Азитромицин в лечении инфекций нижних дыхательных путей. Позиции сохраняются

Распространенность, этиология и общие подходы к лечению

Инфекции верхних дыхательных путей (ВДП) и ЛОР–органов относятся к числу самых распространенных заболеваний. В структуре общей заболеваемости в Москве они составляют примерно 19 % и находятся на втором месте среди всех патологий [1].

Той или иной формой синусита страдают примерно 5–15 % взрослого населения и 5 % детей [1]. В России острый синусит ежегодно переносят около 10 млн человек [2], причем не менее 80 % из них составляют люди трудоспособного возраста [3]. Он является и одним из наиболее широкораспространенных заболеваний у детей.

На долю острого среднего отита в структуре заболеваний ЛОР–органов приходится 20–30 % [4, 5]. В Европе его частота у взрослого населения составляет 1–5 % в год [6]. В США острый средний отит ежегодно регистрируется у 10 млн человек [5], им страдает около 14 % населения [7]. В течение первого года жизни по крайней мере один эпизод заболевания переносят 62 % детей, к двум–трем годам – 80–94 % [8, 9]. Острый средний отит занимает лидирующие позиции в структуре обращения за медицинской помощью в педиатрии, обусловливая 33 % всех посещений врача [8,9].

Основное клиническое проявление тонзиллофарингита – боль в горле, наблюдается у взрослого человека в среднем два–три раза в год [10]. Фарингит, вызванный бета–гемолитическим стрептококком группы А, относится к числу самых распространенных бактериальных инфекций у детей младше двух лет. Хронический тонзиллит встречается у 2–3 % детей в возрасте 3 лет, 6,5 % – 5–6 лет, 12–13 % – 10–12 лет и у 25–35 % лиц в возрасте 18–20 лет [11]. Его распространенность среди часто болеющих детей 2–6 лет достигает 43 % [12].

Инфекции ВДП и ЛОР–органов потенциально опасны в отношении развития серьезных осложнений и летальных исходов, риск которых значительно повышается в случае нерациональной терапии первичного заболевания. Так, тонзиллиты и фарингиты могут осложняться инфекциями соседних органов (средним отитом, синуситом, бронхитом), а также вызывать тяжелые регионарные осложнения (паратонзиллярные, боковоглоточные и заглоточные абсцессы и др.), требующие экстренных хирургических вмешательств, и системные осложнения – ревматизм, гломерулонефрит, васкулиты и др. Острый средний отит является одной из ведущих причин менингита, абсцесса головного мозга и тромбоз асигмовидного синуса [4]. Синуситы могут приводить к развитию тяжелых орбитальных и внутричерепных осложнений.

Инфекции ВДП и ЛОР–органов сопряжены и со значительными финансовыми потерями. Например, в США прямые и непрямые расходы, связанные с острым средним отитом, превышают 3,5 млрд долл. в год [13], на лечение острого бактериального синусита ежегодно затрачивается 3,5 млрд [14], в т. ч. у детей до 12 лет – 1,8 млрд [15]. В России средняя продолжительность временной нетрудоспособности при остром синусите составляет 11,6 дня [16]. Экономические потери, обусловленные только временной нетрудоспособностью, оцениваются в 232 млн долл. США, или 0,15 % внутреннего валового продукта РФ [16]. Таким образом, правильный выбор лечения при инфекциях ВДП и ЛОР–органов имеет наряду с клиническим большое экономическое значение. Адекватная терапия этих инфекций является и важным фактором профилактики бактериальной резистентности.

К сожалению, повсеместно наблюдающийся рост устойчивости основных возбудителей инфекций ВДП и ЛОР–органов ко многим антибактериальным средствам, включая препараты первого ряда, значительно ограничивает выбор антибиотиков для эмпирической терапии. Например, распространение бета–лактамазопродуцирующих штаммов Н. influenzae и М. catarrhalis и появление пенициллинустойчивых пневмококков уже ставят под сомнение правомерность применения амоксициллина в качестве препарата первого ряда при остром среднем отите и других внебольничных инфекциях [17].

Кроме того, в последние годы наблюдаются изменения в этиологической структуре инфекций ВДП и ЛОР–органов, что вызывает необходимость пересмотра подходов к ведению больных с инфекциями данной локализации. Прежде всего это обусловлено возрастающей ролью “атипичных” бактериальных возбудителей (M. pneumoniae, C. pneumoniae) в этиологии острых респираторных заболеваний (ОРЗ), ларинготрахеита и других инфекций дыхательных путей, особенно у лиц молодого возраста и детей [18]. Например, в рандомизированном исследовании, участниками которого были 353 ребенка в возрасте от 1 года до 14 лет с рецидивирующими ОРЗ и 208 здоровых детей (контрольная группа), “атипичные” возбудители были выявлены у 54 % пациентов основной группы по сравнению с 3,8 % детей из контрольной группы (р < 0,0001) [18]. В этом исследовании также показано, что краткосрочный (в течение месяца) и долговременный (в течение шести месяцев) клинический эффект наблюдался значительно чаще у пациентов, получавших наряду с симптоматической терапией азитромицин, чем у детей, получавших только симптоматическую терапию. Причем долговременный клинический эффект азитромицина (снижение частоты рецидивов) был выражен при инфекции, вызванной не только “атипичными” патогенами, но и другими возбудителями. Результаты исследования позволили прийти к заключению, что “атипичные” бактерии играют достаточно большую роль в возникновении рецидивирующих инфекций дыхательных путей у детей и что длительная терапия азитромицином может не только значительно улучшить течение острого эпизода заболевания, но и снизить риск возникновения его рецидивов.

