Современная контрацепция: тенденции и развитие. Зоэли – безопасный оральный контрацептив

Состав

1 таблетка – 2,5 мг номегэстрола ацетата и 1,55 мг эстрадиола гемигидрата (соответственно 1,5 мг эстрадиола) – активные вещества.
Вспомогательные ингредиенты:

• 0,7 мг — талька;
• 14 мг — микрокристаллической целлюлозы;
• 0,7 мг — магния стеарата;
• 2,4 мг — кросповидона;
• 57,71 мг — моногидрата лактозы;
• 0,44 мг — диоксида кремния коллоидного.

Оболочка:

• 1,6 мг — опадрай II белого.

Таблетки плацебо:

• 0,7 мг — талька;
• 14 мг — микрокристаллической целлюлозы;
• 0,7 мг — магния стеарата;
• 2,4 мг — кросповидона;
• 61.76 мг — моногидрата лактозы;
• 0,44 мг — диоксида кремния коллоидного.

Оболочка:

• 2,4 мг — опадрай II желтого.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Зоэли — гормональное комбинированное контрацептивное лекарственное средство, состоящее, кроме дополнительных веществ, из активных компонентов: эстрадиола (17β) и номегэстрола.

Эстрадиол является естественным эстрогеном, идентичным человеческому эндогенному 17β-эстрадиолу (Е2). Главное отличие от этинилэстрадиола, входящего в структуру прочих КОК (комбинированных оральных контрацептивных средств), состоит в отсутствии в 17α-положении этинильной группы. Прием лекарства Зоэли вызывает средние концентрации Е2, которые соответствуют таковым в исходной фолликулярной фазе и завершающей лютеиновой фазе менструального цикла.

Производное природного прогестерона – номегэстрол, сходно с ним по своей структуре и является высокоселективным прогестагеном. Обладая выраженным сродством к рецептору прогестерона (человеческому), проявляет высокую антигонадотропную и умеренную антиандрогенную активность, не располагая при этом андрогенным, глюкокортикоидным, эстрогенным и минералокортикоидным действием.

Контрацептивное действие препарата Зоэли заключается в комбинации нескольких эффектов, наиболее значимые из которых это изменение секреции слизистой шейки матки и подавление овуляции. Е2 повышает эффекты прогестагена, а номегэстрол участвует в процессе подавления овуляции. После окончания приема препарата Зоэли, нормальная овуляция, у большинства женщин, восстанавливается довольно быстро.

Содержание в сыворотке фолиевой кислоты во время приема Зоэли не изменяется и на протяжении полугода последовательного приема сохраняется на базовом уровне.

Клиническими исследованиями установлен индекс Перля 0,66 — для возрастной категории женщин 18 — 50 лет и 0,75 — для 18 — 35 лет, при соответственной верхней границе 95% доверительного интервала 1,07/1,23.

В проведенных исследованиях было доказано, что прием препарата Зоэли не приводит к значимым изменениям метаболизма липидов, не влияет на чувствительность к инсулину, переносимость глюкозы и гемостаз. Препарат увеличивал количество белков, которые транспортируют КСГ (кортикостероид-связывающий) и ТСГ (тироксин-связывающий) глобулины, но гораздо в меньшей степени, чем соединение этинилэстрадиола с левоноргестрелом. Также, значительно снижалось содержание свободного и общего тестостерона, дегидроэпиандростерона, андростендиона и в незначительной степени увеличивалась концентрация глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ). При проведении гистологического исследования эндометрия, после применения Зоэли на протяжении 13 циклов, не наблюдалось его патологических изменений.

Номегэстрол при внутреннем приеме быстро всасывается и обнаруживает Cmax (7 нг/мл) в плазме через 2 часа. При приеме однократно, абсолютная биодоступность, не зависимо от приема пищи, равняется 63%.

На 97-98% связывается с альбумином, при этом, не связываясь с КСГ или ГСПГ. Vss — 1,645±576 л.

Метаболизируется цитохромом Р450 до нескольких гидроксилированных неактивных метаболитов, которые в свою очередь, совместно с номегэстролом, образуют сульфатные и глюкуронидные конъюгаты. В равновесном состоянии клиренс равен 26 л/ч.

В равновесном состоянии T1/2, в среднем — 46 часов (от 28 до 83 ч). Номегэстрол выводится по средствам почек в меньшей, и кишечника в большей степени. Примерно 80% выводится за 4 суток и практически полностью на протяжении 10 дней.

Линейность фармакокинетики номегэстрола зависит от принятой дозы (в диапазоне 0,625–5 мг).

На фармакокинетику номегэстрола ГСПГ не влияет. Равновесное состояние наблюдается через 5 суток. Средняя Css — 4 нг/мл. Cmax в плазме примерно — 12 нг/мл и проявляется через 90 минут после приема.

Номегэстрол не взаимодействует с гликопротеином Р и не оказывает значимого ингибирующего или индуцирующего действия на цитохром Р450.

Эстрадиол, при приеме внутрь, поддается выраженному метаболизму при его первом прохождении. Абсолютная биодоступность, в не зависимости от приема пищи, около 5%.

Активно распространяется по всему организму. Наибольшее содержание показывает в органах-мишенях ПГ (половых гормонов). В крови связывается на 37% с ГСПГ, на 61% с альбумином. Всего 1–2% эстрадиола обнаруживают в несвязанном виде.

При приеме перорально экзогенный эстрадиол активно биотрансформируется и благодаря схожестью с эндогенным эстрадиолом, быстро преобразуется в печени и кишечнике, в несколько метаболитов (в основном в эстрон). Последние конъюгируются, подвергаясь печеночно-кишечной циркуляции. Окисление происходит благодаря изоферментам цитохрома Р450.

Cmax в сыворотке наблюдается по прошествии 6 часов и равняется — 90 пг/мл. Средняя концентрация в сыворотке — 50 пг/мл.

Из крови выводится быстро, T1/2 колеблется в широком диапазоне и после в/в введения составляет 8,4±6,4 ч.

Фармакодинамика

Номегэстрола ацетат — это высокоселективный прогестаген, являющийся производным естественного стероидного гормона прогестерона. Номегэстрола ацетат имеет выраженное сродство к человеческому рецептору прогестерона, обладает антигонадотропной активностью, антиэстрогенной активностью, опосредованной рецепторами прогестерона, умеренной антиандрогенной активностью и не обладает эстрогенной, андрогенной, глюкокортикоидной и минералокортикоидной активностью. В состав препарата Зоэли® входит 17β-эстрадиол — естественный эстроген, идентичный эндогенному человеческому 17β-эстрадиолу. В отличие от этинилэстрадиола, который входит в состав других КОК, Е2 не имеет этинильной группы в 17α-положении. При применении препарата Зоэли® средние концентрации Е2 сопоставимы с таковыми в начальной фолликулярной фазе и поздней фазе желтого тела менструального цикла (см. «Фармакокинетика»). Контрацептивный эффект препарата Зоэли® обусловлен комбинацией различных факторов, наиболее важными из которых являются подавление овуляции и изменение вязкости секрета шейки матки.

В двух рандомизированных открытых сравнительных исследованиях эффективности и безопасности более чем 3200 женщин в возрасте 18–50 лет принимали препарат Зоэли® в течение 13 последовательных циклов и более чем 1000 женщин принимали комбинацию дроспиренон (3 мг)/этинилэстрадиол (30 мкг) по схеме приема 21/7. В группе, принимавшей препарат Зоэли®, об увеличении массы тела сообщалось у 8,6% женщин (в группе сравнения — 5,7%), о нерегулярных кровотечениях отмены (преимущественно об отсутствии таковых) сообщалось у 10,5% женщин (в группе сравнения — 0,5%), об акне сообщалось у 15,4% женщин (в группе сравнения — 7,9%) (см. «Побочные действия»). Оценка развития акне при приеме препарата Зоэли® показала, что у большинства женщин (73,1%) не наблюдалось изменение состояния по сравнению с состоянием до начала лечения, у 16,8% женщин наблюдалось улучшение состояния и у 10,1% женщин было отмечено появление или ухудшение течения акне. В клиническом исследовании препарата Зоэли®, проведенном в странах ЕС, Азии и Австралии, были рассчитаны следующие показатели индекса Перля для возрастной группы 18–35 лет: неэффективность метода — 0,4 (верхняя граница 95% доверительного интервала 1,03); неэффективность метода и ошибка пациента — 0,38 (верхняя граница 95% доверительного интервала 0,97).

В клиническом исследовании препарата Зоэли®, проведенном в США, Канаде и Латинской Америке, были рассчитаны следующие показатели индекса Перля для возрастной группы 18–35 лет: неэффективность метода — 1,22 (верхняя граница 95% доверительного интервала 2,18); неэффективность метода и ошибка пациента — 1,16 (верхняя граница 95% доверительного интервала 2,08).

В рандомизированном открытом исследовании 32 женщины получали препарат Зоэли® на протяжении 6 циклов. После прекращения приема препарата Зоэли® овуляция восстанавливалась в среднем через 20,8 дня после последнего приема таблетки, при этом наиболее ранняя дата овуляции была зафиксирована на 16-й день.

