Азитромицин в лечении внебольничных пневмоний

Сарыгина О.Д.

Внебольничная пневмония (синонимы: домашняя, амбулаторная) — это острое заболевание, возникшее во внебольничных условиях, сопровождающееся симптомами инфекции нижних дыхательных путей (температура, кашель, боли в груди, одышка) и «свежими» очагово-инфильтративными изменениями в легких при отсутствии очевидной диагностической альтернативы.

Внебольничные пневмонии (ВБП) условно можно разделить на 3 группы:

Пневмонии, не требующие госпитализации. Данная группа больных — самая многочисленная, на ее долю приходится до 80% всех больных пневмонией; эти больные имеют легкую пневмонию и могут получать терапию в амбулаторных условиях; летальность не превышает 1-5%.
Пневмонии, требующие госпитализации больных в стационар. Эта группа составляет около 20% всех пневмоний, больные имеют фоновые хронические заболевания и выраженные клинические симптомы, риск летальности госпитализированных больных достигает 12%.
Пневмонии, требующие госпитализации больных в отделения интенсивной терапии. Такие пациенты определяются как больные с тяжелой внебольничной пневмонией. Летальность при тяжелой пневмонии составляет около 40%.

Причинами развития воспалительной реакции в респираторных отделах легких могут быть как снижение эффективности защитных механизмов организма, так и массивность дозы микроорганизмов и/или их повышенная вирулентность. Аспирация содержимого ротоглотки — основной путь инфицирования респираторных отделов легких, а значит, и основной патогенетический механизм развития пневмонии. В нормальных условиях ряд микроорганизмов (например, Streptococcus pneumoniae) могут колонизировать ротоглотку, но нижние дыхательные пути при этом остаются стерильными. В случаях же повреждения механизмов «самоочищения» трахеобронхиального дерева, например, при вирусной респираторной инфекции, создаются благоприятные условия для развития пневмонии. В отдельных случаях самостоятельным патогенетическим фактором могут быть массивность дозы микроорганизмов или проникновение в респираторные отделы легких даже единичных высоковирулентных микроорганизмов, устойчивых к действию защитных механизмов организма, что также приводит к развитию пневмонии.

Этиология ВБП непосредственно связана с нормальной микрофлорой, колонизирующей верхние отделы дыхательных путей. Из многочисленных микроорганизмов лишь некоторые, обладающие повышенной вирулентностью, способны при попадании в нижние отделы дыхательных путей вызывать воспалительную реакцию.

Такими типичными возбудителями внебольничной ВБП являются: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae.

Определенное значение в этиологии внебольничной ВБП имеют атипичные микроорганизмы, хотя точно установить их этиологическую значимость сложно: Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae, Mycoplazma pneumoniae, Legionella pneumophila.

К типичным, но редким возбудителям ВБП относятся: Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, реже — другие энтеробактерии.

Streptococcus pneumoniae — самый частый возбудитель ВБП у лиц всех возрастных групп. В связи со сложностью идентификации возбудителя начальная терапия ВБП в подавляющем большинстве случаев носит эмпирический характер. Выбор препаратов основывается на данных о частоте встречаемости определенных патогенов в разных возрастных группах, локальном уровне антибиотикорезистентности, клинической картине заболевания и эпидемиологических сведениях.

Начальный выбор антимикробного препарата производится эмпирически (т.е. до получения результатов микробиологического исследования), так как:

как минимум, в половине случаев ответственный микроорганизм не удается выявить даже при помощи самых современных методов исследования, а существующие микробиологические методы довольно неспецифичны и малочувствительны;
любая задержка этиотропной терапии пневмоний сопровождается повышенным риском развития осложнений и летальности пневмонии, тогда как своевременно и правильно выбранная эмпирическая терапия позволяет улучшить исход заболевания;
оценка клинической картины, рентгенологических изменений, сопутствующих заболеваний, факторов риска и тяжести пневмонии в большинстве случаев позволяет принять правильное решение о выборе адекватной терапии.

В то же время необходимо стремиться к уточнению этиологического диагноза, особенно у больных с тяжелой пневмонией, поскольку такой подход может оказать влияние на исход заболевания. Кроме того, преимуществами «направленной» терапии являются уменьшение количества назначаемых препаратов, снижение стоимости лечения, снижение числа побочных эффектов терапии и уменьшение потенциала селекции резистентных штаммов микроорганизмов.

Выбор стартовой терапии зависит от тяжести заболевания, места терапии, клинических и эпидемиологических факторов. Так как нередко сложно сразу определить тип возбудителя ВБП, препаратами широкого применения являются макролиды, обладающие широким спектром антимикробного действия.

