёзными препаратами.
• Зоонозные инфекции: чума, бруцеллез (стрептомицин); туляремия (стрептомицин, гентамицин).

Принципы дозирования аминогликозидов

Ввиду того, что при применении аминогликозидов могут развиваться тяжёлые нежелательные реакции, а также учитывая особенности их фармакокинетики (выведение через почки в неизмененном виде), особое внимание следует уделять правильному расчету доз аминогликозидов. При этом следует принимать во внимание два ключевых положения:

• доза аминогликозидов (не только у детей, но и у взрослых!) должна рассчитываться, исходя из массы тела;
• доза должна быть скорригирована исходя из индивидуальных особенностей пациента: возраст, функция почек, локализация инфекции.

Факторы, определяющие дозу аминогликозидов

Кратность введения

Традиционно аминогликозиды вводились 2-3 раза в сутки. Однако в результате многочисленных исследований было показано, что во многих случаях всю суточную дозу аминогликозидов можно вводить один раз в сутки

. При однократном режиме введения клиническая эффективность не снижается, а частота нежелательных реакций даже может уменьшаться.

Однократное введение применяется при большинстве показаний. Исключение составляют эндокардит, менингит, период новорожденности.

При однократном введении аминогликозиды лучше всего вводить внутривенно капельно в течение 15-20 мин, так как внутримышечно трудно ввести большой объем препарата.

Терапевтический лекарственный мониторинг

Для аминогликозидов установлена взаимосвязь между их концентрацией в крови, антимикробным эффектом и частотой развития ототоксичности и нефротоксичности. В то же время фармакокинетика аминогликозидов имеет большие индивидуальные колебания. Вследствие этого при введении средних доз препаратов примерно у половины пациентов отмечаются субтерапевтические концентрации.

Таблица 5. Терапевтические концентрации аминогликозидов в сыворотке крови

При проведении терапевтического лекарственного мониторинга определяют:

Установление пиковой концентрации не ниже порогового значения (табл. 5) свидетельствует о достаточности используемой дозы аминогликозида, при этом ее высокие уровни не представляют опасности для пациента. Величина остаточной концентрации, превышающая терапевтический уровень, свидетельствует о кумуляции препарата и об опасности развития токсических эффектов. В этом случае снижают суточную дозу

или
удлиняют интервал между разовыми дозами
. При однократном введении всей суточной дозы достаточно определять только остаточную концентрацию.

ХАРАКТЕРИСТИКА ОТДЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

СТРЕПТОМИЦИН

Первый аминогликозидный антибиотик. Обладает высокой кохлеатоксичностью и особенно вестибулотоксичностью, но является наименее нефротоксичным из аминогликозидов. К нему быстро развивается устойчивость микрофлоры.

Показания

В настоящее время ограничены следующими заболеваниями:

• туберкулёз;
• бактериальный эндокардит, вызванный зеленящими стрептококками или энтерококками (в сочетании с пенициллином или ампициллином);
• бруцеллёз, туляремия, чума (в комбинации с тетрациклином).

Дозировка

Взрослые и дети

Парентерально — 15 мг/кг/сут (не более 2,0 г/сут) в 1-2 введения.

При туберкулёзе

Взрослые

Внутримышечно — по 1,0 г 2 раза в неделю.

Дети

Внутримышечно — 20 мг/кг/сут 2 раза в неделю.

Формы выпуска

Флаконы по 0,25 г, 0,5 г, 1,0 г и 2,0 г порошка для приготовления раствора для инъекций.

НЕОМИЦИН

Один из наиболее ототоксичных препаратов. Парентеральное введение его запрещено. Иногда используется внутрь для селективной деконтаминации ЖКТ перед операциями на толстом кишечнике и местно (входит в состав некоторых мазей в сочетании с глюкокортикоидами). У детей не применяют.

Дозировка

Взрослые

Внутрь — по 0,5 г каждые 6 ч в течение 1-2 дней.

Формы выпуска

Таблетки по 0,1 г и 0,25 г; 0,5% и 2% мазь.

КАНАМИЦИН

Устаревший препарат. В отличие от аминогликозидов II поколения действует на M.tuberculosis

, но уступает им и амикацину по активности в отношении нозокомиальных штаммов грамотрицательной флоры. Не действует на синегнойную палочку.

Обладает высокой ототоксичностью и нефротоксичностью.

Сохраняет свое значение при туберкулёзе как препарат II ряда. Внутрь может применяться по тем же показаниям, что и неомицин.

Дозировка

Взрослые

Внутрь — по 2-3 г каждые 6 ч; парентерально — 15 мг/кг/сут в 1-2 введения.

Дети

Парентерально — 15 мг/кг/сут в 1-2 введения.

Формы выпуска

Таблетки по 0,125 г и 0,25 г; флаконы по 0,5 г и 1,0 г порошка для приготовления раствора для инъекций.

ГЕНТАМИЦИН

Гарамицин

Основной аминогликозид II поколения. Действует на синегнойную палочку.

По сравнению со стрептомицином более нефротоксичен, но менее ототоксичен.

Показания

• Нозокомиальная пневмония (при низком уровне резистентности).
• Инфекции МВП.
• Интраабдоминальные и тазовые инфекции (в сочетании с антианаэробными препаратами).
• Бактериальный эндокардит (в сочетании с пенициллином или ампициллином).
• Сепсис (в сочетании с β-лактамами).
• Туляремия.