Фолиевая кислота является важным витамином на ранних сроках беременности. Во время приема препарата Зоэли® концентрация фолиевой кислоты в плазме крови не изменяется и остается на базовом уровне в течение 6 последовательных месяцев приема препарата. В рандомизированном открытом сравнительном исследовании продолжительностью 2 года при приеме препарата Зоэли® женщинами в возрасте 21–35 лет наблюдалось отсутствие клинически значимого эффекта препарата Зоэли® на минеральную плотность костной ткани.

Было проведено рандомизированное открытое сравнительное многоцентровое исследование для оценки влияния препарата Зоэли® на параметры свертывания крови, липидного профиля, метаболизма углеводов, на функциональное состояние надпочечников и щитовидной железы, а также на концентрацию андрогенов. 60 женщин в возрасте 18–50 лет принимали препарат Зоэли® в течение 6 последовательных циклов. В клинических исследованиях было установлено, что при приеме препарата Зоэли® инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе не изменялись, а также не были выявлены клинически значимые эффекты на метаболизм липидов и гемостаз. Прием препарата Зоэли® увеличивал концентрации белков-переносчиков тироксинсвязывающего глобулина и кортикостероидсвязывающего глобулина (КСГ). При приеме препарата Зоэли® незначительно увеличивалась концентрация глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), и значительно уменьшались концентрации андростендиона, дегидроэпиандростерона, общего и свободного тестостерона. В клиническом исследовании у группы женщин (n=32) после 13 циклов приема препарата Зоэли® не наблюдались патологические изменения при гистологическом исследовании эндометрия.

Противопоказания

Точных данных о противопоказаниях пероральных контрацептивов, содержащих 17β-эстрадиол не существует. Однако можно допустить, что они соответствуют таковым, при приеме этинилэстрадиолсодержащих средств. При приеме Зоэли, в случае проявления любого из нижеперечисленных состояний, следует незамедлительно прекратить его прием.

• гиперчувствительность к любому из компонентов таблетки;
• тромбоэмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен, как в нынешнем времени, так и в прошлом;
• артериальные тромбозы (патологии кровообращения мозга, инфаркт миокарда);
• мигрень с очаговой неврологической симптоматикой, в том числе в анамнезе;
• продромальные состояния (стенокардия, транзиторная ишемическая атака), в том числе в анамнезе;
• множественные и/или выраженные факторы возникновения артериальных или венозных тромбозов (тяжелая гипертония, сахарный диабет с сосудистой симптоматикой, тяжелая дислипопротеинемия);
• панкреатит при гипертриглицеридемии в тяжелой степени, как в нынешнем времени, так и в прошлом;
• приобретенная или наследственная предрасположенность пациента к артериальным или венозным тромбозам, например: дефицит антитромбина III и протеинов С и S, резистентность протеина С, гипергомоцистеинемия и присутствие антифосфолипидных антител (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину);
• опухоли и тяжелые патологии печени, в том числе в анамнезе;
• предполагаемые или диагностированные злокачественные гормонозависимые новообразования (опухоли молочной железы или половых органов);
• период грудного кормления;
• предполагаемая или диагностированная беременность;
• вагинальные кровотечения невыясненной этиологии;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• постменопауза.

С особой осторожностью:

• тяжелое состояние депрессии, также в анамнезе;
• сахарный диабет, проходящий без патологий сосудов;
• системная красная волчанка;
• язвенный колит;
• болезнь Крона;
• патологии функции печени;
• гипертриглицеридемия, присутствующая ныне или прослеживаемая в семейном анамнезе;
• факторы риска возникновения ишемического поражения сердца (курение, ожирение, артериальная гипертензия);
• присутствие в семейном анамнезе артериальной эмболии и венозных тромбозов;
• серьезная хирургическая операция и длительная иммобилизация.

Побочные действия

Как показала практика, переносимость контрацептивного средства Зоэли в основном хорошая, а безопасность применения находится на уровне прочих комбинированных препаратов со схожим действием. Ниже приведены возможные отрицательные эффекты, которые наблюдались при приеме Зоэли.

Обмен веществ:

• увеличение веса;
• задержка жидкости;
• повышение или понижение аппетита.

ЦНС:

• снижение или увеличение либидо;
• депрессия;
• мигрень;
• нарушение внимания;
• головные боли.

Органы зрения:

• сухость глазных яблок;
• непереносимость ношения контактных линз.

Сосудистая система:

• приливы.

Пищеварительная система:

• вздутие живота;
• тошнота;
• увеличение активности ферментов печени;
• сухость в ротовой полости.

Кожные покровы и подкожные ткани:

• акне;
• алопеция;
• гипергидроз;
• зуд;
• себорея;
• сухость кожных покровов;
• гипертрихоз;
• хлоазма.

Костно-мышечная система:

• чувство тяжести.

Половые органы и молочные железы:

• кровотечения отмены;
• меноррагия;
• боли в районе малого таза;
• гипоменорея;
• нагрубание молочных желез;
• метроррагия;
• галакторея;
• предменструальный синдром;
• спазм матки;
• уплотнения в молочных железах;
• сухость влагалища и вульвы;
• диспареуния;
• дискомфорт в области влагалища;
• неприятный запах из влагалища.

Общие:

• отек;
• раздражительность;
• чувство голода.

Побочные эффекты, наблюдаемые при применении КОК (комбинированных оральных контрацептивов), которые содержат этинилэстрадиол:

• увеличение АД;
• артериальные и венозные тромбоэмболии;
• хлоазма;
• гормонозависимые опухоли (рак молочных желез, опухоли печени).

Частота диагностирования рака молочной железы у женщин использующих КОК несколько выше, чем таковая у женщин пользующихся другими методами и средствами контрацепции.

Связь между раком груди и приемом КОК не установлена.

Инструкция по применению Зоэли (Способ и дозировка)

Инструкция на Зоэли рекомендует проводить ежедневный прием таблеток внутрь в одно время, не беря во внимание прием пищи. Таблетки принимают в последовательности указанной на блистере и запивают водой.

Для всех женщин рекомендации по применению препарата Зоэли одинаковы. На протяжении 28 суток необходимо подряд принимать по 1 таблетке каждый день. В первые 24 дня принимают таблетки бело цвета, включающие активные вещества, после чего, на протяжении следующих 4-х таблетки желтого цвета (плацебо), которые не содержат действующих компонентов.

Начальную таблетку из каждого следующего блистера (или упаковки) нужно принять в последующие сутки после завершающей таблетки из прошлого блистера. Прием препарата осуществляют в независимости от отсутствия или наличия кровотечения отмены, которое, как правило, наблюдается через 24-36 часов после употребления последней таблетки белого цвета и может продолжаться до начала использования следующего блистера.

Начало применения

Для женщин ранее не принимавших гормональные контрацептивы, лучше всего начинать прием Зоэли в первые сутки менструального цикла. В данном случае дополнительные средства контрацепции не понадобятся. Допускается начало применения со 2-го–5-го дня цикла, но при этом на протяжении недели, необходимо использовать дополнительные противозачаточные барьерные методы.

При переходе с других контрацептивов комбинированного гормонального действия (прочих КОК, пластырей трансдермальных, вагинальных колец), в случае применения прочих КОК рекомендуют начать прием Зоэли на последующие сутки после последней действующей таблетки (не плацебо) и не позже чем в ближайший день по окончанию обычного диапазона между циклами или принятия таблеток плацебо. При предыдущем использовании трансдермального пластыря или вагинального кольца, переход на таблетки Зоэли желательно начинать в день их снятия (удаления), но не позже чем во время следующего рекомендованного наклеивания пластыря или ввода кольца.

При правильном и постоянном применении предыдущих противозачаточных методов и при гарантии отсутствия беременности, возможен переход на Зоэли в любой день. Превышать рекомендованный безгормональный период предыдущего контрацептивного метода, нельзя ни в коем случае.

В случае перехода с противозачаточных средств, содержащих один прогестаген (имплантаты, таблетки, инъекции или ВМС — внутриматочная система) при предыдущем использовании других таблеток, можно перейти на Зоэли в любой день, на следующие сутки после прекращения принятия таблеток с прогестагеном. При переходе с инъекционных форм, приемом таблетки Зоэли заменяют следующую рекомендованную инъекцию. ВМС или имплантат удаляют в любой удобный день, в который и начинают принимать Зоэли. Во всех вышеописанных случаях рекомендуют, на протяжении недели, использовать дополнительные барьерные контрацептивы.

После проведения аборта в первом триместре, можно начинать применение Зоэли сразу по окончанию процедуры, при этом дополнительные противозачаточные меры не требуются.

После аборта во втором триместре или родов, следует начинать пользоваться препаратом в промежутке между 21 и 28 сутками. В случае более позднего применения, лучше, на протяжении недели, дополнительно использовать барьерные контрацептивы. При предшествующих половых контактах, нужно исключить возможную беременность, до его применения.