Как показывает анализ зарубежных данных, макролиды эффективны у 80-90% пациентов с ВБП. Это определяется их адекватным спектром активности, включающим большинство потенциальных возбудителей, в т.ч. микоплазмы, хламидии и легионеллы, а также благоприятными фармакокинетическими свойствами, обусловливающими создание высоких концентраций в легких. Важным фактором, определяющим эмпирический выбор макролидов, является и низкий уровень устойчивости к ним ряда микроорганизмов. Например, микоплазмы проявляют постоянную чувствительность к антибиотикам данной группы, развития резистентности к ним не описано. В России уровень устойчивости к макролидам самого распространенного возбудителя ВБП S. Pneumoniae составляет менее 5%. Более того, у ряда микроорганизмов чувствительность к макролидам восстанавливалась после периода снижения интенсивности их использования.

К достоинствам макролидов также относятся низкая токсичность и хорошая переносимость, включая низкий аллергогенный потенциал. Частота реакций гиперчувствительности при их применении не превышает 0,5%, что значительно ниже таковой при лечении пенициллинами (до 10%) и цефалоспоринами (до 4%), в связи с чем макролиды считаются средствами выбора у пациентов с аллергией к 3-лактамным антибиотикам.

В североамериканских руководствах по лечению ВБП макролиды рассматриваются в качестве препаратов первого выбора. Их эффективность и безопасность подтверждается результатами мета-анализа клинических исследований.

Высказывается мнение, что макролиды не только оказывают терапевтический эффект, но и позволяют предотвратить носительство атипичных возбудителей, что может привести к уменьшению частоты повторных случаев ВБП и снижению заболеваемости.

Вышеперечисленные факторы обусловливают широкое применение макролидов у взрослых и детей при инфекциях нижних дыхательных путей, начиная с 1952 г., когда на международном фармацевтическом рынке появился первый представитель данной фармакологической группы — эритромицин. В последующие годы были разработаны новые антибиотики из группы макролидов, отличающиеся от эритромицина прежде всего улучшенными фармакокинетическими свойствами и лучшей переносимостью.

Самым широко применяемым среди современных макролидов является азитромицин. Более чем 20-летний опыт применения в клинической практике азитромицина свидетельствует о его поистине всемирном признании. За это время препарат прекрасно зарекомендовал себя в лечении различных инфекционных заболеваний, и прежде всего бронхолегочных инфекций. Согласно результатам исследования Европейского общества антимикробной химиотерапии (ESAC), проведенного в 2001-2002 гг., в большинстве стран Европы макролиды занимают второе место по объему потребления среди антибиотиков, применяющихся в амбулаторной практике, уступая только пенициллинам. Азитромицин и кларитромицин входят в «первую пятерку» наиболее активно продаваемых в мире антимикробных препаратов. Потребление азитромицина достигает колоссальных объемов и продолжает неуклонно возрастать. В 1999 г. азитромицин был самым назначаемым макролидным средством в мире (IMS Drug Monitor, 1999), а объем его продаж в 2002 году превысил 1 млрд. долларов США.

Особенности азитромицина по сравнению с другими макролидами

Азитромицин (Зитроцин) является полусинтетическим антибиотиком из группы 15-членных макролидов или азалидов. Такая химическая структура обусловливает его улучшенную фармакокинетику, прежде всего значительно повышенную кислотоустойчивость (по сравнению с эритромицином в 300 раз), лучшее всасывание из желудочно-кишечного тракта и более надежную биодоступность. Особенностями азитромицина, отличающими его от других макролидов, являются очень длительный период полувыведения (до 79 часов) и способность создавать более высокие концентрации в тканях. Азитромицин превосходит другие макролиды и по способности накапливаться внутриклеточно. Он активно захватывается фагоцитами и доставляется в очаги инфекционного воспаления, где его концентрации на 24-36% превышают концентрации в здоровых тканях. Способность проникать в фагоциты у азитромицина в 10 раз выше, чем у эритромицина .

Благодаря высокой липофильности азитромицин (Зитроцин) хорошо распределяется по организму, достигая в различных органах и тканях уровня, намного превышающего минимальные подавляющие концентрации (МПК) для основных возбудителей инфекций соответствующей локализации. Внутриклеточные концентрации препарата в 10-100 раз превышают таковые в плазме крови. Наибольшие концентрации создаются в миндалинах, аденоидах, экссудате среднего уха, слизистой оболочке бронхов и бронхиальном секрете, а также в эпителии альвеол. Высокий уровень препарата в бронхах и легких поддерживается в течение нескольких суток после его отмены. Спектр действия азитромицина шире, чем эритромицина, за счет таких микроорганизмов, как Borrelia burg-dorferi, Helicobacter pylori, внутриклеточный комплекс Mycobacterium avium, Cryptosporidium spp. и Toxoplasma gondii. Активность азитромицина в отношении грамположительных микроорганизмов сравнима с таковой эритромицина, однако по активности в отношении грамотрицательных микроорганизмов in vitro он превосходит эритромицин. В частности, азитромицин в 2-8 раз активнее эритромицина в отношении H. influenza, включая 3-лактамазопродуцирующие штаммы, которые встречаются примерно в 20-40% случаев. Азитромицин превосходит эритромицин по активности в отношении Legionella spp., H. ducreyi, Campylobacter spp. и некоторых других микроорганизмов. Препарат действует на всех основных возбудителей инфекций нижних дыхательных путей, включая S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, M. pneumoniae и С. pneumoniae. Согласно данным японских авторов азитромицин сохраняет активность и в отношении пневмококков, резистентных к другим макролидам .