Предупреждения

В настоящее время в связи с широким (часто необоснованно) использованием гентамицина многие нозокомиальные микроорганизмы, прежде всего синегнойная палочка и клебсиелла, приобрели резистентность к препарату.

Грубой ошибкой является применение гентамицина при внебольничной пневмонии, так как гентамицин, как и другие аминогликозиды, не действует на пневмококки.

Дозировка

Взрослые и дети

Парентерально — 3-5 мг/кг/сут в 1-2 введения.

Новорожденные

Парентерально — 5-7,5 мг/кг/сут в 2-3 введения.

Формы выпуска

Флаконы по 0,08 г порошка для приготовления раствора для инъекций; ампулы по 1 мл и 2 мл 4% раствора (40 мг/мл); 0,1% мазь.

ТОБРАМИЦИН

Небцин, Бруламицин

По сравнению с гентамицином более активен в отношении синегнойной палочки, однако в большинстве случаев отмечается ко-резистентность к обоим препаратам. Не действует на энтерококки. Менее нефротоксичен.

Показания

• Нозокомиальная пневмония.
• Инфекции МВП.
• Интраабдоминальные и тазовые инфекции (в сочетании с антианаэробными препаратами).
• Сепсис (в сочетании с β-лактамами).

Дозировка

Взрослые и дети

Парентерально — 3-5 мг/кг/сут в 1-2 введения.

Формы выпуска

Ампулы по 1 мл и 2 мл 4% раствора (40 мг/мл).

НЕТИЛМИЦИН

Нетромицин

Активен против некоторых нозокомиальных штаммов грамотрицательных бактерий, устойчивых к гентамицину. По сравнению с гентамицином обладает несколько меньшей ототоксичностью и нефротоксичностью.

Показания

• Нозокомиальная пневмония.
• Инфекции МВП.
• Интраабдоминальные и тазовые инфекции (в сочетании с антианаэробными препаратами).
• Бактериальный эндокардит (в сочетании с цефтриаксоном).
• Сепсис (в сочетании с β-лактамами).

Дозировка

Взрослые и дети

Парентерально — 4-6,5 мг/кг/сут в 1-2 введения.

Формы выпуска

Раствор для инъекций во флаконах по 2 мл, содержащих 0,05 г или 0,15 г нетилмицина.

АМИКАЦИН

Амикин

Действует на многие штаммы грамотрицательных бактерий (в том числе P.aeruginosa

), резистентные к гентамицину и другим аминогликозидам II поколения. Активен против
M.tuberculosis
. Не действует на энтерококки.

По сравнению с гентамицином несколько менее нефротоксичен.

Показания

Используется для лечения инфекций, вызванных полирезистентной грамотрицательной микрофлорой. Наиболее предпочтителен среди аминогликозидов для эмпирической терапии нозокомиальных инфекций.

• Нозокомиальная пневмония.
• Инфекции МВП.
• Интраабдоминальные и тазовые инфекции (в сочетании с антианаэробными препаратами).
• Сепсис (в сочетании с β-лактамами).
• Туберкулёз (препарат II ряда).

Дозировка

Взрослые и дети

Парентерально — 15-20 мг/кг/сут в 1-2 введения.

Формы выпуска

Раствор в ампулах, содержащих 0,1 г, 0,25 г и 0,5 г амикацина; раствор во флаконах, содержащих 1,0 г амикацина.

Адрес этой страницы: https://www.antibiotic.ru/books/mach/mac0108.shtml

Дата последнего изменения: 24.05.2004 18:56

Аминогликозиды с позиций современной практики лечения инфекций дыхательных путей

Появление аминогликозидных антибиотиков ведет свое начало с открытия исследовательской группой Зельмана Ваксмана в 1943 году стрептомицина — первого препарата, активного в отношении Mycobacterium tuberculosis [1]. За столь выдающееся открытие Ваксман в 1952 году был удостоен Нобелевской премии, при вручении которой было о.

Впоследствии на основе природных структур, продуцируемых различными представителями актиномицетов (природные антибиотики), и в ряду их полусинтетических производных была разработана большая группа антибактериальных препаратов, которые составили класс аминогликозидов. В настоящее время выделяют три поколения аминогликозидов (

). К первому поколению относят стрептомицин, неомицин, канамицин и мономицин, применение которых на современном этапе ограничено вследствие их токсичности. Второе поколение составляют гентамицин, тобрамицин, сизомицин и нетилмицин. Амикацин и исепамицин входят в третье поколение аминогликозидов.

Название данной группы антибиотиков обусловлено молекулярной структурой, в основе которой присутствуют аминосахара, связанные гликозидной связью с агликоновой частью молекулы (рис. 1).

Механизм действия аминогликозидов связан с необратимым угнетением синтеза белка на уровне рибосом у чувствительных к ним микроорганизмов. В отличие от других ингибиторов синтеза белка аминогликозидные антибиотики оказывают не бактериостатическое, а именно бактерицидное действие. Аминогликозиды II и III поколений обладают широким спектром антимикробного действия, в первую очередь, в отношении большинства грамотрицательных микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. и др.), а также неферментирующих грамотрицательных палочек (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.) [2, 3, 4]. Аминогликозиды также проявляют свою активность в отношении Staphylococcus aureus, кроме метициллинрезистентных штаммов (MR). Отдельные представители класса различаются между собой по активности и спектру действия. В частности, аминогликозиды I поколения (стрептомицин, канамицин) проявляют наибольшую активность в отношении M. tuberculosis, мономицин обладает эффективностью против некоторых простейших. Все аминогликозиды II и III поколения активны в отношении P. aeruginosa, при этом тобрамицин проявляет наивысшую активность. Сизомицин характеризуется большей активностью, чем гентамицин в отношении Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp. (

).