В случае пропуска приема таблеток

В случае пропуска очередной действующей (белого цвета) таблетки приводят следующие рекомендации.

При опоздании следующего приема менее чем на 12 часов, принять нужную таблетку без коррекции следования и времени приема последующих таблеток.

При более чем 12-часовом опоздании придерживаются двух правил:

• действующие таблетки следует принимать на протяжении не менее 7-ми суток подряд;
• чем больше количество пропущенных действующих таблеток и ближе время использования плацебо, тем выше возможность беременности.

При пропуске 1-ой таблетки принять ее как можно раньше, даже в случае приема 2-х последующих таблеток одновременно. В дальнейшем продолжать обычную схему применения, без дополнительных мер.

При пропуске 2-х и более таблеток, при отсутствии кровотечения отмены в период приема плацебо, нужно исключить беременность.

При пропуске в течение 1-го – 7-го дней цикла, следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно раньше, даже в случае приема 2-х последующих таблеток одновременно. В дальнейшем продолжать обычную схему применения, с использованием барьерной контрацепции, на протяжении первой недели. В случае полового акта в это время, возможна беременность.

При пропуске в течение 8-го – 17-го дня цикла, следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно раньше, даже в случае приема 2-х последующих таблеток одновременно. В дальнейшем продолжать обычную схему применения, с использованием барьерной контрацепции, на протяжении первой недели.

При пропуске в течение 18-го – 24-го дня цикла, следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно раньше, даже в случае приема 2-х последующих таблеток одновременно. Нельзя проводить одновременный прием более чем 2-х действующих таблеток. На протяжении первой недели следует использовать барьерную контрацепцию, а первую действующую таблетку из следующего блистера, принять вслед за последней действующей таблеткой из предыдущего, то есть миную фазу приема плацебо. При данной схеме кровотечение отмены чаще всего наступает в следующую фазу приема плацебо, однако на протяжении текущего цикла, могут наблюдаться мажущие выделения или прорывные кровотечения.

При неуверенности в количестве пропущенных таблеток, нужно пользоваться барьерными контрацептивами, на протяжении не менее недели беспрерывного приема действующих таблеток.

Пропуск таблеток плацебо не ведет к понижению противозачаточного эффекта.

При желудочно-кишечных болезненных состояниях, таких как диарея или рвота, может пострадать процесс всасывания препарата Зоэли, в связи с чем, необходимо прибегнуть к вспомогательным мерам контрацепции.

В случае возникновении рвоты на протяжении 3-х–4-х часов после проглатывания таблетки, то этот прием приравнивается к пропущенному. Если данное болезненное состояние продолжается в течении нескольких дней, следует пользоваться вышеописанными рекомендациями. При нежелании изменения типичной схемы применения можно принять дополнительно действующую таблетку или таблетку из другого блистера.

Для отсрочки момента менструальноподобного кровотечения, необходимо начать прием таблеток белого цвета из следующего блистера, сразу окончанию их же из предыдущего блистера, то есть исключить прием плацебо. Таблетки белого цвета из второго блистера можно принять полностью. После приема плацебо из второго блистера, возобновляют обычную схему приема Зоэли. В случае удлиненного применения могут появляться мажущие выделения и/или прорывные кровотечения. Для смещения дня начала возникновения менструальноподобного кровотечения, можно уменьшить фазу приема плацебо (максимально на 4 дня). Меньший перерыв повышает риск отсутствия кровотечения отмены и развития мажущих кровяных выделений и прорывных кровотечений.

Фармакокинетика

Номегэстрола ацетат

Всасывание. Номегэстрола ацетат быстро всасывается после приема внутрь. После однократного приема Cmax в плазме составляет около 7 нг/мл и достигается через 2 ч. Абсолютная биодоступность после однократного приема составляет 63%. Пища не оказывает клинически значимое влияние на биодоступность номегэстрола ацетата.

Распределение. Номегэстрола ацетат активно связывается с альбумином (97–98%), но не связывается с ГСПГ или КСГ. Явный Vss номегэстрола ацетата составляет (1645±576) л.

Метаболизм. Номегэстрола ацетат метаболизируется до нескольких неактивных гидроксилированных метаболитов под действием изоферментов цитохрома Р450 печени, в основном CYP2C8, CYP2C19, CYP3A4 и CYP3A5, также возможно участие в метаболизме изоферментов CYP2C8 и CYP2C19. Номегэстрола ацетат и его гидроксилированные производные подвергаются выраженному метаболизму 2-й фазы с образованием глюкуронидных и сульфатных конъюгатов. Клиренс в равновесном состоянии составляет 26 л/ч.

Выведение. T1/2 в равновесном состоянии составляет 46 ч (от 28 до 83 ч). T1/2 метаболитов не установлен. Номегэстрола ацетат выводится почками и через кишечник (примерно 80% дозы выводится в течение 4 дней). Номегэстрола ацетат практически полностью выводится в течение 10 дней. Выведение через кишечник превышает экскрецию почками.

Линейность. Линейность фармакокинетики в зависимости от дозы отмечалась в диапазоне 0,625–5 мг (оценивали у женщин репродуктивного и постменопаузного возраста).

Равновесное состояние. ГСПГ не оказывает влияние на фармакокинетику номегэстрола ацетата. Равновесное состояние достигается через 5 дней. Средняя Css составляет 4 нг/мл. Cmax номегэстрола ацетата в плазме составляет около 12 нг/мл и достигается через 1,5 ч после приема препарата.

Взаимодействия. In vitro номегэстрола ацетат не оказывает существенное индуцирующее или ингибирующее действие на изоферменты цитохрома Р450 и не взаимодействует с гликопротеином Р.

Эстрадиол (Е2)

Всасывание. 17β-эстрадиол подвергается выраженному метаболизму при первом прохождении через печень после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 1%. Прием пищи не оказывает клинически значимое влияние на биодоступность Е2.

Распределение. Распределение экзогенного и эндогенного Е2 сходное. Эстрогены активно распределяются по всему организму. Их концентрации обычно выше в органах-мишенях половых гормонов. В крови эстрадиол связывается с ГСПГ (37%) и альбумином (61%) и только 1–2% эстрадиола циркулирует в несвязанном виде.

Метаболизм. Экзогенный Е2 активно биотрансформируется после приема внутрь. Метаболизм экзогенного и эндогенного Е2 сходный. Е2 быстро превращается в несколько метаболитов в кишечнике и печени (в основном в эстрон), которые в последующем конъюгируются и подвергаются кишечно-печеночной циркуляции. Имеется динамическое равновесие между E2, эстроном и эстрон-сульфатом за счет активности различных ферментов, включая эстрадиолдегидрогеназы, сульфотрансферазы и арилсульфатазы. Окисление эстрона и Е2 происходит под действием изоферментов цитохрома Р450, в основном CYP1A2, CYP1A2 (вне печени), CYP3A4, CYP3A5, CYP1B1 и CYP2C9.

Выведение. Е2 быстро выводится из крови. За счет метаболизма и кишечно-печеночной циркуляции имеется большой пул циркулирующих сульфатов и глюкуронидов эстрогенов. В результате, T1/2 Е2, скорректированный с учетом исходного показателя, варьирует в широких пределах и составляет (3,6±1,5) ч после в/в введения.

Равновесное состояние. Cmax Е2 в сыворотке составляет около 90 пг/мл и достигается через 6 ч после приема. Средняя сывороточная концентрация — 50 пг/мл. Эта концентрация Е2 соответствует таковой в начальной и поздней фазах менструального цикла.

Особые группы пациентов

Дети. Фармакокинетика номегэстрола ацетата (первичная цель) после однократного приема внутрь препарата Зоэли® была сопоставима у здоровых девочек-подростков после наступления менархе и взрослых женщин. Концентрация Е2 (вторичная цель) у девочек-подростков в сравнении со взрослыми женщинами была сопоставимой в течение первых 24 ч и ниже, чем у взрослых женщин, через 24 ч. Клиническая значимость данного результата неизвестна.

Нарушение функции почек. Влияние заболеваний почек на фармакокинетику препарата Зоэли® не изучалось.

Нарушение функции печени. Влияние заболеваний печени на фармакокинетику Зоэли® не изучалось. Однако у пациентов с нарушением функции печени возможно ухудшение метаболизма половых гормонов.

Этнические группы. Фармакокинетика препарата у представителей этнических групп специально не изучалась.

Взаимодействие

Для того, что бы полностью исключить возможное взаимодействие, следует внимательно ознакомиться с указаниями на них, в инструкции по применению параллельно используемых препаратов.

Взаимодействие КОК, включая Зоэли, с прочими ЛС может вызвать кровотечения и/или понижение противозачаточной эффективности. Ниже представлены обобщенные взаимодействия прочих ЛС с КОК.

