Гемцитабин медак, 1500 мг, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 1 шт.

Фармакологические свойства препарата Гемцитабин

Противоопухолевое средство группы антиметаболитов, структурный аналог пиримидина. Метаболизируется внутриклеточно с участием нуклеозидкиназы до активных дифосфат-(dFdCDP) и трифосфат-(dFdCTP) нуклеозидов. Цитотоксическое действие гемцитабина обусловлено угнетением синтеза ДНК его активными метаболитами. После включения лекарственного средства в ДНК к синтезирующейся спирали ДНК присоединяется 1 дополнительный нуклеозид, после чего происходит полное угнетение ее синтеза и гибель клетки. После однократного введения гемцитабина в дозе 1000 мг на 1 м2 поверхности тела 92–98% дозы выводится в течение 1 нед. С мочой выводится 99% гемцитабина и его неактивного урацилового метаболита 2′-дезокси-2′,2′-дифлуороуридина (dFdU), с калом — менее 1%. Гемцитабин практически не связывается с белками плазмы крови, в связи с чем его распределение в тканях незначительно. Гемцитабин быстро метаболизируется цитидиндеаминозой до dFdU в печени, почках, крови и других тканях. Менее 10% гемцитабина выводится с мочой в неизмененном виде. Метаболит dFdU активно проникает в ткани и выводится с мочой без дальнейшей биотрансформации. Выведение метаболита может уменьшаться при нарушении функции почек. При изолированных нарушениях функции печени может замедляться только скорость образования dFdU, но не скорость его элиминации. Фармакокинетика гемцитабина носит линейный характер и зависит от пола больного. Клиренс у женщин составляет 60–80% такового у мужчин и пропорционален площади поверхности тела. Максимальная концентрация в плазме крови составляет 10–40 мкг/мл и достигается в конце его в/в введения в течение 30 мин (разовая доза 1000 мг на 1 м2 поверхности тела). Концентрация гемцитабина в плазме крови характеризуется двухфазной кривой с конечным периодом полувыведения 17 мин. При однократной инфузии в дозах 1000–2500 мг на 1 м2 поверхности тела в течение 1 ч или менее период полувыведения колеблется от 11 до 26 мин, при более длительном введении (3,6–4,3 ч) в дозах 2500 и 3600 мг на 1 м2 поверхности тела — в пределах 18–57 мин. При повторных введениях период полувыведения гемцитабина больше, чем при введении разовых доз независимо от длительности вливания. Распределение гемцитабина зависит от цикличности введения и количества циклов. Активный метаболит dFdCTP определяется в мононуклеарах крови. Период полувыведения dFdCTP из мононуклеаров составляет 0,7–12 ч. Исходная концентрация гемцитабина в плазме крови при введении 1000 мг на 1 м2 поверхности тела за 30 мин превышает 5 мкг/мл в течение 30 мин после окончания инфузии и 0,4 мкг/мл — в течение 1 ч.

Гемцитабин (Gemcitabine)

Гемцитабин вводится внутривенно капельно в течение 30 минут.

Немелкоклеточный рак легкого

Монотерапия: рекомендуемая доза препарата — 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28- дневного цикла.

Комбинированная терапия с писплатином: рекомендуемая доза препарата — 1250 мг/м2 в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м2 в 1-й день цикла на фоне водной нагрузки после инфузии гемцитабина.

Комбинированная терапия с карбоплатином: рекомендуемая доза препарата — 1000 мг/м2 или 1200 мг/м2 в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла. Карбоплатин вводится в дозе AUC (площадь под кривой “концентрация-время”) 5,0 мг/мл*мин в 1 -й день цикла после инфузии гемцитабина.

Рак молочной железы

Комбинированная терапия: в качестве терапии 1 -й линии при прогрессировании заболевания после неоадъювантной терапии, включающей антрациклины, рекомендуемая доза препарата — 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни в сочетании с паклитакселом, который вводится после введения гемцитабина в дозе 175 мг/м2 в 1-й день каждого 21-дневного цикла внутривенно капельно примерно в течение 3 ч.