Одним из наиболее эффективных аминогликозидов является амикацин, что связано с устойчивостью к действию ферментов, инактивирующих другие аминогликозиды, поэтому антибиотик может оставаться активным в отношении штаммов P. aeruginosa, устойчивых к тобрамицину, гентамицину и нетилмицину [2, 5, 12]. Другой представитель III поколения — изепамицин дополнительно активен в отношении Aeromonas spp., Citrobacter spp., Listeria spp. и Nocardia spp.

Все представители класса аминогликозидов неактивны в отношении S. pneumoniae, S. maltophilia, B. cepacia и анаэробов (Bacteroides spp., Clostridium spp. и др.). Более того, следует помнить, что резистентность S. pneumoniae, S. maltophilia и B. cepacia к аминогликозидам используется при идентификации этих микроорганизмов. Аминогликозиды in vitro активны в отношении шигелл, сальмонелл, легионелл, однако их назначение при данных инфекциях недопустимо, так как они клинически неэффективны в отношении возбудителей, локализованных внутриклеточно [2].

В ряде случаев аминогликозиды оказывают постантибиотический эффект, который зависит от штамма микроорганизма и концентрации препарата в очаге инфекции.

Все аминогликозиды характеризуются практически одинаковой фармакокинетикой (

). Молекулы антибиотиков являются высокополярными соединениями, в связи с чем плохо растворяются в липидах и при приеме внутрь практически не всасываются из желудочно-кишечного тракта (в системный кровоток поступает менее 2%). Вследствие этого основной путь введения аминогликозидов парентеральный (кроме неомицина). Связывание аминогликозидов с белками крови низкое и колеблется для разных антибиотиков от 0 до 30% (например, тобрамицин практически не связывается с белками). Время достижения Cmax при в/м введении составляет 1–1,5 ч. Аминогликозиды практически не подвергаются биотрансформации, выводятся почками путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в моче. Скорость экскреции зависит от возраста, функции почек и сопутствующей патологии пациента (например, при лихорадке она увеличивается, с большой скоростью препарат элиминируется у наркоманов, с меньшей — у беременных, при понижении функции почек скорость экскреции значительно замедляется). Период полувыведения всех аминогликозидов у взрослых с нормальной функцией почек составляет 2–4 ч, при почечной недостаточности период может возрастать до 70 ч и более. Пиковые концентрации аминогликозидов варьируют у различных пациентов и зависят от массы тела, объема жидкости и жировой ткани, состояния пациента. Например, у пациентов с обширными ожогами, асцитом объем распределения аминогликозидов повышен. Наоборот, при дегидратации или мышечной дистрофии он уменьшается.

Аминогликозиды способны создавать высокие концентрации в органах с хорошим кровоснабжением: печени, легких, почках, напротив, низкие концентрации отмечаются в мокроте, бронхиальном секрете, желчи, грудном молоке. Аминогликозиды плохо проходят через гематоэнцефалический барьер, однако при воспалении мозговых оболочек их проницаемость увеличивается.

Учитывая особенности фармакокинетики аминогликозидов, а также потенциальную специфическую токсичность данного класса антибиотиков, необходимо правильно рассчитывать дозу применяемых препаратов. Доза аминогликозидов (не только у детей, но и у взрослых!) должна рассчитываться исходя из массы тела с обязательным учетом индивидуальных особенностей пациента (возраст, функция почек, локализация инфекции).

Факторами, определяющими дозу аминогликозидов, являются [2]:

• Масса тела пациента.

Дозы у взрослых и детей старше 1 месяца: стрептомицин, канамицин, амикацин по 15–20 мг/кг/сутки в 1–2 введения; гентамицин, тобрамицин — 3–5 мг/кг/сутки в 1–2 введения; нетилмицин — 4–6,5 мг/кг/сутки в 1–2 введения.

• Ожирение/истощение. В случае превышения идеальной массы тела на 25% и более дозу, рассчитанную на фактическую массу тела, следует снизить на 25%. У истощенных пациентов дозу, наоборот, следует увеличить на 25%.
• Возраст. Необходимо уменьшать дозу аминогликозидов у пожилых, так как у них отмечается возрастное снижение клубочковой фильтрации.
• Функция почек. При нарушении функции почек необходимо снижать суточную дозу, используя методику расчета клиренса эндогенного креатинина. Расчет клиренса необходимо проводить перед назначением препарата и повторять каждые 2–3 дня. Снижение клиренса креатинина более чем на 25% от исходного уровня свидетельствует о возможном нефротоксическом действии аминогликозидов, уменьшение более чем на 50% является показанием для отмены аминогликозидов. При почечной недостаточности первая разовая доза гентамицина, тобрамицина и нетилмицина составляет 1,5–2 мг/кг, амикацина — 7,5 мг/кг. Последующие разовые дозы определяются по формуле: 1-я доза (мг) ´ КК/100, где КК — клиренс креатинина в мл/мин/1,73 м2.
• Тяжесть и локализация инфекции. При менингите, пневмонии, сепсисе назначают максимальные дозы; при пиелонефрите, бактериальном эндокардите — средние дозы. Особенно высокие дозы вводят пациентам с муковисцидозом и при ожогах, так как у них значительно нарушено распределение аминогликозидов, но при этом желательно определять концентрацию аминогликозидов в крови.

