Место ропинирола в стартовой терапии болезни Паркинсона

Место ропинирола в стартовой терапии болезни Паркинсона

Краснов М.Ю. Болезнь Паркинсона (БП) — второе по частоте нейродегенеративное заболевание после болезни Альцгеймера [1]. На 100 тысяч населения насчитывается от 100 до 250 случаев заболевания [21], причем заболеваемость прямо пропорциональна возрасту. Так, средний возраст дебюта болезни оценивают в 58-60 лет [19], однако последние данные об эпидемиологии паркинсонизма ломают представление о его «возраст-зависимом» характере: примерно каждый десятый пациент заболевает в возрасте до 50 лет, а каждый двадцатый — до 40 лет [1]. Если учитывать, что средний возраст выхода на пенсию в экономически развитых странах составляет 65 лет, становится очевидным, что бремя болезни носит отчетливый социально-экономический характер. Ввиду большого числа работающих и социально активных пациентов, на первое место в терапии болезни выходит разработка препаратов, способных не только замедлить развитие паркинсонизма, но и поддержать качество жизни больных на достаточно высоком уровне, чтобы сохранить их работоспособность. Многолетнее изучение способов лекарственной терапии болезни Паркинсона привело к тому, что практический невролог имеет в арсенале препараты, рассчитанные на лечение ранней (неосложненной) стадии болезни. Главными достоинствами этой постоянно совершенствующейся группы лекарств, являются хороший профиль переносимости и существование форм пролонгированного действия, рассчитанных на однократный суточный прием, что повышает приверженность пациентов лечению. В монотерапии болезни Паркинсона ведущее место занимают агонисты дофаминовых рецепторов (АДР), убедительно доказавшие на протяжении многих лет использования в клинической практике свою эффективность в лечении как моторных, так и немоторных симптомов. В настоящее время фармакологический рынок насчитывает 10 препаратов из спектра АДР, причем 5 из них относятся к производным алкалоидов спорыньи (препараты старшего поколения), остальные же (апоморфин, пирибедил, прамипексол, ротиготин и ропинирол) являются производными других соединений. В этом ряду заметное место занимает ропинирол, зарегистрированный в 1991 году и за все время наблюдения неоднократно подтвердивший свою безопасность и терапевтическую эффективность. Его симптоматическая противопаркинсоническая активность обусловлена D2/D3-миметическим воздействием; благодаря наличию дополнительных (в том числе, антиоксидантных и антиапоптотических) свойств ропинирол наряду с другими АДР также может рассматриваться как потенциальный нейропротектор [4, 16]. Нейропротективные эффекты АДР и ропинирола в частности могут реализовываться через пресинаптические дофаминовые D2-рецепторы, регулирующие синтез дофамина, а также за счет ингибирования глутаматной нейротоксичности, связанной с избыточной активностью субталамического ядра [13].

Ропинирол с контролируемым высвобождением не уступает по эффективности ропиниролу с немедленным высвобождением [14], причем клинические исследования продемонстрировали возможность безопасного перехода с одной формы препарата на другую с сохранением эквивалентной дозы. Существуют данные I класса доказательности, что раннее применение ропинирола при БП сопровождается меньшей вероятностью развития двигательных осложнений по сравнению с леводопой [10, 18]; также при использовании ропинирола было доказано, что риск двигательных осложнений остается ниже при условии, что лечение было начато с монотерапии [6].

Ропинирол также обладает способностью уменьшать депрессию при БП [11]. Оценка нарушений сна в ночное время по шкале оценки сна при при БП (PDSS) продемонстрировала улучшение большинства показателей качества сна у пациентов, принимающих ропинирол [9]. Улучшение качества сна в первую очередь достигается за счет влияния ропинирола на «ночные» симптомы БП, как моторные, так и немоторные: усиление проявлений паркинсонизма в ночные и ранние утренние часы, синдром беспокойных ног, боль, навязчивые и кошмарные сновидения, никтурию и т.п. Помимо улучшения качества сна, прием ропинирола позволяет также заметно снизить выраженность моторных проявлений при пробуждении, что обеспечивает оптимальную двигательную активность пациента в первой половине суток (что принципиально для более молодых и работающих пациентов). Симптоматический контроль паркинсонизма доказан для ропинирола как с контролируемым, так и с немедленным высвобождением (уровень рекомендаций А); данные по этому параметру в отношении ропинирола более достоверны, нежели в отношении амантадина и антихолинергических препаратов [4]. Ропинирол сохраняет свою эффективность и при назначении на поздних, осложненных стадиях БП: известна его способность снижать длительность периода «выключения» у пациентов с моторными флуктуациями; это справедливо для форм как с немедленным [8, 10], так и с контролируемым высвобождением [9]. Уменьшение периода «выключения» при добавлении к леводопе ропинирола составляет 1,17 часа [15]; эффективная в этом случае доза колеблется от 8 до 16 мг [20].