В другом недавно проведенном исследовании показано, что при отсутствии адекватного лечения острый тонзиллофарингит у детей, ассоциированный с атипичными бактериями, может приводить к неблагоприятным исходам и сопряжен с высоким риском рецидивов [19]. Эти данные заставляют более критично относиться к современным рекомендациям, не поддерживающим применение антибиотиков у большинства пациентов при острой инфекции данной локализации, и способствуют повышению роли макролидов в их терапии.

В настоящее время азитромицин фактически уже приобрел статус антибиотика первой линии для лечения инфекций дыхательных путей и ЛОР–органов, несмотря на то что в большинстве рекомендаций ему отводится позиция препарата, альтернативного бета–лактамам [20]. Это обусловлено благоприятными фармакологическими свойствами азитромицина, доказанными эффективностью и безопасностью, возрастанием этиологической роли атипичных возбудителей.

Обоснование целесообразности применения азитромицина при инфекциях ВДВ и ЛОР–органов с фармакологической точки зрения

Подобно другим макролидам, азитромицин активен в отношении основных возбудителей инфекций ВДВ и ЛОР–органов (S. рпеumoniae, S. pyogenes, M. catarrhalis), включая атипичные патогены (микоплазмы, хламидии). Его преимуществом перед другими макролидами является клинически значимая активность в отношении распространенного возбудителя острого среднего отита и острого бактериального синусита Н. influenzae. Как и другие макролиды, азитромицин оказывает бактериостатический эффект, но благодаря уникальным фармакокинетическим свойствам способен создавать очень высокие внутритканевые и внутриклеточные концентрации и соответственно действовать бактерицидно, в т. ч. на патогены, находящиеся внутри клеток [21].

Для азитромицина характерны постантибиотические эффекты в отношении S. pyogenes, S. pneumoniae, H. influenzae, L. pneumophila. По продолжительности постантибиотического эффекта в отношении ряда микроорганизмов, например Н. influenzae и Legionella pneumophila, он превосходит кларитромицин [22, 23]. Усилению действия азитромицина способствуют его противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства [24].

Азитромицин отличается от эритромицина и других макролидов улучшенными фармакокинетическими свойствами: он превосходит другие антибиотики этой группы по кислотоустойчивости (в 300 раз выше, чем у эритромицина), более стабильно всасывается из желудочно–кишечного тракта и имеет большую биодоступность. Высокая липофильность азитромицина обусловливает его широкое распределение в организме (объем распределения – 31 л/кг) и хорошее проникновение в ткани и биологические жидкости. Его концентрации в различных тканях после однократного введения в 20–1000 раз превышают таковые в плазме крови [25, 26]. Очень высокие концентрации препарата создаются в дыхательных путях и ЛОР–органах: в бронхиальном секрете, легких, альвеолярной жидкости, миндалинах, аденоидах, среднем ухе и придаточных пазухах носа [27, 28]. Они намного превышают минимальные подавляющие концентрации антибиотика для наиболее часто встречающихся патогенов, вызывающих инфекции соответствующей локализации.

Азитромицин значительно превосходит эритромицин по способности проникать в придаточные пазухи носа [29]. Его максимальные концентрации в слизистой оболочке гайморовой пазухи создаются уже через два часа после введения и значительно превышают уровень антибиотика в сыворотке крови. Исследования, проведенные в клинике Л.С. Страчунского, показали, что через два часа после приема 500 мг азитромицина его концентрации в слизистой оболочке гайморовой пазухи в восемь раз превышали таковые в сыворотке крови, в то время как максимальные концентрации эритромицина были примерно в три раза ниже сывороточных [30]. В плацебо–контролируемом исследовании у животных с экспериментальным риносинуситом азитромицин, создавая высокие концентрации в очаге инфекции, обеспечивал быстрый клиренс бактерий и исчезновение воспаления [31]. Напротив, новый фторхинолон с бактерицидным действием моксифлоксацин, создающий низкие концентрации в очаге и имеющий непродолжительный постантибиотический эффект, оказывал слабое влияние на клиренс бактерий и воспалительный процесс [31].