Современная практика применения аминогликозидов предусматривает введение препарата 1 раз в сутки, что оправдано как с микробиологической точки зрения (дозозависимый, быстро наступающий бактерицидный эффект; длительный постантибиотический эффект), так и с клинической (меньшая токсичность аминогликозидов при однократном введении при аналогичной эффективности терапии) [2, 3]. В настоящее время однократное в сутки введение аминогликозидов применяется при большинстве показаний (исключение составляют эндокардит и менингит). При однократном введении аминогликозиды лучше всего вводить внутривенно капельно в течение 15–20 мин.

Чрезвычайно важно, что аминогликозиды характеризуются вариабельностью фармакокинетических показателей. При введении одинаковой дозы потенциально токсические уровни в крови (10–14 мкг/мл) для природных аминогликозидов могут быть обнаружены в среднем у 10% больных, концентрации ниже необходимых для адекватной терапии выявляются у 25% больных и более [3]. В этой связи наиболее предпочтительными являются полусинтетические препараты — амикацин и нетилмицин, обладающие наименьшей вариабельностью показателей. Кроме того, данной группе препаратов свойствен узкий коридор безопасности, т. е. незначительный разрыв между эффективным и токсическим уровнем концентраций в крови. В этой связи единственным средством оптимизации лечения аминогликозидами является постоянный фармакокинетический мониторинг, который позволяет исключать создание токсических или субтерапевтических уровней препарата в крови (

).

При проведении терапевтического мониторинга определяют: 1) пиковую концентрацию аминогликозидов в сыворотке крови — через 60 мин после внутримышечного введения препарата или через 15 мин после окончания внутривенного введения; 2) остаточную концентрацию — перед введением очередной дозы. Установление пиковой концентрации не ниже порогового значения свидетельствует о достаточности используемой дозы аминогликозида, при этом ее высокие уровни не представляют опасности для пациента. Величина остаточной концентрации, превышающая терапевтический уровень, свидетельствует о кумуляции препарата и об опасности развития токсических эффектов. В этом случае снижают суточную дозу или удлиняют интервал между разовыми дозами. При однократном введении всей суточной дозы достаточно определять только остаточную концентрацию [2].

Аминогликозиды относятся к препаратам с низким уровнем общей токсичности. Однако для них характерны специфические нежелательные реакции, а именно ото- и нефротоксичность. Частота развития этих реакций варьирует в зависимости от препарата. В клинических исследованиях было показано, что частота развития нефротоксических явлений при применении нетилмицина составляет 2,8%, амикацина — 8,5%, гентамицина — 11,1% и тобрамицина — 11,5% [9]. Ототоксические реакции наблюдаются у 2,3% пациентов, получавших нетилмицин, у 7,7%, получавших гентамицин, 9,7% — тобрамицин и 13,8% — амикацин [9]. Ототоксичность проявляется как в виде вестибулярных нарушений (чаще при применении стрептомицина, гентамицина, тобрамицина), так и в виде нарушения слуха (амикацин, нетилмицин). Нарушение слуха и поражение преддверно-улиткового нерва могут оказаться необратимыми, вероятность данных реакций возрастает с повышением дозы препарата, при длительных курсах лечения, у больных пожилого возраста и пациентов с исходными нарушениями функции слухового аппарата. Нарушения функции почек при применении аминогликозидов, напротив, чаще всего обратимы. Высокой нефротоксичностью обладает гентамицин, наиболее безопасными препаратами являются амикацин и нетилмицин. В ряде случаев применение аминогликозидов сопровождается нарушением нервно-мышечной проводимости, развитием парестезий, периферических нейропатий.

С точки зрения профилактики развития побочных реакций наибольшее значение имеет отмеченный ранее контроль основных фармакокинетических параметров, которые должны быть ограничены заданными пределами (табл. 3 и 4). Одновременное применение аминогликозидов с другими лекарственными препаратами, выводящимися из организма путем почечной экскреции, также относится к числу факторов риска, влияющих на частоту или степень проявления нежелательных реакций. Аминогликозиды не рекомендуется применять вместе с амфотерицином В, цисплатином, миорелаксантами и ванкомицином.

На протяжении длительного времени аминогликозиды относятся к широко применяемым антибактериальным препаратам и входят в стандарты лечения инфекций различной локализации (

). На современном этапе практическое значение данной группы антибиотиков, в первую очередь, связано с лечением нозокомиальных инфекций, вызываемых преимущественно грамотрицательными микроорганизмами. Основными показаниями к применению аминогликозидов II и III поколения являются тяжелые инфекции: сепсис, септический эндокардит, остеомиелит, инфекции кожи и мягких тканей, нозокомиальная пневмония, генерализованные формы раневой и ожоговой инфекции, перитонит, послеоперационные гнойные осложнения, инфекции почек и мочеполовых путей и др. В большинстве случаев аминогликозиды назначаются в комбинации с бета-лактамными и антианаэробными антибиотиками. Следует отметить, что в качестве средства эмпирической терапии может служить только амикацин, поскольку к нему сохраняют высокую чувствительность более 70% штаммов грамотрицательных бактерий. Назначение других аминогликозидов рекомендовано после подтверждения чувствительности к гентамицину или конкретному антибиотику выделяемых возбудителей.