Уротелиальный рак

Монотерапия: рекомендуемая доза препарата — 1250 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28- дневного цикла.

Комбинированная терапия: рекомендуемая доза препарата — 1000 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни в сочетании с цисплатином, который вводится в дозе 70 мг/м2 сразу после инфузии гемцитабина в 1-й или во 2-й день каждого 28-дневного цикла.

Эпителиалъный рак яичников

Монотерапия: рекомендуемая доза препарата — 800-1250 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла.

Комбинированная терапия: рекомендуемая доза препарата — 1000 мг/м2 в 1-й и 8-й дни в сочетании с карбоплатином в дозе AUC 4,0 мг/мл*мин, который вводится сразу после инфузии гемцитабина в 1-й день каждого 21-дневного цикла.

Рак поджелудочной железы

Монотерапия: рекомендуемая доза препарата — 1000 мг/м2 1 раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Затем препарат вводится в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла.

Рак шейки матки (местнораспространенный или метастатический).

Комбинированная терапия.

При местнораспространённом раке (неоадъювантно) и при метастатическом раке гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводится после введения гемцитабина в дозе 70 мг/м2 в 1-й день цикла на фоне гипергидратации.

При местнораспространённом раке при одновременной лучевой терапии гемцитабин вводится 1 раз в неделю в течение 6 недель в дозе 125 мг/м2 с последующим (непосредственно после введения гемцитабина) введением цисплатина в дозе 40 мг/м2 за 1-2 ч до начала лучевой терапии. Лучевую терапию проводят за 28 фракций, в разовой очаговой дозе 1.8 Гр, 5 дней в неделю до суммарной очаговой дозы 50.4 Гр.

Изменение дозы препарата в связи с явлениями гематологической токсичности

Начало цикла лечения

Независимо от показаний, перед каждым введением препарата необходимо оценивать число тромбоцитов и гранулоцитов.

Условием начала лечения является абсолютное количество нейтрофилов не менее 1500/мкл и количество тромбоцитов не менее 100000/мкл.

В случае развития гематологической токсичности во время проведения цикла терапии доза гемцитабина может быть уменьшена, либо её введение отложено в соответствии со следующими рекомендациями:

Модификация дозы гемцитабина, применяемого в монотерапии или в комбинации с цисплатином при лечении рака мочевого пузыря, немелкоклеточного рака легкого и рака поджелудочной железы

*При увеличении количества нейтрофилов до 500/мкл и тромбоцитов до 50000/мкл введение гемцитабина может быть продолжено в рамках цикла.

Модификация дозы гемцитабина, применяемого в комбинации с паклитакселом при лечении рака молочной железы

*Лечение в рамках цикла не возобновляется. Очередное введение гемцитабина проводится в 1-й день очередного цикла при достижении количества нейтрофилов как минимум до 1500/мкл и тромбоцитов до 100000/мкл

Модификация дозы гемцитабина, применяемого в комбинации с карбоплатином при лечении рака яичников.

*Лечение в рамках цикла не возобновляется. Очередное введение гемцитабина проводится в 1 день очередного цикла при достижении количества нейтрофилов как минимум до 1500/мкл и тромбоцитов до 100000/мкл

Доза гемцитабина на очередном цикле должна быть уменьшена на 25% при всех показаниях в случаях, если при предыдущем цикле наблюдалось:

-снижение абсолютного числа нейтрофилов <500/мкл, продолжающееся более 5 дней

-снижение абсолютного числа нейтрофилов <100/мкл, продолжающееся более 3 дней

-фебрильная нейтропения

-снижение числа тромбоцитов <25000/мкл

-цикл был отложен более чем на 1 неделю из-за гематологической токсичности

Способ введения

Инфузионное введение гемцитабина обычно хорошо переносится пациентами и может проводиться в амбулаторных условиях. В случае экстравазации инфузию прекращают и возобновляют введение препарата в другую вену. После введения гемцитабина пациент должен наблюдаться в течение некоторого времени.