Азитромицин очень быстро достигает высоких концентраций в миндалинах и аденоидах. Через 2–24 часа после приема его концентрации в миндалинах превышают МПК для S. pyogenes в 30 раз [30]. Период полувыведения азитромицина из ткани миндалин достигает 3,2 суток [32]. У детей в возрасте от двух до восьми лет, получавших трехдневный курс лечения суспензией азитромицина в дозе 10 мг/кг/сут, уровень антибиотика в миндалинах и аденоидах через четыре дня после завершения терапии более чем в 900 раз превышал его сывороточные концентрации [26]. У пациентов с рецидивирующим или хроническим тонзиллитом после приема азитромицина внутрь в дозе 250 мг два раза в сутки высокие концентрации препарата в миндалинах сохранялись на протяжении семи дней [26].

Высокие уровни азитромицина определяются в слизистых оболочках этмоидальной пазухи и в барабанной полости [26]. У детей со средним отитом в течение суток после начала терапии концентрации азитромицина в среднем ухе достигают 8–9 мг/кг [33].

Данные об уровнях концентраций антибиотика в дыхательных путях и ЛОР–органах, полученные в фармакокинетических исследованиях, суммированы в таблице.

Азитромицин метаболизируется в незначительной степени с образованием неактивных метаболитов [36]. Препарат выводится преимущественно с желчью. Элиминация азитромицина имеет двухфазный характер, период полувыведения из организма составляет 35–79 часов [37, 38] и не изменяется при почечной и печеночной недостаточности и циррозе печени [39, 40].

Благоприятные фармакокинетические свойства позволяют принимать азитромицин однократно в сутки короткими курсами по три–пять дней, а при некоторых инфекциях – даже в виде однократной дозы. Существенных различий в фармакокинетике антибиотика (накопление в макрофагах, тканевые и клеточные концентрации) при использовании трех– и пятидневных курсов лечения не обнаружено [41].

Уникальный режим приема азитромицина обеспечивает ему преимущества перед другими антибиотиками в отношении приверженности больных терапии. Этому способствует и возможность его использования вне зависимости от приема пищи. Несмотря на то что азитромицин рекомендуют принимать перед едой, несколько целенаправленных исследований продемонстрировали, что пища не оказывает существенного влияния на биодоступность этого антибиотика в различных лекарственных формах [42]. Достоинством азитромицина в педиатрии являются и благоприятные органолептические свойства детской суспензии препарата [43, 44].

Азитромицин отличается хорошей переносимостью. Нежелательные реакции при его применении развиваются редко. Частота развития нежелательных реакций препарата у взрослых и детей составляет около 9 % [45], в то время как при лечении эритромицином она достигает 30–40 % [46]. Серьезные побочные реакции при применении азитромицина в клинических исследованиях регистрировались крайне редко, а их причинно–следственная связь с препаратом окончательно не установлена. Согласно результатам мета–анализов, частота отмены азитромицина из–за побочных реакций составляет 0,7 % при инфекциях нижних дыхательных путей и 0,8 % – при инфекциях верхних дыхательных путей [47, 48].

Азитромицин обладает низким аллергогенным потенциалом. Аллергические реакции наблюдаются менее чем у 1 % пациентов, в то время как при лечении пенициллинами они развиваются в 10 % случаев, а цефалоспоринами – в 4 % [46]. Наиболее распространенными побочными явлениями являются диспептические расстройства азитромицина, частота которых, по данным нескольких контролируемых клинических исследований, колеблется от 6 до 9 % [49]. Так, в педиатрических клинических исследованиях диарея наблюдалась у 1–6 % участников, боль в животе – у 1–4 %, тошнота – у 0,5–2 %, рвота – у 1–6 %. Повышение уровня печеночных ферментов встречалось у 0–1 % детей, получавших азитромицин, против 2–4 % детей, принимавших эритромицин [49].

Отсутствие выраженного влияния на ферменты системы цитохрома Р450 в печени обеспечивает азитромицину низкий потенциал клинически значимых лекарственных взаимодействий, что определяет его достаточно высокую безопасность при сочетанном применении с другими лекарственными средствами. По этому показателю азитромицин превосходит большинство макролидов, которые по влиянию на цитохром Р450 располагаются в следующем порядке: кларитромицин > эритромицин > рокситромицин > азитромицин > спирамицин [50].

Применение азитромицина достаточно безопасно и в период беременности. Он является единственным полусинтетическим макролидом, отнесенным в классификации FDA к категории В. К этой категории относят препараты, не оказывающие неблагоприятного эффекта на плод и течение беременности в экспериментах на животных. Существуют и клинические данные, подтверждающие безопасность применения азитромицина у беременных женщин [29].

Использование макролидов для эмпирической терапии инфекций дыхательных путей и ЛОР–органов обосновано и с точки зрения низкого уровня резистентности к ним распространенных возбудителей инфекций этой локализации в России. По данным многоцентрового исследования ПеГаС–1 (2000), частота резистентности пневмококка к азитромицину составляет 5 %, к эритромицину – 6 %, к кларитромицину – колеблется от 2 до 13 % [24]. Более того, согласно данным японских авторов, азитромицин сохраняет активность в отношении пневмококков, резистентных к другим макролидам [51]. “Преодоление” низкого уровня устойчивости микроорганизмов, по–видимому, связано с фармакокинетическими особенностями азитромицина.