Резистентность микроорганизмов к аминогликозидам

К сожалению, более чем полувековое использование аминогликозидов, в том числе по необоснованным показаниям (внебольничные инфекции дыхательных путей и пр.), привело к возникновению и распространению устойчивых к ним штаммов микроорганизмов [10]. В частности, в России уровень резистентности к аминогликозидам, прежде всего к гентамицину, превышает таковой в большинстве других стран [11].

Формирование устойчивости к аминогликозидам обусловлено в первую очередь ферментативной инактивацией антибиотиков путем модификации [11, 12]. Модифицированные молекулы теряют способность связываться с рибосомами и подавлять синтез белка микроорганизмов. Известны три группы аминогликозидмодифицирующих ферментов (АМФ): ацетилтрансферазы (ААС), присоединяющие молекулу уксусной кислоты, фосфортрансферазы (АРН), присоединяющие молекулу фосфорной кислоты, нуклеотидил- или аденилилтрансферазы (ANT), присоединяющие молекулу нуклеотида аденина (

). В целом именно гентамицин является субстратом для значительно большего количества АМФ, чем другие аминогликозиды II и III поколения, что определяет высокий уровень резистентности к данному антибиотику. Напротив, возможность модифицирования амикацина обуславливает наименьшее среди аминогликозидов количество АМФ, поэтому к нему сохраняют чувствительность ряд бактерий, резистентных к гентамицину, нетилмицину и другим препаратам этой группы.

Согласно данным по антибиотикорезистентности в России за период 2002–2004 гг., чрезвычайно высокая резистентность нозокомиальных штаммов P. aeruginosa и Klebsiella pneumoniae наблюдалась к гентамицину, составляя 74,9% и 76,5% соответственно —

,

[13]. Наиболее активен в отношении данных возбудителей амикацин, к которому нечувствительны до 35,8% штаммов K. pneumoniae и 42,9% P. aeruginosa.

В другом же исследовании (Micromax), проведенном в стационарах Москвы, Смоленска и Екатеринбурга частота выделения нечувствительных к амикацину штаммов P. aeruginosa и K. pneumoniae составила 11% и 10,8% соответственно [14]. В этой связи чрезвычайно важно руководствоваться именно локальными данными по антибиотикорезистентности возбудителей.

Применение аминогликозидов в лечении инфекций дыхательных путей

В связи с тем, что аминогликозиды не обладают активностью в отношении основного возбудителя внебольничных инфекций дыхательных путей — S. pneumoniae, их нельзя использовать для лечения внебольничной пневмонии (как в амбулаторной, так и стационарной практике) и других внебольничных инфекций верхних и нижних отделов респираторного тракта. Пожалуй, единственной клинической ситуацией, оправдывающей назначение аминогликозидов, является тяжелая внебольничная пневмония, вызванная P. aeruginosa. В данном случае применяются цефтазидим, цефепим, цефоперазон/сульбактам, тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам, карбапенемы (меропенем, имипенем) или ципрофлоксацин либо в режиме монотерапии или комбинации с аминогликозидами II–III поколения (предпочтительным является применение амикацина) [15].

Абсцесс легкого и эмпиема плевры

Потенциальными возбудителями абсцесса легкого являются анаэробные микроорганизмы — Fusobacterium nucleatum, Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp. либо ассоциации анаэробных и аэробных бактерий (в первую очередь, представители семейства Enterobacteriacea — K. pneumoniae и K. оxytoca) [16]. Российские эксперты в качестве препаратов выбора рекомендуют применение ингибиторозащищенных аминопенициллинов (амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам) либо цефоперазон/сульбактама. При отсутствии этих антибиотиков либо их неэффективности могут использоваться карбапенемы, ингибиторозащищенные пенициллины (тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам) либо комбинации клиндамицина с аминогликозидами II и III поколения [17].

В этиологии эмпиемы плевры ведущую роль занимают грамотрицательные бактерии (15–32%) и анаэробы (5–19%). На долю S. aureus приходится от 7 до 15% случаев, S. pneumoniae выделяется у 5–7% больных, еще реже встречается H. influenzae. В 20–25% случаев обнаруживают микробные ассоциации, прежде всего, анаэробов и аэробов, представленных грамотрицательными бактериями [18]. Антибактериальная терапия должна, по возможности, проводится целенаправленно, т. е. с учетом данных микробиологического исследования содержимого плевральной полости. При острой постпневмонической эмпиеме плевры, вызванной S. pneumoniae и S. pyogenes, в качестве препаратов выбора используются цефалоспорины ІІ–ІV поколений в режиме монотерапии. Альтернативой им являются линкосамиды или ванкомицин. При стафилококковой острой постпневмонической эмпиеме применяют оксациллин либо цефазолин, в качестве альтернативы рассматриваются линкосамиды, фузидиевая кислота, ванкомицин и линезолид. В случае острой постпневмонической эмпиемы плевры, вызванной Haemophilus influenzae, препаратами выбора являются цефалоспорины III или IV поколения. Альтернативой им являются «защищенные» аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам) или фторхинолоны.

В этиологии подострой и хронической эмпиемы плевры ведущую роль занимают анаэробные стрептококки, бактероиды, часто в ассоциации с микроорганизмами семейства Enterobacteriaceae. Препаратами первой линии в данном случае являются «защищенные» аминопенициллины — амоксициллин/клавуланат или ампициллин/сульбактам. В качестве препаратов альтернативы рекомендуются линкосамид в сочетании с аминогликозидом II или III поколения, либо цефалоспорины II–IV генерации, либо карбапенемы (имипенем, меропенем), либо тикарциллин/клавуланат или пиперациллин/тазобактам [17]. При эмпиеме плевры, как правило, без хирургического вмешательства невозможно добиться излечения пациента, и в большинстве случаев требуется торакотомическое дренирование, реже применяется торакоскопия и декортикация.