Азитромицин (Зитроцин) оказывает постантибиотический эффект, в т.ч. в отношении таких возбудителей внебольничной пневмонии, как S. pneumoniae и Н. influenzae.

Преимуществом азитромицина перед остальными макролидами, а также большинством антибиотиков других групп является однократный прием в сутки и короткий курс лечения, что удобно и для детей, и для их родителей. Удобный режим приема, в свою очередь, повышает аккуратность выполнения терапевтических рекомендаций.

К достоинствам азитромицина относятся высокая безопасность и хорошая переносимость, обусловленные как благоприятным профилем побочных реакций, так и низким потенциалом клинически значимых лекарственных взаимодействий. Согласно результатам мета-анализов частота отмены азитромицина из-за побочных реакций составляет 0,7% при инфекциях нижних дыхательных путей и 0,8% при инфекциях верхних дыхательных путей. Частота отмены антибиотиков сравнения по результатам этих мета-анализов составила для амоксициллина/клавуланата — 2,3-4%, цефаклора — 1,3-2,8%, эритромицина -1,9-2,2%, кларитромицина — 0,9-1%. В клинических исследованиях азитромицин редко вызывал серьезные побочные реакции, причинно-следственная связь которых с препаратом полностью не установлена.

Способность макролидов вступать в лекарственные взаимодействия преимущественно определяется их влиянием на ферменты системы цитохрома Р450 в печени. По степени угнетения цитохрома Р450 они располагаются в следующем порядке: кларитромицин > эритромицин > рокситромицин > азитромицин > спирамицин. Таким образом, в отношении лекарственных взаимодействий азитромицин (Зитроцин) более безопасен, чем большинство других макролидов. В отличие от эритромицина и кларитромицина он не вступает в клинически значимые взаимодействия с циклоспорином, цизапридом, пимозидом, дизопирамидом, астемизолом, карбамазепином, мидазоламом, дигоксином, статинами и варфарином.

Азитромицин (Зитроцин) рекомендуют принимать перед едой, так как под влиянием пищи его биодоступность, по некоторым данным, может снижаться. Однако в 3 исследованиях показано, что пища не влияет на биодоступность азитромицина в таких лекарственных формах, как таблетки по 250 мг, порошки по 1000 мг и детская суспензия по 500 мг [49]. Результаты этих исследований свидетельствуют, что прием азитромицина (Зитроцин) можно не «привязывать» к приему пищи, что еще в большей степени облегчает применение препарата.

Таким образом, основные свойства азитромицина, позволяющие удерживать прочные позиции в лечении не только внебольничных пневмноний, но и других инфекций дыхательных путей, сводятся к следующим:

высокая активность против основных возбудителей инфекций нижних дыхательных путей (S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, S. aureus, Enterobactericae);
активность против внутриклеточных атипичных возбудителей;
низкая резистентность S. pneumoniae и H. influenzae к азитромицину;
высокая концентрация в различных бронхолегочных структурах;
наличие постантибиотического эффекта;
отсутствие клинически значимого взаимодействия с другими лекарственными препаратами;
удобный режим дозирования;
наличие препарата в различных лекарственных формах.

В современном обширном арсенале антибактериальных препаратов, предназначенных для лечения бронхолегочных инфекций, азитромицин продолжает занимать важное место.

Причины возникновения затяжного кашля

Прежде чем выбрать тактику поведения и возможный метод лечения, необходимо исключить заболевания, симптомом которых может быть затяжной кашель. Среди них пневмония, бронхит, плеврит, фарингит.Затем нужно выяснить, не является ли затяжной кашель аллергической реакцией на шерсть животных, цветение или загрязнение окружающий среды — по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), у любого жителя развитого индустриального центра в какой-то момент может появиться рефлекторный кашель.Затяжной кашель может развиться у работников вредных производств и у курильщиков, включая тех, кто недавно бросил. Даже после полного отказа от курения рефлекторный кашель порой продолжает мучить человека в течение полугода, ведь никотин долгое время раздражал кашлевые рецепторы и им нужно время, чтобы восстановиться.Одна из распространенных причин затяжного кашля — восстановление раздраженной слизистой оболочки дыхательных путей после перенесенного бронхита или респираторного заболевания. Этот процесс длится до полутора месяцев, в течение которых любой, даже самый несущественный, раздражитель — например, дым или резкий запах — может привести к приступу кашля.