Доказательства эффективности азитромицина при инфекциях ВДП и ЛОР–органов

Высокая эффективность азитромицина при инфекциях ВДП и ЛОР–органов у взрослых и детей доказана в контролируемых клинических исследованиях. В период с 1991 по 2001 г. эффективность азитромицина при инфекциях ВДП и ЛОР–органов изучалась не менее чем в 29 рандомизированных клинических исследованиях, участниками которых были 7240 пациентов, включая 4263 детей [52]. Наряду с пятидневными курсами лечения изучались и укороченные режимы терапии, позволяющие повысить приверженность лечению и снизить его стоимость. Трехдневные курсы терапии азитромицином сравнивались с 7–14–дневными курсами лечения кларитромицином, рокситромицином, феноксиметилпенициллином, амоксициллином/клавуланатом и цефаклором. В большинстве исследований короткий курс азитромицина не уступал по клинической и бактериологической эффективности стандартным курсам препаратов сравнения, а в некоторых – даже превосходил их.

В настоящее время азитромицин является единственным антибиотиком, разрешенным FDA для применения короткими курсами при остром бактериальном синусите. Основанием для разрешения послужили результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования с участием 936 пациентов [53]. В нем сравнивались эффективность и безопасность двух режимов лечения: азитромицином – по 500 мг 1 раз в сутки в течение 3 или 6 дней и амоксициллином/клавуланатом по 625 мг 3 раза в день в течение 10 дней. Эффективность всех режимов терапии оказалась одинаковой, однако при лечении амоксициллином/клавуланатом побочные явления наблюдались чаще (51,1 %), чем при применении 3–дневных (31,1 %; р < 0,001) или 6–дневных курсов азитромицина (37,6 %; р < 0,001). В группе амоксициллина/клавуланата также было больше пациентов, выбывших из исследования (n = 28) вследствие побочных эффектов, чем в группах азитромицина (n = 7 и 11 соответственно при 3– и 6–дневном курсе).

Сопоставимая эффективность трехдневных курсов азитромицина со стандартными курсами лечения амоксициллином/клавуланатом подтверждена еще в трех клинических исследованиях, причем в двух из них эффект азитромицина развивался быстрее эффекта препарата сравнения. Результаты отечественного рандомизированного клинико–фармакоэкономического исследования показали, что трехдневный курс азитромицина обеспечивает излечение острого синусита в более короткие сроки, чем десятидневный курс амоксициллина/клавуланата, эффективнее предупреждает рецидивы заболевания, лучше переносится, характеризуется меньшим количеством побочных реакций, чем препарат сравнения, и более выгоден с экономической точки зрения [54].

В контролируемых исследованиях продемонстрирована высокая клиническая и бактериологическая эффективность азитромицина при тонзиллофарингитах у взрослых и детей. Показано, что по клинической эффективности азитромицин не уступает феноксиметилпенициллину и эритромицину. Есть данные о более быстром купировании симптомов заболевания у пациентов, получавших трех– и пятидневные курсы азитромицина, по сравнению с пациентами, получавшими стандартный курс феноксиметилпенициллина и рокситромицина [55, 56]. В то же время в некоторых исследованиях выявлена более низкая бактериологическая эффективность азитромицина по сравнению с феноксиметилпенициллином [57–59] и более высокая частота рецидивов заболевания в отдаленном периоде у пациентов, получавших азитромицин [60, 61]. Возможно, это обусловлено недостаточной дозой азитромицина, применяемой в этих исследованиях.

Мета–анализ контролируемых клинических исследований показал, что эффективность азитромицина при тонзиллофарингите в значительной степени зависит от дозы и режима терапии [58]. У детей курсовая доза препарата должна составлять 60 мг/кг (3 дня по 20 мг/кг или 5 дней по 12 мг/кг). Согласно результатам мета–анализа, в этой курсовой дозе азитромицин достоверно (р < 0,00001) превосходил по эффективности 10–дневные курсы лечения антибиотиками сравнения. Причем бактериологическая неудача у детей, получавших азитромицин в курсовой дозе 60 мг/кг, наблюдалась в пять раз реже, чем при применении десятидневных курсов антибиотиков сравнения. Напротив, в курсовой дозе 30 мг/кг азитромицин уступал (р = 0,02) по эффективности в педиатрии стандартным курсам антибиотиков сравнения. У детей трехдневные режимы терапии оказались менее эффективны, чем пятидневные. Напротив, у взрослых пациентов трехдневные режимы лечения превосходили по эффективности пятидневные. При применении трехдневных режимов терапии (500 мг/сут) у взрослых прослеживалась тенденция к более высокой эффективности азитромицина по сравнению с десятидневными курсами антибиотиков сравнения (р = 0,14).

В единственном клиническом исследовании применялась однократная доза азитромицина (30 мг/кг) у больных с тонзиллитом, которая не уступала по эффективности десятидневному курсу лечения антибиотиком сравнения [62], однако вопрос о возможности применения однократной дозы азитромицина для лечения острого тонзиллофарингита требует дальнейшего изучения.