Нозокомиальная пневмония

Нозокомиальная пневмония (НП) занимает второе место среди всех нозокомиальных инфекций (13–18%) и является самой частой инфекцией (≥ 45%) в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [19, 23]. НП развивается в среднем у 0,5–1% всех госпитализированных больных и у 10–20% госпитализированных в ОРИТ. Особая категория НП у пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких (вентиляторассоциированная пневмония — ВАП), развивается у 9–27% от общего числа интубированных. По показателю смертности НП лидирует среди нозокомиальных инфекций, вызывая летальные исходы в среднем от 30 до 70% пациентов [20, 21].

НП наиболее часто вызывается аэробными грамотрицательными микроорганизмами — P. aeruginosa, E. coli, K. pneumoniae и Acinetobacter spp. (

). В последнее время отмечается увеличение частоты обнаружения S. aureus, в том числе МR (MRSA) [21]. Большинство случаев НП имеет полимикробную этиологию [22]. Частота встречаемости полирезистентных возбудителей зависит от популяции пациентов (чаще всего у больных с тяжелыми хроническими заболеваниями, факторами риска развития пневмонии и поздним развитием пневмонии > 5 дней), стационара и типа отделения, что свидетельствует о крайней необходимости получения локальных данных.

При выборе антибиотиков для эмпирической антибактериальной терапии НП необходимо ориентироваться в первую очередь на локальные данные по антибиотикорезистентности возбудителей. Необходимо помнить, что эти данные нуждаются в периодическом обновлении, так как устойчивость бактерий может изменяться с течением времени в зависимости от структуры и частоты использования антибиотиков.

В настоящее время рекомендован подход к антибиотикотерапии НП в зависимости от сроков развития заболевания. При ранней НП (≤ 5 дней), развившейся у пациентов без факторов риска, применяют цефалоспорины III и IV поколения, амоксициллин/клавуланат, левофлоксацин, моксифлоксацин, ципрофлоксацин и эртапенем в режиме монотерапии.

Напротив, у пациентов с поздней (> 5 дней) НП или при наличии факторов риска полирезистентных возбудителей рекомендована комбинированная терапия — антисинегнойный цефалоспорин или карбапенем или цефоперазон/сульбактам в сочетании с амикацином или фторхинолоном с синегнойной активностью.

Аминогликозиды также применяются в комбинации с карбапенемом при НП установленной этиологии, в частности, вызванной E. coli, K. pneumoniae, другими грамотрицательными микро- организмами (Enterobacter spp., Morganella spp., Serratia spp.), P. aeruginosa или Acinetobacer spp. (

).

Традиционная длительность терапии НП составляет 14–21 день, однако современная тактика ведения пациентов с ВП предусматривает сокращение длительности антибиотикотерапии до 7 дней в случае эффективной начальной эмпирической терапии [21]. При использовании аминогликозидов для комбинированной эмпирической терапии, их применение может быть прекращено через 5–7 дней у пациентов с клинической эффективностью лечения.

В заключение необходимо еще раз отметить, что применение аминогликозидов для лечения внебольничных инфекций дыхательных путей недопустимо, при внутрибольничных инфекциях аминогликозиды (нетилмицин, амикацин) должны использоваться только лишь в определенных клинических ситуациях и только в комбинации с другими антибактериальными препаратами.