Печеночный метаболизм

Возможно взаимодействие с индукторами микросомальных печеночных ферментов, что может стать причиной повышения клиренса ПГ (половых гормонов). Определенно взаимодействие с барбитуратами, Фенитоином, Примидоном, Рифампицином, Карбамазепином. Возможно взаимодействие с Гризеофульвином, Топираматом, Окскарбазепином, Фелбаматом и препаратами зверобоя продырявленного. Также, влиянием на печеночный метаболизм обладают средства, ингибирующие протеазы ВИЧ (Ритонавир и пр.) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (Невирапин и пр.), как и их комбинации.

При параллельном приеме индукторов микросомальных ферментов, а также на протяжении 28 суток после их отмены необходимо использовать барьерную контрацепцию. В случае проведения длительной терапии этими препаратами, следует рассмотреть вопрос назначения другого противозачаточного метода.

Ингибиторы микросомальных ферментов, такие как Кетоконазол, могут привести к повышению концентрации ПГ в плазме.

Антибиотики

При совместном применении с антибиотиками, такими как тетрациклины и ампициллин, наблюдалось понижение эффективности КОК, включающих этинилэстрадиол. Механизм данного взаимодействии полностью не изучен. Достоверных данных о взаимодействии КОК, в составе которых есть 17β-эстрадиол и антибиотиков, не существует. Женщины, которые проходят антибиотикотерапию (кроме использования Гризеофульвина и Рифампицина), должны применять дополнительные барьерные контрацептивы на всем периоде лечения, а также 7 суток после. Если период дополнительной барьерной контрацепции охватывает время окончания приема действующих таблеток, рекомендуют пропустить прием плацебо и сразу перейти к приему действующих таблеток из другого блистера.

Прочие ЛС

КОК могут оказывать влияние на метаболизм прочих ЛС, увеличивая их плазменные и тканевые концентрации, как в случае с Циклоспорином или понижая, как в случае с Ламотриджином.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение препарата Зоэли® противопоказано в период беременности. В случае возникновения беременности при применении препарата Зоэли® следует прекратить прием препарата.

В большинстве эпидемиологических исследований не было выявлено увеличение риска развития врожденных пороков у детей, чьи матери до беременности принимали КОК, содержащие этинилэстрадиол. При случайном приеме в начале беременности КОК, содержащих этинилэстрадиол, не было отмечено тератогенных эффектов.

Имеется ограниченный опыт применения препарата Зоэли® у беременных женщин, который свидетельствует об отсутствии нежелательного влияния препарата на состояние плода или новорожденного.

В исследованиях комбинации номегэстрола ацетат/эстрадиол на лабораторных животных была зафиксирована репродуктивная токсичность.

Препарат Зоэли® предназначен для предупреждения нежелательной беременности. Если женщина хочет прекратить прием препарата Зоэли®, чтобы забеременеть, следует принять во внимание, что овуляция восстанавливается в среднем через 20,8 дня после последнего приема таблетки препарата Зоэли® (см. «Фармакодинамика»).

КОК могут оказывать влияние на лактацию, т.к. они вызывают изменение количества и состава грудного молока. Следовательно, применение КОК не рекомендуется до полного прекращения кормления грудью (следует подобрать альтернативный метод контрацепции). Небольшие количества контрацептивных половых гормонов и/или их метаболитов могут выводиться с грудным молоком, однако данных об их нежелательном влиянии на здоровье новорожденного нет.

Особые указания

Ниже приведенные данные получены во время проведения эпидемиологических исследований КОК, в состав которых входит этинилэстрадиол. Препарат Зоэли включает 17β-эстрадиол, однако описанные особые указания, применимы и для него.

Сосудистые нарушения

Наблюдалась связь между приемом КОК и риском развития тромбоэмболии, а также венозных и артериальных тромбозов (инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен, инсульт, тромбоэмболия легочной артерии). На общем фоне эти состояния развиваются редко, но на протяжении первого года приема КОК, риск развития данных осложнений наиболее высокий. Следует знать, что смертью заканчиваются 1-2% случаев эмболии и венозных тромбозов.

При развитии тромбозов могут проявляться:

• боль и/или отек ног;
• внезапная одышка;
• резкая боль в груди, с отдачей или без, в левую руку;
• непредвиденный кашель;
• внезапная потеря зрения (частичная или полная), нехарактерные выраженные длительные головные боли;
• диплопия;
• головокружение;
• нарушение речи;
• коллапс (возможно с судорогами);
• слабость;
• двигательные расстройства;
• внезапное выраженное онемение одной стороны тела;
• синдром «острый живот».

Факторы риска эмболий и венозных тромбозов:

• преклонный возраст;
• наследственная предрасположенность (данные заболевания в семейном анамнезе);
• ожирение;
• тромбофлебит;
• варикозное расширение вен;
• серьезная травма;
• серьезное оперативное вмешательство;
• длительная иммобилизация.

Факторы риска артериальных тромбозов:

• курение;
• преклонный возраст;
• дислипопротеинемия;
• артериальная гипертензия;
• ожирение;
• мигрень;
• фибрилляция предсердий;
• порок клапанов сердца;
• наследственная предрасположенность.

Стоит помнить о повышенном риске тромбоэмболических обострений в послеродовом периоде.

При любом из этих нарушений, перед приемом таблеток Зоэли, следует проконсультироваться с врачом. В случаях подозрения на тромбоз или его диагностирования, во время применения КОК, прием таблеток отменяют. При состояниях, требующих госпитализации (серьезная травма, серьезное оперативное вмешательство, длительная иммобилизация) лучше прекратить применение КОК (за месяц до плановой операции), с возобновлением приема через 14 суток после нормального возобновления двигательных функций.

Также, консультации врача потребуют такие заболевания как:

• сахарный диабет;
• уремический гемолитический синдром;
• системная красная волчанка;
• язвенный колит;
• болезнь Крона;
• серповидно-клеточная анемия.

Усиление мигрени является показанием для незамедлительной отмены Зоэли.

Опухоли

Длительный прием этинилэстрадиолсодержащих КОК, по результат исследований, увеличивает риск развития рака шейки матки, между тем открытым остается вопрос о прочих факторах воздействия. До конца не выяснено, что приводит к повышению риска, прием КОК, более частые тестирования состояния шейки матки, особенности полового акта (включая барьерную контрацепцию) или их общая комбинация.

Достоверных сведений о влиянии Зоэли на развитие рака яичников и эндометрия нет.

Выявлено некоторое увеличение относительного риска (ОР) возникновения рака молочной железы (ОР = 1,24). Этот риск снижается на протяжении 10 лет после отмены КОК. Данное увеличение возможно связано с более ранним выявлением, эффектами КОК или их комбинацией.

Иногда, при приеме КОК, выявляли развитие опухолей печени (доброкачественных), еще реже — злокачественных. В редких случаях данные опухоли, по причине внутрибрюшных кровотечений, становились угрозой для жизни пациента. При обнаружении увеличения печени, интенсивных болей в животе, симптоматики внутрибрюшного кровотечения, следует исключить возможную опухоль печени.

Другие состояния

Прием КОК при гипертриглицеридемии или упоминании о ней в семейном анамнезе, несколько увеличивает риск возникновения панкреатита.

Часто наблюдали некоторое увеличение АД, которое редко является клинически значимым. Не установлена связь приема КОК и формирования артериальной гипертензии. Однако, в случае ее развития стоит отменить применение КОК и рассмотреть вопрос о назначении адекватной антигипертензивной терапии. При стабилизации АД с использованием антигипертензивных лекарств, возможно возобновление применения КОК. По результатам клинических исследований, прием Зоэли на протяжении до 12 месяцев, не приводил к клинически значимым нарушениям АД.

Во время использования КОК и на фоне беременности были отмечены осложнения или развитие: зуда и/или желтухи, желчнокаменной болезни, гестационного герпеса, порфирии, гемолитического уремического синдрома, системной красной волчанки, хореи Сиденхема, ангионевротического отека, а также потеря слуха.

Патологии печени могут потребовать отмены КОК до полной нормализации состояния печени.

В случае рецидива холестатической желтухи, которая впервые была диагностирована в период беременности или приеме половых стероидов в прошлом, необходимо прервать применение КОК.

Таблетки Зоэли, у здоровых женщин, не влияли на толерантность к глюкозе и инсулинорезистентность. Однако, во время их приема, необходимо проводить тщательные периодические осмотры, в особенности женщин, страдающих сахарным диабетом.

Наблюдали прогрессирование язвенного колита, болезни Крона и течения депрессии.

Изредка развивалась хлоазма, в особенности при упоминании о данном заболевании в анамнезе. В этом случае лучше избегать долгого нахождения на солнце, солярия и прочих воздействий ультрафиолета.

Проведение консультаций и обследования

Перед назначением КОК необходимо получить представление о личном и семейном анамнезе женщины, а также исключить возможную беременность. Провести измерение АД и при существовании показаний назначить физикальное обследование учитывая все противопоказания. Частоту контрольных осмотров в каждом случае определяют отдельно, но не реже двух раз в год.

Женщины должны получить полную информацию о действии и побочных эффектах КОК, а также быть проинформированы о том, что данный способ контрацепции не предотвращает от проникновения ВИЧ-инфекции и прочих половых заболеваний.