Азитромицин зарекомендовал себя эффективным средством лечения острого среднего отита. В клинических исследованиях показана эффективность его трех– и пятидневных курсов, а в 2003 г. он был разрешен FDA для лечения острого среднего отита у детей и в однократной дозе.

Эффективность и безопасность однократной дозы азитромицина (30 мг/кг) были изучены в достаточно большом количестве клинических исследований у детей с неосложненным острым средним отитом. Обобщенные результаты четырех исследований свидетельствуют о том, что в целом клиническая эффективность однократной дозы азитромицина у детей с острым отитом составляет 84 %, в т. ч. при инфекции, вызванной Streptococcus pneumoniae – 91 %, Haemophilus influenzae – 77 %, Moraxella catarrhalis – 100 %, Streptococcus pyogenes – 64 %, смешанной инфекции S. pneumoniae и H. influenzae – 25 % [63]. Переносимость препарата была очень хорошей: побочные эффекты развивались редко и преимущественно проявлялись легкими транзиторными желудочно–кишечными расстройствами. В двух наиболее крупных исследованиях частота побочных эффектов азитромицина была ниже, чем у антибиотиков сравнения – амоксициллина и амоксициллина/клавуланата.

Согласно результатам мета–анализа, частота неэффективности при применении коротких (меньше пяти дней) курсов азитромицина и 7–10–дневных курсов амоксициллина не различается [64]. При этом азитромицин достоверно реже (на 19 %; р < 0,05) вызывает побочные явления, чем амоксициллин.

Таким образом, азитромицин отвечает практически всем требованиям, предъявляемым к “идеальным” препаратам для лечения инфекций верхних дыхательных путей и ЛОР–органов:

· проявляет высокую активность в отношении основных возбудителей инфекций данной локализации, включая “атипичные” патогены, этиологическая роль которых в последнее время возрастает;

· обладает благоприятными фармакокинетическими свойствами, позволяющими достигать высоких концентраций антибиотика в очаге инфекции и применять его однократно в день короткими курсами;

· обладает доказанной в адекватных клинических исследованиях эффективностью и безопасностью и хорошо переносится больными;

· благодаря удобному режиму терапии и хорошей переносимости позволяет достигать высокой приверженности пациентов лечению;

· ассоциируется с низким уровнем резистентности основных патогенов и, возможно, “преодолевает” низкий уровень устойчивости благодаря уникальным фармакокинетическим свойствам.