Особые группы пациентов

Патенты с нарушением функции печени и почек:

применять гемцитабин у больных с печёночной недостаточностью или с нарушенной функцией почек следует с осторожностью, так как достаточных данных по применению препарата у этой категории пациентов нет. Почечная недостаточность умеренной или средней тяжести (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Пожилые пациенты (>65 пет):

гемцитабин хорошо переносится пациентами старше 65 лет. Специфические рекомендации по изменению дозы препарата для данной популяции отсутствуют.

Дети (<18 лет):

гемцитабин не рекомендуется назначать детям в возрасте до 18 лет в связи с недостаточной информацией по безопасности и эффективности препарата в данной популяции.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

В качестве растворителя используется только 0,9% раствор натрия хлорида без консервантов.

Для приготовления раствора для инфузий содержимое флакона 200 мг растворяют не менее чем в 5 мл, и 1 г — не менее чем в 25 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным.

Максимальная концентрация гемцитабина не должна превышать 40 мг/мл. Растворы, приготовленные с концентрацией выше, чем 40 мг/мл, могут сопровождаться неполным растворением.

Приготовленный раствор гемцитабина, содержащий нужную дозу препарата, перед введением разбавляют 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций в количестве, достаточном для 30-минутной внутривенной инфузии.

Перед парентеральным введением необходимо визуально контролировать приготовленный раствор на наличие механических примесей и изменение цвета.

Применение препарата Гемцитабин

Только в/в, взрослым обычно назначают в дозе 1000 мг на 1 м2 поверхности тела в/в капельно в течение 30 мин 1 раз в неделю в течение 3 нед; после недельного перерыва цикл лечения повторяют. У больных, получающих гемцитабин, каждую неделю проводят исследование состава периферической крови; при количестве лейкоцитов больше 1000 в 1 мм3 и тромбоцитов — 100 000 в 1 мм3 необходимости в коррекции дозы нет. При уменьшении количества лейкоцитов до 500–1000 в 1 мм3 и тромбоцитов — до 50 000–100 000 в 1 мм3 дозу снижают до 70% рекомендуемой; если количество лейкоцитов менее 500 в 1 мм3, а тромбоцитов — менее 50 000 в 1 мм3, гемцитабин отменяют. Гемцитабин можно разводить только 0,9% р-ром натрия хлорида для инъекций, не содержащим консервантов, до максимальной концентрации р-ра 40 мг/мл. Следует избегать приготовления р-ра в более высокой концентрации, так как гемцитабин может растворяться неполностью.

Гемцитабин-Актавис, 1000 мг, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 1 шт.

Гемцитабин-Актавис вводят в/в капельно в течение 30 мин.

При немелкоклеточном раке лёгкого (местнораспространенном или метастатическом) в виде монотерапии рекомендованная доза препарата составляет 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

При применении в составе комбинированной терапии с цисплатином рекомендованная доза препарата — 1250 мг/м2 в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Цисплатин вводят в дозе 70-100 мг/м2 в 1 день цикла после инфузии гемцитабина на фоне гипергидратации.

При применении в составе комбинированной терапии с карбоплатином рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м2 или 1200 мг/м2 в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла. Карбоплатин вводится в дозе AUC 5.0 мг/мл*мин в 1-й день цикла после инфузии гемцитабина.

При раке молочной железы (местнораспространенном или метастатическом) в виде монотерапии при прогрессировании заболевания после терапии первой линии, включающей антрациклины при отсутствии противопоказаний к ним, рекомендованная доза препарата — 1000-1200 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

При применении в составе комбинированной терапии в качестве терапии первой линии при прогрессировании заболевания после неоадъювантной и/или адъювантной терапии, включающей антрациклины, рекомендованная доза препарата — 1250 мг/м2 в 1 и 8 дни в сочетании с паклитакселом, который вводят после гемцитабина в дозе 175 мг/м2 в 1 день каждого 21-дневного цикла в/в капельно примерно в течение 3 ч.