Понижение эффективности

Эффективность КОК может снижаться при пропуске действующих таблеток, а также желудочно-кишечных расстройствах.

Менструации

Применение КОК, в особенности в первые месяцы, может сопровождаться мажущими выделениями или прорывными кровотечениями. В связи с этим, проведение исследования данных проявлений целесообразно назначить после адаптационного периода (3 месяца). При сохранении этих симптомов после трех циклов приема КОК, следует предположить их негормональную природу и назначить проведение диагностики с целью исключения возможных опухолей или беременности. Возможно проведение диагностического выскабливания.

При исследовании препарата Зоэли, кровотечения развивались редко и были кратковременными, слабовыраженными и малоболезненными. В некоторых случаях наблюдали отсутствие должного кровотечения отмены при приеме плацебо, без диагностирования беременности, что говорит о ее низкой вероятности даже при отсутствии кровотечение отмены. В случае пропуска двух кровотечений, при приеме препарата в соответствии с указаниями, нужно исключить возможную беременность.

Зоэли® (Zoely)

При наличии любых из перечисленных ниже состояний, заболеваний, факторов риска следует оценить пользу от применения препарата Зоэли® и возможные риски для каждой отдельной женщины. Это следует обсудить с женщиной еще до того, как она начнет прием препарата Зоэли®.

В случаях ухудшения, обострения или возникновения впервые любого из этих состояний, заболеваний, факторов риска женщине следует обратиться к врачу для решения вопроса о возможности дальнейшего применения препарата Зоэли®.

Приведенные ниже данные были получены в ходе эпидемиологических исследований при применении КГК, содержащих этиттэстрадиол. Препарат Зоэли® содержит 17β-эстрадиол, тем не менее особые указания, касающиеся приема комбинированных контрацептивов, содержащих этинипэстрадиол, считаются применимыми и для препарата Зоэли®.

Сосудистые нарушения

— Применение КГК сопровождается повышением риска развития ВТЭ по сравнению с риском развития ВТЭ у пациентов, не применяющих КГК. Наибольший дополнительный риск развития ВТЭ наблюдается в первый год применения КГК. Риск также повышается в начале применения КГК или при возобновлении применения того же или другого КГК после перерыва в 4 и более недель. Результаты эпидемиологических исследований демонстрируют, что частота развития ВТЭ у пациенток без известных факторов риска, принимающих низкодозированные (<50 мкг этинилэстрадиола) КГК, составляет от 3 до 12 случаев на 10000 женщин-лет (ЖЛ). Для сравнения, аналогичный параметр у небеременных пациенток, которые не принимают КГК, составляет от 1 до 5 случаев на 10000 ЖЛ, а у беременных женщин — от 5 до 20 случаев на 10000 ЖЛ (данные о беременности основаны на фактической длительности беременности в стандартных исследованиях; на основании положения, что беременность длится 9 месяцев, риск составляет от 7 до 27 случаев на 10000 ЖЛ). У женщин в послеродовом периоде риск развития ВТЭ составляет от 40 до 65 случаев на 10000 ЖЛ. ВТЭ может привести к летальному исходу в 1-2% случаев. Отсутствуют данные о влиянии препарата Зоэли® на риск развития венозных тромбозов и эмболий по сравнению с другими КГК.

— В эпидемиологических исследованиях установлена связь между применением КГК и повышением риска развития артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда, транзиторные ишемические атаки).

— У пациенток, принимавших КГК, исключительно редко развивался тромбоз других сосудов, в том числе печеночных, мезентериальных, почечных, церебральных артерий и вен или сосудов сетчатки.

— Симптомы венозных и артериальных тромбозов или острого нарушения мозгового кровообращения могут включать в себя следующие состояния: внезапная боль и/или отек нижней конечности; внезапная интенсивная боль в груди, иррадиирующая или не иррадиирующая в левую руку; внезапная одышка; внезапный кашель; необычная тяжелая и длительная головная боль; внезапная частичная или полная потеря зрения; диплопия; нарушение речи или афазия; головокружение; коллапс, сопровождающийся или не сопровождающийся очаговыми судорогами; слабость или выраженное онемение, которые внезапно появляются на одной стороне тела; двигательные расстройства; «острый живот».

— Риск развития венозных тромбоэмболий возрастает при наличии следующих факторов риска:

• Возраст.
• Наличие заболеваний в семейном анамнезе (венозные тромбозы и эмболии у братьев, сестер или у родителей в возрасте <50 лет). Если предполагается наследственная предрасположенность, то перед началом приема любых гормональных контрацептивов следует проконсультироваться со специалистом.
• Длительная иммобилизация, обширное оперативное вмешательство, любая операция на нижних конечностях или серьезная травма. В этих случаях следует прекратить прием препарата (по крайней мере за 4 недели до планового хирургического вмешательства) и возобновить его только через 2 недели после полного восстановления двигательной активности. В случае если применение КОК не было прекращено заранее, следует рассмотреть необходимость применения антитромботических средств (см. также раздел «Противопоказания»).
• Ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м2).
• Авиаперелет длительностью более 4 часов может временно увеличить риск образования тромба, особенно у женщин с другими факторами риска.

— Отсутствует достаточная информация о роли тромбофлебита поверхностных вен и варикозного расширения вен в этиологии венозных тромбозов.

— Риск развития осложнений артериальных тромбоэмболий или острого нарушения мозгового кровообращения возрастает при наличии следующих факторов риска:

• Возраст.
• Курение (риск еще в большей степени увеличивается при интенсивном курении, особенно у женщин старше 35 лет). Женщинам старше 35 лет следует настоятельно рекомендовать отказаться от курения, если они хотят принимать КОК.
• Дислипопротеинемия.
• Ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м2).
• Артериальная гипертензия.
• Мигрень.
• Порок клапанов сердца.
• Фибрилляция предсердий.
• Наличие заболеваний в семейном анамнезе (артериальные тромбозы у братьев, сестер или у родителей в возрасте <50 лет). Если предполагается наследственная предрасположенность, то перед началом приема любых гормональных контрацептивов следует проконсультироваться со специалистом.

— Другие состояния, которые сопровождались нежелательными сосудистыми нарушениями, включают сахарный диабет, системную красную волчанку, гемолитико-уремический синдром, воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона и язвенный колит) и серповидно-клеточную анемию.

— Необходимо учитывать повышенный риск развития тромбоэмболических осложнений в послеродовом периоде.

— Увеличение частоты или тяжести мигрени при применении КОК (которое может предшествовать развитию цереброваскулярного осложнения) является основанием для немедленной отмены приема препарата Зоэли®.

Женщинам, принимающим КОК, необходимо обратиться к врачу при появлении возможных симптомов тромбоза. В случаях предполагаемого или подтвержденного тромбоза прием КОК следует прекратить. При этом следует начать адекватную контрацепцию, учитывая тератогенность терапии антикоагулянтами (кумаринами).

Опухоли

— Наиболее значимый фактор риска развития рака шейки матки — персистирующая инфекция, вызванная вирусом папилломы человека (HPV). В эпидемиологических исследованиях было показано, что длительное применение комбинированных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол, способствует повышению этого риска, однако остается неясным, в какой степени данный эффект связан с другими факторами, такими как более частое исследование шейки матки или особенности сексуального поведения, включая применение барьерных контрацептивов, или с комбинацией этих факторов. Причинно-следственная связь с приемом КОК не доказана.

— При применении КОК в более высоких дозах (50 мкг этинилэстрадиола) риск развития рака эндометрия и яичников снижается. Остается неясным, распространяется ли это на КОК, содержащие 17β-эстрадиол.

— При мета-анализе 54 эпидемиологических исследований у женщин, получавших КОК, содержащие этинилэстрадиол, было выявлено небольшое увеличение относительного риска (ОР) развития рака молочной железы (ОР=1,24). Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема КОК. Рак молочной железы редко развивается у женщин в возрасте до 40 лет, поэтому дополнительное число случаев рака молочной железы у женщин, которые принимают или принимали КОК, небольшое по сравнению с общим риском развития рака молочной железы. У женщин, применяющих КОК, выявляются более ранние стадии рака молочной железы, чем у женщин, никогда их не применявших.

— В другом эпидемиологическом исследовании, проведенном в Дании с участием 1,8 миллионов женщин, с последующим наблюдением в среднем 10,9 лет, было выявлено увеличение ОР развития рака молочной железы у женщин, длительно принимавших КОК, по сравнению с женщинами, которые никогда не применяли КОК (общий ОР = 1,19; ОР варьировался от 1,17 [при применении от 1 года и до менее 5 лет] до 1,46 [при применении более 10 лет]). Выявленная разница в абсолютном риске (количество случаев рака молочной железы среди женщин, которые никогда не принимали КОК, по сравнению с женщинами, которые принимают или недавно принимали КОК) была небольшой: 13 случаев на 100 000 женщин-лет.