Использование модифицированной лекарственной формы ропинирола (с контролируемым высвобождением) позволяет обеспечить более высокую концентрацию препарата в плазме, более постоянную дофаминергическую стимуляцию рецепторов и улучшить переносимость препарата [2, 3]. Эффективность ропинирола с контролируемым (пролонгированным) действием и сопоставимость равных доз обеих форм препарата ранее была подтверждена в ходе клинических исследований, при этом степень приверженности лечению оказывается достоверно выше у пациентов, принимавших ропинирол пролонгированного действия (97% против 88%) [3, 6]. Хорошая эффективность и переносимость ропинирола позволяют обеспечить не только оптимальный контроль проявлений БП, но и отсрочить назначение леводопы или ограничиться ее минимальной дозой, что, в свою очередь, проспективно снижает риск моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий [2]. При пятилетнем сравнительном исследовании применения ропиниролола и леводопы частота развития дискинезий составила для ропинирола 20%, в то время как для леводопы — 45% [10]. Возможность приема препарата 1 раз в день и гибкая схема титрования дозы обеспечивают дополнительные возможности по достижению высокой приверженности лечению, что в итоге также увеличивает эффективность проводимой терапии [17]. Хороший профиль переносимости ропинирола обычно позволяет достигнуть оптимальной терапевтической дозы в относительно короткое время.

Наличие различных лекарственных форм ропинирола (2, 4 и 8 мг, в том числе, с контролируемым высвобождением) открывает широкие возможности для максимально индивидуального, персонифицированного подхода для лечения БП у каждого пациента. Лечение целесообразно начинать с дозы 2 мг 1 раз в день и при условии хорошей переносимости каждые 7 дней повышать дозу до достижения индивидуальной суточной потребности (в среднем — 8-12 мг/сут, максимально — до 24 мг/сут) [2]. Безопасность назначения ропинирола и низкая частота побочных эффектов при соблюдении грамотного подхода к наращиванию дозы остается сопоставимой как при назначении ропинирола в качестве стартовой терапии, так и при замене им других АДР (одномоментно или с использованием медленной схемы перехода с одного препарата на другой). Такой переход обычно осуществляется с учетом эмпирически подобранных эквивалентных доз: 1 мг прамипексола = 10 мг бромокриптина = 100 мг пирибедила = 4 мг ропинирола [2, 5]. Вместе с тем следует помнить, что если замена какого-либо АДР на ропинирол проводится из-за плохой переносимости первоначального препарата, то следует дать препарат в дозе ниже эквивалентной, с последующей титрацией до необходимой. Преимущества ропинирола перед другими АДР были показаны в ходе метаанализа 23 исследований эффективности монотерапии неэрголиновыми АДР: к 24—28-й неделе терапии суммарный балл по II и III частям шкалы UPDRS уменьшился при лечении ротиготином на 5,35 балла, прамипексолом — на 6,06, ропиниролом — на 6,32 [15].

Побочные эффекты АДР связаны с их воздействием на периферические дофаминовые рецепторы. Наиболее распространенные побочные эффекты у ропинирола схожи с таковыми у других неэрголиновых АДР; к ним относятся периферические отеки (наиболее часто — нижних конечностей), дневная сонливость, тошнота, головокружение, ортостатическая гипотензия. Количество пациентов, у которых выраженность побочных эффектов ропинирола требует его отмены, не превышает 5% [7]. Как правило, большинство побочных эффектов у пациентов, принимающих АДР, либо носят временный характер и проходят самостоятельно в течение 2-4 недель с начала приема, либо являются дозозависимыми и могут быть легко скорректированы при оптимизации дозы или подборе сопутствующей терапии (так, возможен временный прием домперидона при нарушении моторики ЖКТ на начальном этапе терапии ропиниролом [4]; применение флудрокортизона как корректора ортостатической гипотензии [12]).