Азитромицин при лечении инфекций нижних отделов дыхательных путей

Первый из макролидов – эритромицин был создан в 1952 г., но препараты этого ряда применялись редко до драматической вспышки легионеллезных пневмоний (80–е годы ХХ века), сопровождающейся 30% летальностью. Довольно быстро было установлено, что макролиды являются оптимальными препаратами для лечения инфекций, вызываемых внутриклеточными инфекционными агентами (легионеллой, микоплазмой, хламидиями), и это привело к широкому применению этой группы антибиотиков. Был создан ряд новых препаратов для перорального и парентерального применения, различающихся по показателям фармакокинетики и фармакодинамики. Основу химической структуры макролидов [1,5] составляет макроциклическое лактонное кольцо. В зависимости от числа атомов углерода в лактонном кольце выделяют 14–членные (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин), 15–членные (азитромицин) и 16–членные (джозамицин, мидекамицин, спирамицин) макролиды. Азитромицин относится к подклассу азалидов, потому что один атом углерода в его кольце заменен атомом азота. Структурные особенности отдельных препаратов определяют различия в фармакокинетических характеристиках, переносимости, возможности лекарственных взаимодействий, а также некоторые особенности антимикробной активности. Азитромицин характеризуется уникальной клеточной кинетикой, быстрым и интенсивным проникновением в клетки и интерстициальные ткани, высокими уровнями распределения антибиотика в тканях и относительно низкими в крови. Азитромицин хорошо подавляет (табл. 1) грамположительные (пневмококки, стрептококки, стафилококки) и грамотрицательные (моракселла, гемофильные па­лочки) микроорганизмы и внутриклеточные агенты (хламидии, микоплазму, легионеллу, уреаплазму). Другие макролиды (кроме кларитромицина), менее активны в отношении гемофильных палочек [5,6]. Если учесть, что в этиологической структуре внебольничных пневмоний лидирующие позиции занимают пневмококки, гемофильные палочки, микоплазма, хламидии, а обострения хронического бронхита (хронической обструктивной болезни легких), как правило, вызваны пневмококками, гемофильными палочками, моракселлой (реже – микоплазмой и хламидиями), становится ясно, что азитромицин нередко является предпочтительным антибиотиком для лечения пульмонологических больных. В странах Западной и Южной Европы широкое применение макролидов привело к росту (до 30%) резистентности к ним пневмококков. Соответствующие показатели резистентности в нашей стране [1] по различным оценкам не превышают 4–8%. Особенности ази­тромицина определяются не только спектром действия, но и созданием высоких концентраций в легочной паренхиме и альвеолярных макрофагах. Сравнение концентраций, создаваемых в различных биосредах, показывает, что концентрации азитромицина в легочной паренхиме в 8–10 раз, а в альвеолярных макрофагах в 800 раз выше, чем в сыворотке крови. Таким образом, этот препарат должен быть высокоэффективен именно при лечении легочной патологии. Азитромицин сохраняется в очаге инфекции в течение 4–5 и более дней в зависимости от дозы и тканевой структуры. Благодаря освобождению антибиотика из фагоцитов при их деструкции концентрация в очаге инфекции быстро возрастает [1,5]. Высокое внутриклеточное проникновение и накопление в клетках и инфицированных тканях обусловливает эффективность ази­тромицина, превышающую действие других антибиотиков, при инфекциях, вызываемых внутриклеточными патогенами, в том числе возбудителями опасных ин­фекционных заболеваний (бруцеллез, туляремия и др.). Особенностью фармакодинамики макролидов яв­ляется длительный постантибиотический эффект, вследствие которого при использовании антибиотика в минимальных ингибирующих концентрациях после его отмены действие антибиотика продолжается. В отношении азитромицина считается доказанным постантибиотический эффект продолжительностью до 90 часов, и это позволяет сократить продолжительность антибактериального лечения. Аллергическая сенсибилизация к макролидам сравнительно редка. Среди побочных эффектов преобладают желудочно–кишечные проявления и, возможно, часть из них обусловлена способностью макролидов усиливать моторику кишечника. Побочные эффекты более часты при использовании эритромицина. Токси­ческие и аллергические побочные эффекты при использовании азитромицина редки [1,4,5]. Азитромицин разрешен к медицинскому применению в нашей стране в нескольких лекарственных формах: капсулы по 0,25 г, таблетки по 0,5 г, порошок для суспензии 2,0 г, порошок для иньекций по 0,5 г. Таким образом, антибиотик может применяться перорально, внутривенно и в режиме ступенчатой терапии. Препарат удобен по режиму дозирования (вводится один раз в сутки). С учетом длительного постантибиотического эффекта азитромицина этот антибиотик часто применялся (и применяется) короткими 3–5 дневными курсами. Лекарственная форма – порошок для приготовления суспензии (2,0 г азитромицина) подразумевает лечение однократным приемом антибиотика. Особенности фармакокинетики позволяют применять азитромицин один раз в сутки. Естественно, что препараты, применяемые один–два раза в сутки обладают большей комплаентностью и охотно используются больными. Существуют различные схемы перорального применения азитромицина. Наиболее распространенной при лечении легочных заболеваний является дозировка 500 мг в первые сутки лечения и 250 мг каждые 24 часа в последующие 4 дня. При такой схеме длительность лечения пневмонии 5 дней. Сроки лечения пневмоний, вызванных обычными бактериальными агентами (пневмококки, стрептококки, гемофильные палочки и др.), могут быть сокращены до трех дней, если ежесуточная доза составляет 500 мг. Продолжительность лечения пневмоний, вызванных микоплазмой и хламидиями – 14 дней, а легионеллезных пневмоний – 21 день. Собственный опыт применения азитромицина на протяжении 15 лет основан на лечении этим антибиотиком более 1500 больных пневмониями, причем с высокой эффективностью применялись все описанные схемы пероральной терапии, ступенчатая терапия, лечение азитромицином в сочетании с b–лактам­ными антибиотиками. По данным отделения пульмонологии Центральной клинической больницы в 1984 г. макролиды (применялся только эритромицин) составляли лишь 9% в структуре применявшихся антибиотиков. В 2004 г. частота их применения утроилась (27,3%), уступая только b–лак­тамным антибиотикам. Использовались 5 пе­роральных препаратов, из которых чаще всего (80%) применялся азитромицин. Значительная частота наз­начения макролидов объясняется подъемом заболеваемости хламидийной и микоплазменной инфекциями, а также широким использованием сочетаний макролидов с b–лак­тамными антибиотиками при невозможности этиологической расшифровки. По данным микробиологических исследований мокроты в качестве ведущего этиологического агента инфекций органов дыхания по–прежнему доминирует (52,1%) пневмококк. Кроме пневмококка, из мокроты выделялись культуры зеленящего стрептококка, гемофильных палочек. Редко выявлялись грамотри­ца­тель­ные микроорганизмы