— В эпидемиологических исследованиях доказательства связи не приводятся. Наблюдаемое повышение риска может быть следствием более ранней диагностики рака молочной железы у женщин, принимающих КОК, биологическим действием КОК или сочетанием обоих этих факторов.

— В редких случаях у женщин, принимавших КОК, наблюдалось развитие доброкачественных опухолей печени и еще реже — злокачественных. В отдельных случаях эти опухоли приводили к угрожающим жизни внутрибрюшным кровотечениям. При появлении интенсивной боли в верхней части живота, увеличения печени или симптомов впутрибрюшного кровотечения у женщин, принимающих КОК, необходимо исключить опухоль печени.

Гепатит С

В ходе клинических исследований комбинации лекарственных препаратов для лечения вирусного гепатита С омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром или без него, увеличение активности АЛТ более чем в 5 раз от верхней границы нормы значительно чаще наблюдалось у женщин, применяющих лекарственные препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК. У женщин, применяющих лекарственные препараты, содержащие эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, скорость увеличения активности АЛТ была сходна с таковой у женщин, не применяющих каких-либо эстрогенов. Тем не менее, в связи с ограниченным числом женщин, принимающих другие эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, необходимо соблюдать осторожность при совместном применении препарата с комбинацией препаратов омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром или без него (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Другие состояния

— У женщин с гипертриглицеридемией или соответствующим семейным анамнезом повышен риск развития панкреатита при приеме КОК.

— У многих женщин, получающих КОК, отмечалось небольшое повышение артериального давления, однако клинически значимое повышение артериального давления наблюдалось редко. Связь между приемом КОК и артериальной гипертензией не установлена. Однако если на фоне приема КОК развивается стойкая артериальная гипертензия, то целесообразно отменить прием КОК и назначить гипотензивную терапию. При адекватном контроле артериального давления с помощью гипотензивных препаратов возможно возобновление приема КОК. В клинических исследованиях длительностью до двух лет не было выявлено клинически значимых изменений артериального давления при применении препарата Зоэли®.

— На фоне беременности и во время применения КОК было отмечено развитие или ухудшение следующих состояний, хотя их связь с приемом контрацептивов окончательно не установлена: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом; образование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама (малая хорея); герпес во время беременности; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

— У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

— При острых и хронических нарушениях функции печени может потребоваться отмена КОК до тех пор, пока не нормализуются показатели функции печени. При рецидиве холестатической желтухи, впервые наблюдавшейся во время беременности или при предыдущем применении половых гормонов, необходимо прекратить прием КОК.

— Несмотря на то, что КОК могут оказывать влияние на инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, необходимость в изменении режима дозирования гипогликемических препаратов у пациенток с сахарным диабетом, принимающих КОК, содержащие менее 0,05 мг этинилэстрадиола, отсутствует. Однако необходимо тщательно проводить периодические осмотры женщин с сахарным диабетом, принимающих КОК, особенно в течение первых месяцев. Препарат Зоэли® не оказывает влияния на инсулинорезистентность периферических тканей и толерантность к глюкозе у здоровых женщин (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»).

— Болезнь Крона, язвенный колит и ухудшение течения депрессии ассоциировались с приемом КОК.

— Иногда развивалась хлоазма, особенно у женщин с данным заболеванием в анамнезе. Женщинам, предрасположенным к развитию хлоазмы, следует избегать солнечного облучения или воздействия ультрафиолетового света во время приема КОК.

Медицинские обследования /консультации

Перед назначением или возобновлением приема препарата Зоэли® следует тщательно ознакомиться с медицинским анамнезом (включая семейный) женщины и исключить беременность.

Необходимо измерить артериальное давление и при наличии показаний провести физикальное обследование с учетом противопоказаний и предостережений. Интервал между контрольными медицинскими осмотрами определяется в каждом отдельном случае, но не реже чем 1 раз в 6 месяцев.

Женщины должны быть информированы о том, что КОК не защищают от ВИЧ-инфекции (СПИДа) и других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Эффективность КОК может снизиться в случае пропуска таблеток (см. раздел «Способ применения и дозы»), желудочно-кишечных расстройств во время приема таблеток, содержащих действующие вещества, (см. раздел «Способ применения и дозы») или в случае сопутствующей терапии, что снижает концентрацию номегэстрола ацетата в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Изменения характера менструаций

При приеме любых КОК могут наблюдаться «прорывные» кровотечения или «мажущие» выделения, особенно в первые несколько месяцев. Следовательно, проведение обследования при нерегулярных кровотечениях обосновано только после периода адаптации (примерно 3 цикла). У 15-20% женщин при применении препарата Зоэли® наблюдались ациклические кровянистые выделения после данного периода адаптации.

Если нерегулярные кровотечения сохраняются или возникают после предыдущих регулярных циклов, необходимо предположить негормональные причины и провести диагностические исследования для исключения злокачественной опухоли или беременности. Может потребоваться диагностическое выскабливание.

У женщин, принимавших препарат Зоэли®, продолжительность кровотечений «оооопрорывных» кровотечений / «мажущих» выделений в последующих циклах. У 4,6% женщин наблюдалось отсутствие кровотечения «ооооСпособ применения и дозы», отсутствует кровотечение «оотмены» подряд, то необходимо исключить беременность.

Аналоги Зоэли

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:
Овидон

Ригевидон

Нон-Овлон

Мерсилон

Ярина Плюс

Ярина

Минизистон 20 фем

Новинет

Микрогинон

Жанин

Линдинет

Цикло-Прогинова

Регулон

Логест

Мидиана

Белара

Фемоден

Джес Плюс

Джес

Аналоги Зоэли представлены следующими противозачаточными препаратами:

• Клайра;
• Тризистон;
• Тригестрел;
• Три-регол;
• Триквилар.

Зоэли или Клайра — что лучше?

Несмотря на некоторое отличие в составе активных ингредиентов, номегэстрол + эстрадиол в Зоэли и диеногест + эстрадиола валерат в Клайре механизм действия обоих препаратов практически одинаков. Оба препарата микродозированные, однако Клайра, в каждой группе таблеток (отличных по цвету), содержит разную массовую часть активных веществ, тогда как в Зоэли дозировка в каждой действующей таблетке одинакова. Данные противозачаточные средства практически повторяют друг друга, как в противопоказаниях, так и в побочных эффектах. В связи с этим дать однозначный ответ, какой из этих препаратов лучше, не представляется возможным.

Оральные контрацептивы гормонального действия подбираются индивидуально и лучше всего подходящий препарат можно назначить только после сдачи множества анализов и прохождения некоторых исследований. Не стоит забывать и о хронических заболеваниях, болезненных состояниях в анамнезе (как в собственном, так и в семейном) и многих других факторах, которые также могут повлиять на выбор контрацептива.

При любом вашем выборе межу Зоэли и Клайрой, следует помнить, что данные препараты, при точном следовании рекомендациям об их приеме, обладают высокой эффективностью и вызывают меньше побочных эффектов по сравнению с прочими противозачаточными средствами. Но выбор КОК должен быть сугубо индивидуален.

Современная контрацепция: тенденции и развитие. Зоэли – безопасный оральный контрацептив