Подведем итог: ропинирол отвечает всем требованиям препарата, формирующего максимальную приверженность лечению: возможность однократного приема и широкий диапазон эффективных доз вместе с хорошим профилем переносимости и низкой частотой побочных эффектов делает его препаратом выбора как среди АДР, так и среди спектра прочих противопаркинсонических препаратов. Удобство приема и низкая вероятность отдаленных нежелательных явлений (особенно в сравнении с леводопой) позволяют считать обоснованным назначение ропинирола на начальных этапах БП — как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими средствами. Возможность длительного поддержания оптимального качества жизни и сохранения высокой социальной активности на фоне адекватной противопаркинсонической терапии также делает экономически обусловленным клиническое применение ропинирола как препарата, позволяющего формировать гибкую стратегию терапии БП на протяжении всего течения заболевания.

ЛИТЕРАТУРА 1. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А. Дрожательные гиперкинезы: Руководство для врачей. — М., 2011. — С. 65-6.

2. Левин О.С., Датиева В.К. Основные аспекты применения ропинирола с длительным высвобождением (реквип модутаб) в лечении болезни Паркинсона // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. — 2013. — №1. — С. 46-9.

3. Antonini A., Tolosa E., Mizuno Y. A reassessment of risks and benefits of dopamine agonists in Parkinson’s disease // Lancet Neurol. — 2009. — Vol. 8, №10. — P. 929-37.

4. Ferreira J.J., Katzenschlager R., Bloem B.R. et al. Summary of the recommendations of the EFNS/MDS-ES review on therapeutic management of Parkinson’s disease // Eur J Neurol. — 2013. — Vol. 20, №1. — P. 5-15.

5. Grosset D.G., Grosset K.A., Okun M.S., Fernandez H.H. Parkinson’s disease // Manson Pub Ltd. — 2009. — P. 63-6.

6. Hauser R.A., Rascol O., Korczyn A.D. et al. Ten–year follow–up of Parkinson’s disease patients randomized to initial therapy with ropinirole or levodopa // Mov Disord. — 2007. — Vol. 22. — P. 2409–17.

7. Hersh B.P. Earl N.L., Hauser R.A., Stacy M. Early treatment benefits of ropinirole prolonged release in Parkinson’s disease patients with motor fluctuations // Mov Disord. — 2010. — Vol. 25, №7. — P. 927-31.

8. Lieberman A., Olanow C.W., Sethi K. et al. A multicenter trial of ropinirole as adjunct treatment for Parkinson’s disease. Ropinirole Study Group // Neurology. — 1998. — Vol. 51. — P. 1057–62.

9. Pahwa R., Stacy M.A., Factor S.A. et al. Ropinirole 24–hour prolonged release: randomized, controlled study in advanced Parkinson disease // Neurology. — 2007. — Vol. 68. — P. 1108–15.

10. Rascol O., Brooks D..J, Korczyn A.D. et al. A five–year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson’s disease who were treated with ropinirole or levodopa // N Engl J Med. — 2000. — №342. — P. — 1484–91.

11. Rektorova I., Balaz M., Svatova J. et al. Effects of ropinirole on nonmotor symptoms of Parkinson disease: a prospective multicenter study // Clin Neuropharmacol. — 2008. — Vol. 31, № 5. — P. 261-6.

12. Schoffer K.L,. Henderson R.D,. O’Maley K., O’Sullivan J.D. Nonpharmacological treatment, fludrocortisone, and domperidone for orthostatic hypotension in Parkinson’s disease // Mov Disord. — 2007. — Vol. 22, №11. — P. 1543-9.

13. Stocchi F. Neuroprotection in Parkinson’s disease: clinical trials // Parkinson’s disease and related disorders. — 2007. — P. 17-9.

14. Stocchi F., Hersh B.P., Scott B.L. et al. The Ease–PD Monotherapy Study Investigators. Ropinirole 24–hour prolonged release and ropinirole immediate release in early Parkinson’s disease: a randomized, double–blind, non–inferiority crossover study // Curr Med Res Opin. — 2008. — Vol. 24. — P. 2883–95.

15. Thorlund K., Wu P. Druyts E. et al. Nonergot dopamine-receptor agonists for treating Parkinson’s disease — a network meta-analysis // Neuropsychiatr Dis Treat. — 2014. — Vol. 10. — P. 767-76.

16. Tolosa E., Marin C. Dopamine agonists in Parkinson’s disease: a clinical review // In: Beyond the Decade of Brain. Dopamine agonists in early Parkinson’s disease. — 1997. — Vol. 12. — P. 143-61.