При уротелиальном раке (местнораспространенном, метастатическом и поверхностном) в виде монотерапии рекомендованная доза препарата — 1250 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

При применении в составе комбинированной терапии рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни в сочетании с цисплатином, который вводят в дозе 70 мг/м2, сразу после инфузии гемцитабина в 1 или во 2 день каждого 28-дневного цикла.

При эпителиальном раке яичников (местнораспространенном или метастатическом) в виде монотерапии рекомендованная доза препарата — 800-1250 мг/м2, в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

При применении в составе комбинированной терапии рекомендованная доза препарата 1000 мг/м2 в 1 и 8 дни в сочетании с карбоплатином в дозе AUC 4.0 мг/мл*мин, который вводится сразу после инфузии гемцитабина в 1 день каждого 21-дневного цикла.

При раке поджелудочной железы (местнораспространенном или метастатическом) в виде монотерапии рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м2 1 раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Затем препарат вводится в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

При раке шейки матки (местнораспространенном или метастатическом) проводится комбинированная терапия. При местнораспространенном раке при последовательной химио- и лучевой терапии (неоадъювантно) и при метастатическом раке гемцитабин вводят в дозе 1250 мг/м2 в 1 и 8 дни каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводят после введения гемцитабина в дозе 70 мг/м2 в 1 день цикла на фоне гипергидратации.

При местнораспространенном раке при одновременной химио- и лучевой терапии гемцитабин вводят 1 раз в неделю за 1-2 ч до начала лучевой терапии в дозе 125 мг/м2 с последующим (непосредственно после введения гемцитабина) введением цисплатина в дозе 40 мг/м2.

Коррекция дозы препарата в связи с явлениями гематологической токсичности

Начало цикла лечения

Независимо от показаний, перед каждым введением, гемцитабина необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови. При признаках угнетения функции костного мозга необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу.

Условием начала лечения является абсолютное количество нейтрофилов не менее 1500/мкл и количество тромбоцитов не менее 100000/мкл.

В случае развития гематологической токсичности дозу гемцитабина можно уменьшить, либо введение препарата следует отложить в соответствии со следующей схемой.

Модификация дозы гемцитабина, применяемого в монотерапии или в комбинации с цисплатином при лечении уротелиального рака, немелкоклеточного рака легкого и рака поджелудочной железы.

*При увеличении количества нейтрофилов до 500/мкл и тромбоцитов до 50000/мкл введение гемцитабина может быть продолжено в рамках цикла.

Модификация дозы гемцитабина, применяемого в комбинации с паклитакселом при лечении рака молочной железы.

*Лечение в рамках цикла не возобновляется. Очередное введение гемцитабина проводится в 1-й день очередного цикла при восстановлении количества нейтрофилов как минимум до 1500/мкл и тромбоцитов до 100000/мкл.

Модификация дозы гемцитабина, применяемого в комбинации с карбоплатином при лечении рака яичников.

*Лечение в рамках цикла не возобновляется. Очередное введение гемцитабина проводится в 1-й день очередного цикла при восстановлении количества нейтрофилов как минимум до 1500/мкл и тромбоцитов до 100000/мкл.

Доза гемцитабина на очередном цикле должна быть уменьшена на 25% при всех показаниях в случаях, если при предыдущем цикле наблюдалось:

• снижение абсолютного числа нейтрофилов <500/мкл, продолжающееся более 5 дней,
• снижение абсолютного числа нейтрофилов <100/мкл, продолжающееся более 3 дней,
• фебрильная нейтропения,
• снижение числа тромбоцитов <25000/мкл,
• цикл был отложен более чем на 1 неделю из-за гематологической токсичности.

Коррекция дозы препарата в связи с явлениями негематологической токсичности

Для выявления негематологической токсичности должны проводиться периодический физикальный осмотр и контроль функций печени и почек. Доза препарата может быть уменьшена в каждом последующем цикле или в течение уже начатого цикла в зависимости от степени проявления токсичности препаратов, назначенных пациенту. В случае тяжелой (3 или 4 степень) негематологической токсичности, за исключением случаев тошноты/рвоты, терапию гемцитабином следует приостановить или снизить величину дозы в зависимости от решения лечащего врача. Решение о возобновлении лечения принимает врач.