и стафилококки. В последние годы значительно возросла частота микоплазменных и хламидийных инфекций, причем внутриклеточные агенты нередко являются причиной эпидемических очагов в семьях и коллективах. Показаниями для назначения азитромицина яв­ляются [1,5] инфекции верхних дыхательных путей (тонзиллофарингит, острый средний отит, синусит), а также бронхиты и внебольничные пневмонии. Так называемые атипичные пневмонии [2–5] вызываются внутриклеточными агентами–вирусами, микоплазмой (50% всех случаев), хламидиями, легионеллой. Азитромицин является наилучшим антибиотиком для лечения большинства из них. Краткие отличия атипичных пневмоний [6] приведены в таблице 2. Инфекция часто передается от человека к человеку (в последние годы пришлось наблюдать несколько семейных и служебных вспышек микоплазменных и хламидийных пневмоний). Этиоло­гический диагноз возможен путем выявления специфических антител класса IgM в сыворотке крови или сероконверсии (при исследовании парных сывороток). Изучение клинических проявлений микоплазменных пневмоний показало, что характерен продромальный период в виде недомогания и респираторного синдрома, проявляющегося ринофарингитом, трахеобронхитом [2,3,6], реже отитом. Развитие пневмонии быстрое, иногда постепенное с появлением лихорадки или субфебрилитета [2,6]. Ознобы и одышка не характерны. Кашель, часто непродуктивный или с отделением слизистой мокроты, является доминирующим симптомом. У 30–50% больных типичным является пароксизмальный, непродуктивный, мучительный, коклюшеподобный кашель низкого тембра, иногда сопровождающийся затруднением вдоха [3]. Эти пароксизмы кашля нередко обусловлены развитием феномена трахео–бронхи­альной дискинезии, при которой значительно возрастает подвижность pars membranacea трахеи и крупных бронхов. При аускультации выслушиваются сухие и/или локальные влажные хрипы. Крепитация и признаки уплотнения легочной ткани отсутствуют. Плевральный выпот развивается редко. Нередки внелегочные симптомы: миалгии (обычно боли в мышцах спины и бедер), обильная потливость, мышечная слабость, артралгии, поражения кожи и слизистых, желудочно–кишечные нарушения, головные боли, иногда бессонница. При рентгенологическом исследовании выявляют типичную пневмоническую инфильтрацию легочной паренхимы (чаще очагового и многоочагового характера), однако у 20–25% больных определяются лишь интерстициальные изменения, а изредка на стандартных рентгенограммах (особенно выполненных в жестком режиме) патологии не отмечается. Поэтому в случаях, когда клинически пневмония не вызывает сомнений, а результаты рентгенографии не доказательны – может использоваться компьютерная рентгеновская томография, обеспечивающая подтверждение диагноза благодаря просмотру изображения в различных режимах и отсутствию для метода скрытых зон. Феномен трахео–бронхиальной дискинезии выяв­ляется при выполнении форсированных экспираторных легочных проб. Характерным является появление дополнительных «ступеней» на спирографической кривой. Более точно наличие этого синдрома может быть доказано при рентгеноскопии трахеи с кашлевой пробой. Лейкоцитарная формула периферической крови обычно не изменена. Возможен небольшой лейкоцитоз или лейкопения. Изредка отмечают немотивированную анемию. Посевы крови стерильны, а мокроты неинформативны. Для микоплазменных пневмоний характерна диссоциация некоторых клинических признаков: высокая лихорадка в сочетании с нормальной лейкоцитарной формулой и слизистой мокротой; низкий субфебрилитет с проливными потами и тяжелой астенизацией. Таким образом, микоплазменная пневмония имеет определенные клинические особенности, сопоставление которых с эпидемиологической ситуацией позволяет принять правильное решение о выборе антибактериального препарата. При хламидийной инфекции [3,6] развитию пневмонии нередко предшествует респираторный синдром в виде недомогания и фарингита, протекающего с сухим кашлем при нормальной или субфебрильной температуре тела. Развитие пневмонии подострое с появлением ознобов и лихорадки. Кашель быстро становится продуктивным с отделением гнойной мокроты. При аускультации в ранние сроки выслушивают крепитацию, более стабильным признаком являются локальные влажные хрипы. При долевых пневмониях определяют укорочение перкуторного звука, бронхиальное дыхание, усиление бронхофонии. Хламидийные пневмонии могут осложняться плевритом, который проявляется характерными плевральными болями, шумом трения плевры. При плевральном выпоте перкуторно определяется тупость, а при выслушивании – резкое ослабление дыхания. Некоторые больные переносят высокую лихорадку относительно легко. У детей описано коклюшеподобное течение хламидийных пневмоний, что связано с нередким развитием трахеобронхиальной дискинезии, являющейся характерным признаком и при легочном хламидиозе у взрослых. Из внелегочных проявлений чаще (5%) встречаются синуситы, значительно реже – миокардиты и эндокардиты. Рентгенологические находки чрезвычайно вариабельны. Выявляют инфильтративные изменения в объеме одной и более долей, нередко инфильтрация носит интерстициальный характер. В типичных случаях лейкоцитарная формула не изменена, однако нередко отмечается лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом Больная Х., 15 лет, госпитализирована в отделение пульмонологии на 7–й день болезни. В школе вспышка острой респираторной инфекции. В классе у 5 из 25 учеников диагностирована пневмония. У пациентки диагноз пневмонии установлен на 2–й день болезни. Начата терапия амоксициллином/кла­вуланатом по 2,0 г/сут. Лечение в течение 5 дней без эффекта. Все дни сохранялась лихорадка до 38–38,5°С. При поступлении состояние средней тяжести. Температура тела 38,5°С. Кли­нические и рентгенологические данные соответствуют правосторонней нижнедолевой пневмонии. В анализе крови умеренный лейкоцитоз без нейтрофильного сдвига в лейкоцитарной формуле. Назначен азитромицин перорально по 500 мг/сут. Через несколько часов после первого приема антибиотика температура тела нормализовалась. При обследовании в сыворотке крови обнаружены в высоких титрах антитела к хламидиям класса IgM. Азитромицин применялся 12 дней. Исход – выздоровление. В данном клиническом наблюдении основой для правильной клинической оценки и выбора эффективного антибиотика (азитромицин) явились характерный эпидемиологический анамнез и отсутствие эффекта от 5–дневной терапии усиленным b–лактамным антибиотиком в эффективной дозе. Кроме монотерапии азитромицином, этот антибиотик нередко назначается в сочетании с b–лактам­ными препаратами. Если пациент госпитализируется по поводу пневмонии средней тяжести или тяжелого течения, часто практикуется [1,3,5] тактика деэскалации, подразумевающая использование для исходной терапии сочетания антибиотиков и обычно это сочетание b–лактамного препарата (аминопенициллины, цефалоспорины, карбапенемы) с макролидом, который назначается исходя из возможности легионеллезной или хламидийной инфекции. В последующем, после уточнения диагноза один из препаратов отменяется.