17. Watts R.L., Lyons K.E., Pahwa R. et al. Onset of dyskinesia with adjunct ropinirole pro-longed-release or additional levodopa in early Parkinson’s disease // Mov Dis. — 2010. — Vol. 25. — P. 858-66.

18. Whone A.L., Watts R.L., Stoessl A.J. et al. Slower progression of Parkinson’s disease with ropinirole versus levodopa: The REAL-PET study // Ann Neurol. — 2003. — Vol. 54, №1. — P. 93-101.

19. Wolters E.C., Bosboom J.L.W. Parkinson’s Disease // In: Parkinsonism and Related Disorders. — Amsterdam, VU University Press. — 2007. — P. 154.

20. Zesiewicz T.A., Chriscoe S., Jimenez T. et al. A randomized, fixed-dose, dose-response study of ropinirole prolonged release in advanced Parkinson’s disease // Neurodegener Dis Manag. — 2021. — Vol. 7, №1. — P. 61-72.

21. Zhang Z.X., Roman G.C., Hong Z. et al. Parkinson’s disease in China: prevalence in Beijing, Xian, and Shanghai // Lancet. — 2005. — Vol. 365. — P. 595-7.

Лечащий врач…

РЕКВИП МОДУТАБ

Способы применения и дозы

Взрослые
Внутрь.

«Реквип Модутаб®» следует принимать один раз в сутки в одно и то же время вне зависимости от приема пищи. Таблетки принимать целиком, не разжевывая, не разламывая.

Необходимость титрации дозы должна рассматриваться при пропуске дозы (одной и более).

Рекомендуется снижение дозы в том случае, если пациент испытывает сонливость на любом этапе подбора дозы.

При развитии других нежелательных реакций необходимо снизить дозу препарата с последующим постепенным увеличением дозы.

Рекомендуется индивидуальный подбор дозы в соответствии с эффективностью и переносимостью препарата.

Монотерапия

Начало лечения

Рекомендованная стартовая доза «Реквип Модутаб®» составляет 2 мг один раз в сутки в течение одной недели. Впоследствии дозу увеличивают на 2 мг с интервалами не менее 1 недели до 8 мг/день.

Поддерживающая доза

Если после подбора дозы терапевтический эффект недостаточно выражен или является нестойким, можно продолжить увеличение суточной дозы препарата на 4 мг с интервалами 1-2 недели (до достижения необходимого терапевтического эффекта). Доза может быть изменена в зависимости от терапевтического эффекта и увеличена до максимальной дозы 24 мг 1 раз в сутки.

Комбинированная терапия

При использовании препарата «Реквип Модутаб®» в дозах, используемых при монотерапии, в комбинации с препаратами леводопы, дозу леводопы можно постепенно уменьшить (в зависимости от клинического эффекта). В клинических исследованиях у пациентов, одновременно получающих «Реквип Модутаб®» в таблетках с замедленным высвобождением, дозу леводопы постепенно снижали приблизительно на 30%. У пациентов с прогрессирующей формой заболевания, принимающих «Реквип Модутаб®» в комбинации с препаратами леводопы, в период титрации дозы ропинирола может возникнуть дискинезия. Снижение дозы препаратов леводопы может приводить к уменьшению данной симптоматики.

Отмена терапии

Как и в случае с другими дофаминергическимим препаратами, «Реквип Модутаб®» следует отменять, постепенно снижая суточную дозу в течение не менее 1 недели. Если лечение было прервано на 1 день и дольше, то при возобновлении терапии следует рассмотреть вопрос о необходимости титрации дозы.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Несмотря на возможное снижение клиренса препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше, титрацию дозы ропинирола у данной категории пациентов проводят как обычно.

Пациенты с нарушениями функции почек

Нарушение функции почек легкой и средней степени тяжести

У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) клиренс ропинирола не изменяется, коррекции дозы ропинирола не требуется.

Пациенты с конечной стадией почечной недостаточности, находящиеся на гемодиализе

Рекомедуемая начальная доза ропинирола составляет 2 мг один раз в сутки. Последующее увеличение дозы должно основываться на оценке переносимости и эффективности. Максимальная суточная доза у пациентов, находящихся на постоянном гемодиализе, составляет 18 мг. Введение поддерживающих доз после проведения гемодиализа не требуется.