В течение последних 50 лет существования ГК ученые и фармацевтические компании всего мира искали новые формулы «идеальных» синтетических компонентов, определяли их оптимальную композицию, дозировку, форму и режим применения, желая в конечном итоге предложить женщинам препарат, обеспечивающий наилучшую защиту и минимальное количество нежелательных побочных эффектов. Историю ГК связывают с именами таких ученых, как Л. Хаберланд, Г. Пинкус, Дж. Рок, М. Сангер и некоторые другие, благодаря разработкам которых в 1961 г. (Searle) получила лицензию на первую контрацептивную таблетку Эновид (Enovid), содержащую 5 мг норэтинодрела и 75 мкг местранола. С тех пор и до конца 2010 г. мы являемся свидетелями поэтапных изменений в дозировке и составе противозачаточной таблетки, что приводит к существованию набора безопасных и эффективных брендов комбинированных оральных контрацептивов (КОК). Этот путь сопровождался маленькими и большими переворотами, спорами и определенными волнами страха перед ГК, которые существуют до настоящего времени и связаны чаще с отсутствием научно-обоснованных освещений данной темы средствами массовой информации. Так, в 1990-е гг. результаты некоторых исследований о риске тромбоэмболических осложнений КОК были в широких масштабах и без каких-либо критических замечаний распространены средствами массовой информации, что привело к волне страха перед противозачаточными таблетками. Многие женщины прервали свою ГК, что привело к повышению частоты незапланированной беременности и, следовательно, абортов [5, 17]. И лишь немногие современные женщины понимают, что имеется очень большая разница между исходными противозачаточными таблетками и существующими в настоящее время формами ГК. Их эволюция происходила путем поиска КОК, вызывающих наименьшее число побочных эффектов. Ей содействовали продвижения в изучении гормональных механизмов и выводы об эндокринных и метаболических эффектах КОК. Главным источником информирования для пациентки, желающей использовать КОК, является ее гинеколог. «Женщина хочет – это весомый аргумент». Подробное консультирование должно начинаться с выяснения ожиданий и предпочтений пациентки. Большинство мифов о ГК являются результатом непонимания пациенткой определенных механизмов их действия, и итогом этого является отказ от их применения. Основными мифами о современной ГК являются возможность бесплодия, аменореи, прибавки массы тела, появление акне, гирсутизма. Современные женщины предъявляют следующие требования к ГК: высокая эффективность контрацепции, даже при нарушении режима приема, безопасность («отсутствие химии»), положительные неконтрацептивные эффекты, отсутствие побочных эффектов, удобство применения. В настоящее время на мировом фармацевтическом рынке представлен новый монофазный КОК – ZOELY®, который в России зарегистрирован под торговым названием Зоэли® («МСД Фармасьютикалс»). Препарат содержит номегэстрола ацетат (NOMAC) 2,5 мг в сочетании с 17β-эстрадиолом (Е2) 1,5 мг. В данной статье мы постараемся развеять некоторые мифы о ГК на примере этого препарата, который в настоящее время является наивысшим звеном эволюционного развития КОК. Отличительная особенность данного препарата состоит в том, что в нем оба компонента максимально приближены к натуральным гормонам, вырабатывающимся в организме женщины. В его состав входят эстроген – 17b-эстрадиол, идентичный по структуре натуральному, и высокоселективный прогестаген – производное прогестерона – номегэстрола ацетат (NOMAC), структура которого схожа с эндогенным прогестероном. Новый прогестаген позволил осуществить длительные попытки применения в КОК эстрогенного компонента, близкого к натуральному эстрадиолу. Ранее все попытки заменить этинилэстрадиол 17β-эстрадиолом и другими эстрогенами заканчивались неудачей из-за слабого контроля менструального цикла [3, 15]. В отличие от предшественников, Зоэли отличается достаточно длительным периодом полувыведения (46 ч), что обеспечивает высокую надежность контрацепции (даже в случае, если женщина забыла принять таблетку вовремя). Это позволяет пациентке не сомневаться в его эффективности, даже при небольшом нарушении режима приема. В исследовании D. Mansour, C. Verhoeven и соавт. (2001) при сравнении двух КОК в группе с NOMAC/E2 допускался пропуск одной активной таблетки в любое время или двух таблеток между 8 и 17–м днями цикла без необходимости дополнительного использования презервативов; в группе с DRSP/EE допускался пропуск только одной активной таблетки на второй неделе (8–14-й дни цикла), все остальные пропуски активной таблетки требовали дополнительного использования презервативов [9]. Высокая антигонадотропная активность, обеспеченная гестагенным компонентом, выраженное свойство подавлять овуляцию и способность увеличивать вязкость цервикальной слизи обеспечивают эффективность контрацепции. Весьма важен для пациенток вопрос о сроках возможной беременности после отмены препарата в связи с мифом о возможности бесплодия. В исследовании S. Christin-Maitre, D. Serfary и соавт. (Франция, 2010) было показано восстановление овуляции, толщины эндометрия в пределах первого цикла после окончания приема препарата у 72% пациенток, на что указывал уровень прогестерона > 3 нг/мл, измеренный в 20-й день менструального цикла или позже (второе измерение проводили несколько дней спустя, если уровень прогестерона составлял <3 нг/мл) [6]. Сходные результаты в отношении цервикальной слизи, толщины эндометрия и восстановления овуляции наблюдались в сравнительном исследовании NOMAC/E2 и DRSP/ЭЭ [8]. Предполагается, что у остальных пациенток восстановление овуляции произошло во 2–3-м цикле после окончания приема препарата. Еще некоторое время назад существовал миф о том, что менструация каждые 28 дней является признаком нормальной женской репродуктивной функции, следствием чего стала имитация 28-дневного менструального цикла, достигаемая путем приема противозачаточных средств в течение 21 дня с последующим интервалом длительностью в 7 дней без приема препарата. Современные ритм жизни женщин и исследования ученых изменили взгляд на цикличность менструации. В 1999 г. в Голландии было проведено исследование, в котором женщин опрашивали на предмет их отношения к частоте менструаций и изменениям, которые они хотели бы внести в их характер (более короткие, менее обильные, менее болезненные или вообще отсутствие менструаций). Женщины, предпочитающие ежемесячную менструацию, составили менее трети опрошенных, 9% хотели бы вообще не менструировать . В отношении нового инновационного КОК, по данным большого рандомизированного исследования, отмечено, что при приеме с целью контрацепции таблеток NOMAC/E2 (n=1591) в течение 13 циклов кровотечения отмены были более короткими, чем при использовании таблеток дроспиренон/EE (3 мг/30 г) (n = 535) (3–4 дня против 4–5 дней соответственно). Коэффициент возникновения промежуточных кровотечений был сходным (около 15%), но при использовании NOMAC/E2 у большего числа женщин не возникали кровотечения отмены (около 10% против 0,5% соответственно), что отражает более выраженный гестагенный эффект NOMAC [2]. По этой причине женщин, принимающих NOMAC/E2, следует информировать о вероятности «невидимых менструаций» перед назначением курса контрацепции, что не является побочным эффектом, а скорее дополнительным преимуществом препарата. Обеспокоенность повышенным риском тромбоэмболии в связи с содержанием эстрогена в КОК стала причиной постепенного уменьшения дозы этинилэстрадиола с 50 до 30, 20 и даже 15 мкг. Это снижение дозы также сопровождалось уменьшением побочных эффектов, таких как нагрубание молочных желез, тошнота и метеоризм. Но даже с такими малыми дозами гормонов КОК до сих пор обладают протромботическим эффектом. В двойном слепом рандомизированном исследовании P. Gaussem, M. Alhenc-Gelas (Франция, 2011) при применении Зоэли побочные эффекты в отношении маркеров гемокоагуляции (протромбин 1+2, антитромбин, протеин С, D-димера, плазминоген и ингибитор активатора плазминогена 1 и фибринолиза) регистрировались реже, чем при применении LNG/EE в режиме 21+7. Ни один из препаратов не оказывал влияния на агрегацию тромбоцитов. Полученные данные свидетельствуют о том, что Зоэли может характеризоваться менее выраженным риском венозных тромбозов по сравнению с LNG/EE; для подтверждения этого необходимо проведение дальнейших эпидемиологических исследований [7]. Поэтому необходим тщательный сбор анамнеза, включая наследственность по сердечно-сосудистым и тромбоэмболическим факторам, и учет всех возможных рисков. Существует еще один миф, что использование КОК может привести к возникновению рака. Существуют определенные доказательства защитного эффекта КОК в отношении рака яичников и эндометрия и, в меньшей степени, – рака толстого кишечника. Противозачаточная таблетка также уменьшает вероятность развития доброкачественных заболеваний молочных желез. Однако до настоящего времени отсутствует однозначная информация о наличии связи между риском возникновения рака молочной железы (РМЖ) и КОК [1].Эта проблема является важной еще и потому, что в настоящее время РМЖ относится к числу наиболее распространенных злокачественных заболеваний у женщин и является основной причиной смерти женского населения. Особый интерес здесь представляет сравнение NOMAC с теми прогестагенами, воздействие которых на развитие РМЖ уже было доказано, такими как медроксипрогестерона ацетат, который применялся в ходе исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» [18], или норэтистерон, использовавшийся в ходе нескольких неэкспериментальных исследований [14]. Мембранный компонент прогестеронового рецептора 1 (PGRMC1) выделяется в большой степени в тканях людей, больных РМЖ, и является прогностическим показателем риска развития прогестеронзависимого рака. Клетки MCF-7 (клетки первичного РМЖ) были трансфицированы с помощью PGRMC1-экспрессирующей плазмиды и стимулировались эстрадиолом (в концентрации 10–12 и 10–10 М). Кроме этого, к ним последовательно или одновременно были добавлены NOMAC, прогестерон, медроксипрогестерона ацетат и норэтистерон (каждый в концентрации 10–7 М). Результаты исследований показали, что женщины, у которых в организме есть клетки РМЖ с повышенной активностью PGRMC1, могут быть подвержены его развитию в большей степени в случае прохождения лечения с применением эстрогена в сочетании с некоторыми видами синтетических прогестагенов [13]. В лабораторном исследовании NOMAC не оказывал пролиферативного действия на клетки MCF-7 и больше соответствовал натуральному прогестерону, чем другие гестагены, используемые для ГК и гормональной терапии [12]. NOMAC также способен изменять метаболизм эстрогенов через угнетение сульфатазы, 17β-гидроксистероиддегидрогеназы и ароматазы как в нормальных, так и в раковых клетках молочной железы, таким образом уменьшая поступление эстрадиола к этим клеткам [16]. Все эти реакции ведут к сокращению эстрогенной активности как в доброкачественных, так и в злокачественных клетках молочной железы. Поскольку присутствие эстрогена в молочной железе считается предусловием для дополнительного пролиферативного эффекта гестагена [16], описанное действие NOMAC может приводить даже к снижению риска. Таким образом, препарат Зоэли, в состав которого входит номегэстрола ацетат (NOMAC) в сочетании с 17β-эстрадиолом (Е2), вероятно, не будет существенно влиять на молочные железы, и мы должны увидеть это в конечных точках клинических исследований. Важным критерием безопасности КОК является его влияние на метаболические показатели. А. Basdevant и соавт. сообщили, что NOMAC в дозе 5 мг/сут. не оказывает значимого влияния на уровень глюкозы крови натощак или уровень инсулина, а также на уровни общего холестерина, ЛПВП или ЛПНП, фибриногена или плазминогена у женщин после шести циклов применения [4]. Кроме того, NOMAC не оказывает влияния на выработку оксида азота (NO), вазопротективного или антитромботического фактора, либо это влияние минимально [10]. Зоэли оказывает положительное действие E2 на образование NO [19, 20]. Современные КОК могут быть назначены не только с контрацептивной, но и с лечебной или профилактической целью, что связано с механизмом действия препарата и не всегда осознается пациенткой. Среди дополнительных преимуществ препарата – лечение и профилактика функциональных кист яичников, воспалительных заболеваний тазовых органов, требующих госпитализации, эктопической беременности и железодефицитной анемии. Либо исключительно для лечения следующих симптомов, либо в сочетании с целью контрацепции противозачаточные таблетки могут также назначаться для лечения некоторых гинекологических заболеваний, таких как дисменорея, нерегулярное или чрезмерное кровотечение, акне, гирсутизм и боль, связанная с эндометриозом. Эти положительные эффекты для здоровья не могут быть преувеличены. Высокая селективность NOMAC, обусловленная принадлежностью к классу производных прогестерона, обеспечивает его целенаправленным воздействием на рецепторы прогестерона, в связи с чем Зоэли лишен эстрогенной, андрогенной, глюкокортикоидной или минералокортикоидной активности. Эффективное подавление овуляции дает возможность препарату занять свою нишу в профилактике гормонально-зависимых заболеваний органов репродуктивной системы, что позволит в конечном итоге сохранить репродуктивное здоровье и повысить качество жизни наших пациенток. Таким образом, инновационный КОК, содержащий аналоги натурального эстрогена и гестагена (1,5 мг 17β–эстрадиол и 2,5 мг номегэстрола ацетат), является контрацептивом выбора у женщин любого возраста – от менархе до менопаузы, поскольку отвечает всем требованиям, предъявляемым к современным гормональным контрацептивам. Эффективность Зоэли – более 99%, период полувыведения – 46 ч, обеспечивает предсказуемый контроль цикла, короткие и менее обильные кровотечения отмены, удобный непрерывный монофазный режим применения 24/4. Литература 1. Савельева И.С. Молочные железы и гормональная контрацепция // Гинекология. 2000. № 1. С. 32–51. 2. Agren U.M., Anttila M., Mäenpää-Liukko K. et al. Effects of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17β-oestradiol compared with one containing levonorgestrel and ethinylestradiol on haemostasis, lipids and carbohydrate metabolism // Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. 2011. Vol. 16. P. 444–457. 3. Astedt B., Jeppsson S., Liedholm P. et al. Clinical trial of a new oral contraceptive pill containing the natural oestrogen 17beta-oestradiol // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1979. Vol. 86. P. 732–736. 4. Basdevant A., Palissier C., Degrelle H. et al. Effects of nomegestrol acetate (5 mg/d) on hormonal, metabolic and hemostatic parameters in premenopausal women // Contraception. 1991. Vol. 44. P. 599–605. 5. Bloemenkamp K.W., Rosendaal F.R., Helmerhorst F.M. et al. Enhancement by factor V Leiden mutation of risk of deep-vein thrombosis associated with oral contraceptives containing a third-generation progestagen // Lancet. 1995. Vol. 346. P. 1593–1596. 6. Christin-Maitre S., Serfaty D., Chabbert-Buffet N. et al. Comparison of a 24-day and a 21-day pill regimen for the novel combined oral contraceptive, nomegestrol acetate and 17b-estradiol (NOMAC/E2): a double-blind, randomized study // Hum. Reprod. 2011. Vol. 26. № 6. P. 1338–1347, 7. Gaussem P., Alhenc-Gelas M. et. al. Haemostatic effects of a new combined oral contraceptive, nomegestrol acetate/17β-estradiol, compared with those of levonorgestrel/ethinyl estradiol // Thromb. Haemost. 2011. Vol. 105. 8. Ingrid J.M. Duijkers, Klipping Ch., Grob P. et al. Effects of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17β-oestradiol on ovarian function in comparison to a monophasic combined oral contraceptive containing drospirenone and ethinylestradiol // Eur. J. Contracept. Reproduct. Health Care. 2010. P. 1–12. 9. Mansour D., Verhoeven C, Sommer W. et al. Efficacy and tolerability of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17β-oestradiol in a 24/4 regimen, in comparison to an oral contraceptive containing ethinylestradiol and drospirenone in a 21/7 regimen // Eur. J. Contracept. Reproduct. Health Care. 2011. Early Online. P. 1–14. 10. Mueck A.O., Sitruk–Ware R. Nomegestrol acetate, a novel progestogen for oral contraception // Steroids. 2011. Vol. 76. P. 531–539. 11. Mueck A.O., Ruan X. Benefits and risks during HRT – main safety issue breast cancer // Horm. Mol. Biol. Clin. Invest. 2011. Vol. 5. P.105–116. 12. Ruan X., Neubauer H., Yang Y. et al. Progestogens and membrane-initiated effects on the proliferation of human breast cancer cells // Climacteric. 2012. 13. Ruan X., Schneck H., Schultz S. Nomegestrol acetate sequentially or continuously combined to estradiol did not negatively affect membrane-receptor associated progestogenic effects in human breast cancer cells // Gynecol. Endocrinol. 2012. P.1–4. 14. Seeger H., Mueck A.O. Are the progestins responsible for breast cancer risk during hormone therapy in the postmenopause? Experim. vs. clinical data // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2008. Vol. 109. P. 11–15. 15. Serup J., Bostofte E., Larsen S. et al. Natural oestrogens for oral contraception // Lancet. 1979. Vol. 2. P. 471–472. 16. Shields–Botella J., Chetrite G., Meschi S., Pasqualini J.R. Effect of nomegestrol acetate on estrogen biosynthesis and transformation in MCF-7 and T47– breast cancer cells // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2005. Vol. 93. P.1–13. 17. WHO Venous thromboembolic disease and combined oral contraceptives: Results of international multicentre case-control study. World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception // Lancet. 1995. Vol. 346. P. 1575–1582. 18. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefts of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women // JAMA. 2002. Vol. 288. P. 321–333. 19. Zerr-Fouineau M., Chataigneau M., Blot C., Schini-Kerth V.B. Progestins overcome inhibition of platelet aggregation by endothelial cells by down-regulating endothelialNOsynthase via glucocorticoid receptors // FASEB J. 2007. Vol. 21. P. 265–273. 20. Zerr-Fouineau M., Jourdain M., Boesch C. et al. Certain progestins prevent the enhancing effect of 17-estradiol on NO-mediated inhibition of platelet aggregation by endothelial cells // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2009. Vol. 29. P. 586–593.