Литература

1. Нобелевские лауреаты. Доступно на: https://thenobel.info/? PREMIYa_ PO_MEDICINE: Zelmzman_Vaksman.
2. Решедько Г. К., Хайкина Е. В. Группа аминогликозидов. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л. С. Страчунского, Ю. Б. Белоусова, С. И. Козлова. М., 2007; с. 88–94.
3. Фомина И. П. Современные аминогликозиды. Значение в инфекционной патологии и особенности действия // Русcкий медицинский журнал. 1997; 5 (21): 1382–1391.
4. Siegenthaler W. E., Bonetti A., Luthy R. Aminoglycoside antibiotics in infectious diseases // Am J Med. 1986; 80: 2–14.
5. Ушкалова Е. А. Нетилмицин в современной медицинской практике // Фарматека. 2006; № 5 (120). Доступно на: https://www.pharmateca.ru/cgi-bin/statyi.pl?sid=1262&mid=1085056570&magid=101&full=1.
6. Simon C., Stille W. Antibiotika — Therapie in Klinik und Praxis. Schattaner, Stuttgart, New-York, 1989; 153–168.
7. Яковлев С. В., Яковлев В. П. Современная антимикробная терапия в таблицах // Consilium medicum. 2007; № 1.
8. Brahams D. Lancet. 1995; 1: 1395–1396.
9. Cone L. A. A survey of prospective, controlled clinical trials of gentamicin, tobramycin, amikacin, and netilmicin // Clin Ther. 1982; 5 (2): 155–162.
10. Рачина С. А., Фокин А. А., Ишмухаметов А. А., Денисова М. Н. Анализ амбулаторного потребления антимикробных препаратов для системного применения в различных регионах РФ // КМАХ. 2008; № 1 (том 10): 59–69.
11. Решедько Г. К. Механизмы резистентности к аминогликозидам у нозокомиальных грамотрицательных бактерий в России: результаты многоцентрового исследования // КМАХ. 2001; 3 (2): 111–132.
12. Сидоренко С. В., Эйдельштейн М. В. Механизмы резистентности микроорганизмов. В кн.: Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии // Под ред. Л. С. Страчунского, Ю. Б. Белоусова, С. Н. Козлова. М., 2007; с. 23.
13. Решедько Г. К., Рябкова Е. Л., Козлов Р. С. Современные аспекты эпидемиологии, диагностики и лечения нозокомиальной пневмонии // КМАХ. 2008; 10 (2): 143–153.
14. Сидоренко С. В., Страчунский Л. С., Ахмедова Л. И. и соавт. Результаты многоцентрового исследования сравнительной активности цефепима и других антибиотиков в отношении возбудителей тяжелых госпитальных инфекций (программа Micromax) // Антибиот Химиотер. 1999; 44 (11): 7–16.
15. Чучалин А. Г., Синопальников А. И., Страчунский Л. С. и соавт. Внебольничная пневмония у взрослых. Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. М.: OOO «Издательский дом «М-Вести», 2006. 76 с.
16. Hammond J. M., Potgieter P. D., Hamslo D. et al. The etiology and antimicrobial susceptibility patterns of microorgamisms in acute community-acquired lung abscess // Chest. 1995; 108: 937–941.
17. Страчунский Л. С., Козлов С. Н. Современная антимикробная химиотерапия. Руководство для врачей. М.: Боргес; 2002.
18. Bartlett J. G., Thadepalli H., Gorbach S. L., Finegold S. M. Bacteriology of empyema // Lancet. 1999; 2: 338–340.
19. Richards M., Thursky K. M., Buising K. Epidemiology, Prevalence and Sites of Infections in Intensive Care Units // Semin Respir Crit Care Med. 2003; 24: 3–22.
20. Stevens R. M., Teres D., Skillman J. J., Feingold D. S. Pneumonia in an intensive care unit. A 30-month experience // Arch Intern Med. 1974; 134: 106–111.
21. Hospital-acquired Pneumonia Guideline Committee of the Amtrican Thoracic Society and Inftctious Diseases Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-assotiated and healthcare-assotiated pneumonia // Am J Respir Crit Care Med. 2005; 171: 388–416.
22. Lynch J. P. Hospital-acquired pneumonia: risk factors, microbiology, and treatment // Chest. 2001; 119 (2): 373–384.
23. Чучалин А. Г., Синопальников А. И., Страчунский Л. С. и соавт. Нозокомиальная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике // КМАХ. 2005; 7 (1): 4–31.

А. А. Зайцев, кандидат медицинских наук А. И. Синопальников, доктор медицинских наук, профессор ГИУВ МО РФ, Москва

Битва с бактериями: Часть II

Мы продолжаем цикл статей, посвящённых антибактериальным препаратам. В них мы вкратце описываем механизм их действия, особенности применения и ключевые правила приёма. На этот раз речь пойдёт о лекарствах, которые получают из актинобактерий рода Streptomyces. Эти знания помогут вам осознанно и ответственно использовать антибиотики, а также помогать в этом вашим близким и друзьям.

Бактериальная клетка

Бактерии – это одноклеточные живые существа. Не все бактерии в организме человека вредны, более того, большинство из них полезны: они вырабатывают нужные телу вещества, перерабатывают ненужные соединения, безопасно «тренируют» иммунитет и так далее. Болезнетворные бактерии (они же патогены) отличаются лишь тем, что процессы их жизнедеятельности приводят к накоплению в организме носителя вредных веществ (токсинов). Эти токсины воздействуют на клетки нашего тела, вызывая неприятные, болезненные и даже опасные для жизни симптомы. Эта логика верна для всех бактериальных патогенов – от повседневных респираторных до смертельных (таких как чума).

Создавая оружие против болезнетворных бактерий, человек проявил недюжинную изобретательность.

Разные антибактериальные препараты «бьют» по разным частям бактериальной клетки, уничтожая её (бактерицидный эффект) или не давая ей размножаться (бактериостатический эффект).

В предыдущей статье мы рассматривали бета-лактамы – крупное семейство антибактериальных препаратов, нацеленных на клеточную стенку. Молекулы этих лекарств «вклиниваются» в процесс построения клеточной стенки и не дают соединиться разным слоям, из которых она состоит. В результате клеточная стенка разрушается, и клетка гибнет. Соответственно, бета-лактамные антибиотики оказывают бактерицидный эффект.

Сегодня же мы поговорим об антибиотиках, которые угнетают синтез белков, необходимых для жизни бактериальной клетке.

Аминогликозиды

В мире бактерий, как и везде в природе, царит конкуренция за территорию. Чтобы иметь преимущество в войне с соседями, некоторые бактерии используют «химическое оружие» – антибактериальные вещества, которые убивают конкурентов, но не вредят своим создателям. Пример такого вещества – стрептомицин, вырабатываемый актинобактериями Streptomyces griseus. Стрептомицин – это первый представитель группы антибактериальных препаратов под названием «аминогликозиды».

Аминогликозиды мешают производству нужных для бактерии белков, воздействуя на рибосомы. Рибосомы – это маленькие «фабрики» белков внутри живой клетки (и бактерии в том числе). Похожая на слегка приплюснутый шарик рибосома состоит из малой и большой субъединиц. Малая субъединица считывает генетическую информацию с матричной РНК («читает инструкцию по сборке»), а большая «собирает» белок из аминокислот согласно этой инструкции.