Данных, доказывающих, что у пациентов пожилого возраста необходимо корректировать дозу, не имеется, хотя клиренс гемцитабина и T1/2 с возрастом изменяются.

Применять гемцитабин у пациентов с печеночной недостаточностью или с нарушениями функции почек следует с осторожностью, т.к. достаточных данных по применению препарата у этой категории пациентов нет.

Почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Применение гемцитабина у детей не изучалось.

Правила приготовления раствора для инфузии

В качестве растворителя используется только 0.9% раствор натрия хлорида (без консервантов).

Cmax гемцитабина не должна превышать 40 мг/мл. В растворах, приготовленных с концентрацией более 40 мг/мл, возможно неполное растворение лиофилизата.

1. Для приготовления раствора необходимо придерживаться требований приготовления растворов для в/в введения.

2. Для приготовления раствора для инфузии содержимое флакона 200 мг растворяют в 5 мл, и 1 г — в 25 мл 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций (без консервантов). Общий объем после разведения составляет 5.26 мл (для 200 мг) и 26.3 мл (для 1000 мг) соответственно. При данном разведении концентрация гемцитабина составляет 38 мг/мл с учетом объема лиофилизата. Флакон взболтать до полного растворения лиофилизата. Приготовленный раствор гемцитабина, содержащий нужную дозу препарата, перед введением разбавляют 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций (без консервантов) в количестве, достаточном для проведения 30-минутной в/в инфузии. Полученный раствор должен быть, прозрачным, от бесцветного до бледно-желтого цвета.

3. Перед парентеральным введением необходимо визуально контролировать приготовленный раствор на наличие механических примесей и изменения цвета. Запрещается вводить раствор, если в нем обнаружены частицы.

Побочные эффекты препарата Гемцитабин

Анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, геморрагии на фоне тромбоцитопении, транзиторное повышение активности трансаминаз, ЩФ и повышение концентрации билирубина в плазме крови, тошнота, рвота, диарея, запор, нефротоксическое действие (протеинурия, гематурия,описаны случаи развития почечной недостаточности), гемолитический уремический синдром, одышка, кожная сыпь, зуд, шелушение кожи, буллезная сыпь, алопеция, стоматит, реакции в месте введения, транзиторный бронхоспазм, анафилактоидные реакции, нейротоксичность (сонливость, астения, парестезии), гриппоподобный синдром (лихорадка, головная боль, боль в спине, озноб, миалгия, астения, анорексия, кашель, ринит, недомогание, повышенная потливость и бессонница), периферические отеки, отек легких, артериальная гипотензия, описаны случаи развития инфаркта миокарда, застойной сердечной недостаточности и аритмий (прямая связь с приемом гемцитабина не установлена).

Особые указания по применению препарата Гемцитабин

Во время лечения следует обеспечить тщательное клиническое наблюдение, провести соответствующие лабораторные исследования и лечение интоксикации у больных. Следует с осторожностью назначать гемцитабин больным с нарушениями функции печени или почек, функции костного мозга, а также учитывать возможность кумулятивного действия на него при комбинированном или последовательном назначении химиотерапии. Необходимо еженедельно определять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в периферической крови и при появлении признаков миелотоксического действия приостановить или изменить лечение. Уменьшение количества форменных элементов крови может продолжаться и после отмены терапии. Гемцитабин оказывает эмбриотоксическое действие, поэтому женщинам детородного возраста следует применять эффективные средства контрацепции. Во время лечения гемцитабином необходимо прекратить кормление грудью. Безопасность и эффективность применения гемцитабина у детей не установлены. Гемцитабин способен вызывать сонливость, поэтому больным следует воздерживаться от управления транспортом и работы с потенциально опасными механизмами до исчезновения сомноленции.