Отзывы о Зоэли

Фармацевтическая промышленность выпускает множество гормональных контрацептивных средств для перорального применения. Рассматривая противозачаточные таблетки Зоэли отзывы врачей-гинекологов, при соблюдении всех правил приема таблеток, в основной своей массе положительные. Естественно, любой врач в своей практике сталкивался со многими побочными эффектами лекарственных средств, не обходится без них и Зоэли. Хотя, по сравнению со многими другими КОК, таблетки Зоэли проявляют меньше побочных эффектов, а те которые выявляют, менее выражены.

Отзывы о Зоэли среди женщин использующих данный препарат сугубо положительные и это говорит о том, что активный и вспомогательный состав таблеток полностью подошел их организму. Отрицательные отзывы встречаются среди женщин пробовавших этот контрацептив и в итоге отказавшихся от его применения в силу различных побочных эффектов.

Каждый организм индивидуален и обладает собственной совокупностью особенностей, поэтому при выборе контрацептивного средства нужно опираться на опыт врача-гинеколога, а также пройти все рекомендованные им тестирования. В этом случае Вы имеете гораздо лучшие шансы подобрать именно «ваше» противозачаточное средство, которое не только убережет от нежелательной беременности, но и не внесет в вашу жизнь дискомфорта.

Цена Зоэли, где купить

Цена Зоэли на фармацевтическом рынке России коллеблется от 800 до 1100 рублей.

Противозачаточные таблетки Зоэли Вы сможете купить в Москве по средней стоимости — 850 рублей.

• Интернет-аптеки РоссииРоссия

ЗдравСити

• Зоэли таблетки п.п.о. 2,5мг+1,5мг плацебо 28 шт.Дельфарм Лилль С.А.С./Мерк Шарп и Доум Б.В./Н.В.Органон
  1224 руб.заказать