Несколько лет назад на 4–й день болезни в наше отделение был госпитализирован пациент Н., 42 лет. При поступлении состояние тяжелое: температура тела 39,0°С, нестабильная гемодинамика, ЧД – 36 в 1 мин. Клинически и рентгенологически – двусторонняя многодолевая (инфильтрация 3–х долей) пневмония. Лейкоцитоз 22,0 с палочкоядерным сдвигом 30%. Назначена антибактериальная терапия: меропенем 4,0 г/сут. внутривенно в сочетании с азитромицином 500 мг/сут. перорально. Применены прессорные амины и глюкокортикостероиды внутривенно, использована оксигенотерапия. Показатели гемодинамики удалось стабилизировать в течение 4 часов и дальнейшее применение стероидов и прессорных аминов прекращено. Этиологически пневмония расшифрована, как легионеллезная (в сыворотке крови обнаружены антитела к легионелле в титре 1:1024). Длительность лечения азитромицином – 18 дней, меропенемом – 4 суток (препарат отменен после установления диагноза легионеллеза). Оксигенотерапия использовалась 7 дней. Исход – выздоровление. Можно обоснованно полагать, что исход заболевания у наблюдавшегося пациента представлялся бы сомнительным, если бы эмпирическая антибактериальная терапия проводилась лишь меропенемом, а азитромицин назначался только после установления легионеллезной природы пневмонии. Это наблюдение побудило нас проводить деэскалационную антибактериальную терапию (b–лактамный антибиотик + макролид) почти у половины больных пневмониями и во всех случаях лечения пневмоний тяжелого течения. При тяжелом течении пневмонии антибиотики применяются внутривенно. При внутривенном использовании азитромицин дозируется по 500 мг каждые 24 часа. Следует считаться с затратами на антибактериальную терапию, которые могут быть весьма значительными. В последние годы успешно применяется [1,3–5] так называемая ступенчатая терапия. При использовании азитромицина по этой методике лечение начинается с внутривенного применения антибиотика по 500 мг каждые 24 часа. По достижении клинического эффекта (обычно через 2–3 дня), когда антибактериальная терапия обеспечила улучшение состояния больного, сопровождающееся снижением или нормализацией температуры тела, уменьшением лейкоцитоза, возможен переход на пероральное применение азитромицина (если предполагается хорошая всасываемость) по 0,25–0,5/24 часа. При высокой эффективности подобной методики она отличается меньшей стоимостью не только вследствие различия цен на парентеральные и таблетированные препараты, но и за счет уменьшения расхода шприцев, капельниц, стерильных растворов. Такая терапия легче переносится пациентами и реже сопровождается побочными эффектами. Внутривенное и ступенчатое применение азитромицина обычно используется при лечении пневмоний тяжелого течения. При лечении других бронхолегочных инфекций, как правило, можно ограничиться пероральной терапией. Приведенные данные и собственный многолетний опыт свидетельствуют о том, что в настоящее время азитромицин занимает одну из основных позиций в лечении бронхолегочных инфекций.

Литература 1. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии (Под ред. Л.С.Страчунского, Ю.Б.Белоусова, С.Н.Козлова) // Смоленск, МАКМАХ, 2007.– 464 с. 2. Ноников В.Е. Атипичные пневмонии: второе рождение макролидов //Новый медицинский журнал.–1995.–№ 1.–с.5–7 3. Ноников В.Е. Тактика антибактериальной химиотерапии пневмоний //РМЖ.–1997.–Том 5.–№ 24,– с.1568–1578 4. Ноников В.Е. Антибиотики–макролиды в пульмонологической практике // Атмосфера: пульмонология и аллергология.–2004.– № 2 (13).– с.24–26 5. Bartlett J. Pocket Book of Infectious Diseases Therapy //Lippincott Williams & Wilkins.–2005–6.– 349p. 6. Zackom H. Pulmonary Differential Diagnosis //W.B.Saunders.– 2000.– 885 p