Молекула аминогликозида присоединяется к малой субъединице рибосомы и не даёт ей «считать» генетическую информацию с РНК. Без инструкций рибосома прекращает работу, и белок остаётся «недоделанным».

К числу аминогликозидов относятся такие лекарственные средства, как гентамицин, неомицин, тобрамицин, фрамицетин, а также стрептомицин, канамицин, нетилмицин, спектиномицин и амикацин.

Макролиды

В отличие от своих «родственников» аминогликозидов, соединения под общим названием «макролиды» присоединяются к большой субъединице рибосомы – той самой, которая последовательно «собирает» цепочки молекул белков из отдельных аминокислот. Это также приводит к остановке в процессе создания белков, и бактериальная клетка перестаёт размножаться (бактериостатический эффект).

Получают эти антибиотики из бактерии Streptomyces erythreus – микроорганизма, относящегося к одному роду с естественным производителем аминогликозидов Streptomyces griseus.

Макролиды считаются одними из самых безопасных антибиотиков. А ещё они не вызывают так называемой «перекрёстной аллергии» с бета-лактамами, что позволяет использовать их в случае индивидуальной непереносимости последних. Сравнительная безопасность макролидов – не повод применять их самостоятельно. Напоминаем о важности врачебной консультации при использовании антибактериальных средств!

Примерами макролидов служат азитромицин, джозамицин, кларитромицин, мидекамицин, рокситромицин, спирамицин и эритромицин.

Тетрациклины

Ещё один класс веществ, воздействующих на малую «считывающую» субъединицу рибосомы, – это продуцируемые актинобактериями Streptomyces aureofaciens тетрациклины. Они обладают очень широким спектром активности, но категорически противопоказаны беременным, так как оказывают существенное отрицательное влияние на плод, подавляя рост костей за счёт связывания катионов кальция. Также их нельзя применять женщинам в период лактации и детям до восьми лет.

Эффективность тетрациклинов против патогенов, как и их токсичность для человека, связана с их способностью хорошо проникать внутрь клетки, а также с высоким уровнем резорбции (повторного всасывания).

К тетрациклинам относятся доксициклин, миноциклин, собственно тетрациклин и тигециклин.

Антибактериальный «спецназ»

В мире бактерий поколения сменяют друг друга невероятно быстро, а значит, и естественный отбор происходит по меркам многоклеточных организмов моментально. На этом основано явление резистентности патогенов к антибиотикам: активное использование того или иного класса антибактериальных препаратов ведёт к тому, что бактерии приспосабливаются к их действию, вырабатывая защитные механизмы. Например, многие патогены выделяют фермент бета-лактамазу – вещество, которое обезвреживает бета-лактамные антибиотики, разрушая их активный молекулярный фрагмент – бета-лактамное кольцо.

Резистентность патогенов приводит к резкому снижению эффективности лечения и дополнительной нагрузке на организм из-за необходимости использовать сразу несколько препаратов. Но среди антибиотиков существует свой «спецназ» – препараты, резистентность к которым развивается крайне медленно. Их часто используют для лечения тяжёлых инфекций под строгим наблюдением врача. Примерами таких особых лекарств являются оксазолидиноны и амфениколы.

К оксазолидинонам относится линезолид, а среди амфениколов выделяется препарат хлорамфеникол.

Линкозамиды

Напоследок стоит упомянуть ещё о паре антибиотиков, нарушающих синтез белков в клетках бактерий. Каждый из них имеет свой спектр активности, но механизм действия у них общий – «отключение» большой субъединицы рибосомы.

Линкозамиды – природные антибактериальные препараты, выделяемые актинобактериями Streptomyces lincolnensis. Из числа особенностей линкозамидов можно упомянуть устойчивость к кислой среде желудка и хорошую всасываемость в ЖКТ.

Применяются при таких тяжёлых состояниях, как сепсис и абсцесс лёгкого, а также в ходе лечения гнойных поражений кожи.

Самый известный представитель – линкомицин.

Правила приёма антибиотиков

При приёме антибиотиков очень важно соблюдать назначенный врачом или указанный в инструкции по применению курс. Не стоит ориентироваться на симптомы – стало легче, значит, можно бросить, чтобы «лишний раз не травиться». Курсы приёма антибиотиков разработаны учёными и проверены в клинических исследованиях: они позволяют достичь той концентрации лекарства в организме, которая эффективно остановит инфекцию. Если прекратить приём раньше времени, «недобитые» патогены приспособятся, и справиться с ними будет ещё трудней.

Второе правило – не стоит заниматься самолечением антибиотиками, особенно перечисленными в этой статье (если вам удастся каким-то образом купить их без рецепта). Пусть вас не обнадёживает естественное происхождение этих антибактериальных препаратов. Не всё «природное» и «натуральное» заведомо безопасней синтетического. Природа научилась эффективно убивать ещё задолго до появления человека с его микроскопами и химией.

Приём большинства антибиотиков не зависит от приёма пищи или времени суток. Но при этом очень важно перед началом использования нового для вас препарата внимательно прочесть инструкцию по применению, а именно, раздел «Противопоказания». В особой группе риска находятся беременные, кормящие, дети до 12 лет, а также люди с заболеваниями почек и печени.

Марк Волков, редактор онлайн-журнала для фармацевтов и медицинских работников «Катрен-Стиль»
Фото depositphotos.comМнение автора может не совпадать с мнением редакции