Почему так сложно создавать противовирусные препараты для лечения ВИЧ, гепатитов, COVID-19 и других заболеваний?

Противовирусные средства – это средства, предназначенные для лечения инфекций вирусного происхождения.

Вирусы относят к особому типу микроорганизмов, их только условно можно назвать живыми. Вне организма хозяина они не проявляют свойств жизни – у них отсутствует обмен энергией и веществом с окружающей средой, и вне организма они не способны к воспроизводству. Вирусы являются внутриклеточными возбудителями заболеваний. Проникнув в клетку, они подчиняют себе белок – синтезирующий аппарат клетки, который начинает собирать вирусные частицы вместо необходимых для жизнедеятельности клетки белков. При достижении критического накопления вирусов внутри клетки происходит ее разрыв, сопровождающийся гибелью клетки и выходом во внеклеточное пространство вновь синтезированных вирусов. При этом происходит инфицирование ближайших клеток ткани.

Определённый тип вирусов, как правило, поражает те или иные органы и ткани. Это явление называют тропностью. Например, вирусы, вызывающие острые респираторные заболевания, поражают систему дыхания, вирусы тропные к клеткам печени – острые и хронические гепатиты, вирусные инфекции, вызывающие заболевания центральной нервной системы – вирусные энцефалиты, энтеровирусы вызывают заболевания желудочно-кишечного тракта, вирус иммунодефицита человека специфически повреждает клеточный иммунитет.

В организме человека существует специфическая защитная противовирусная система. В ответ на вторжение вируса вырабатывается особый белок – интерферон. Интерферон блокирует возможность репликации вирусных частиц или проникновение их в клетку. В случае неэффективности системы интерферона вирусная инфекция может приводить к гибели организма –хозяина.

Фармакологическое действие

Противовирусные средства обладают различным механизмом действия. Они могут блокировать проникновение вируса внутрь клетки, что делает невозможным его репродукцию. Вирус остается во внеклеточном пространстве, где легко обнаруживается иммунной системой и уничтожается. Другие противовирусные средства, блокируют размножение вируса уже проникшего внутрь клетки. Например, ацикловир и пенцикловир являются аналогами фрагмента ДНК. При репродукции вирус включает в свою ДНК ацикловир, что делает невозможным ее дальнейшее удлинение. Такой эффект называют блокированием репликации.

В отличие от средств прямого противовирусного действия, существует группа препаратов, относящихся к индукторам интерферона. Они не оказывают прямого противовирусного действия, но при введении в организмы активируют синтез собственного интерферона, таким образом, повышая общую резистентность организма к вирусной инфекции. Назначают их преимущественно при острых респираторных вирусных инфекциях, генитальном и лабиальном герпесе и опоясывающем лишае. Препараты интерферона применяют преимущественно для лечения острого и хронического вирусного гепатита, а также для профилактики и лечения острых респираторных вирусных инфекций.

Ингибиторы нейраминидазы

Нейраминидаза, находящаяся на поверхности вирусов гриппа типа А и В, — это один из ключевых ферментов, участвующих в их репликации. Несмотря на то что генетическая структура вирусов гриппа и, соответственно, сама нейраминидаза постоянно меняются, аминокислотная последовательность активного участка фермента остается постоянной, что делает ее оптимальной мишенью для противовирусной терапии [1].

Ингибирование нейраминидазы нарушает способность вирусов проникать в здоровые клетки, тормозит выход вирионов из инфицированных клеток и уменьшает их устойчивость к инактивирующему действию слизистого секрета дыхательных путей. Это останавливает дальнейшее распространение вируса в организме. Кроме того, ингибиторы нейраминидазы уменьшают выработку провоспалительных цитокинов, препятствуя таким образом развитию местной воспалительной реакции и ослабляя проявления вирусной инфекции (лихорадку, недомогание и так далее) [1].

Немаловажно, что частота резистентности вирусов гриппа А и В к ингибиторам нейраминидазы составляет около 2 %. В настоящее время существует два препарата этой группы — осельтамивир и занамивир. Первый предназначен для приема внутрь, а второй используется только ингаляционно.

Эффективность обоих ингибиторов нейраминидазы доказана в масштабных клинических исследованиях. Так, у пациентов с подтвержденным диагнозом гриппа на фоне приема осельтамивира тяжесть заболевания, которую оценивали по суммарному индексу симптомов, снижалась на 38 % по сравнению с теми, кто получал плацебо. Препарат снижает частоту осложнений (бронхита, пневмонии, синусита, среднего отита) примерно на 50 % (у пациентов молодого возраста без сопутствующих заболеваний) [4]. В соответствии с рекомендациями ВОЗ, применение осельтамивира — главный метод борьбы с гриппом в случае пандемии [5].

Профилактическая активность осельтамивира также подтверждена в клинических исследованиях. Доказано, что его прием значительно уменьшал частоту выделения вируса и предотвращал его передачу от одного члена семьи к другому. Заболеваемость гриппом у здоровых (непривитых) взрослых осельтамивир снижает на 76 % (при приеме в течение 42 дней — это максимальная длительность сезонной профилактики), а у пожилых пациентов (привитых) — на 92 % [1].

Занамивир также облегчает течение гриппа, снижает количество осложнений (на 22 % по сравнению с плацебо), уменьшает частоту применения антибиотиков. Процент эффективной защиты занамивира в качестве препарата для профилактики заболевания составляет 67–79 % по сравнению с плацебо [4].

Осельтамивир применяется для лечения и профилактики гриппа у взрослых и детей старше 1 года, а занамивир — у взрослых и детей старше 5 лет. Оба препарата отпускаются по рецепту врача.

Побочные эффекты

На фоне приема ингибиторов нейраминидазы могут появляться тошнота и рвота, однако, как правило, эти реакции возникают в первые два дня после начала лечения и в подавляющем большинстве случаев — однократно.

О чем рассказать покупателю?

• Ингибиторы нейраминидазы можно принимать независимо от приема пищи. Однако осельтамивир переносится лучше, если его принимать во время еды.
• Препараты этой группы наиболее активны против вируса гриппа при раннем приеме: чтобы достичь хорошего терапевтического ответа, важно принимать их не позднее 2 суток после начала симптомов. Поэтому, если врач их выписал, важно начать лечение немедленно.
• Для профилактики принимать осельтамивир также важно не позднее 2 суток после контакта с больными.

Классификация противовирусных средств

Противовирусные средства классифицируют в зависимости от заболеваний, которые вызывают те или иные вирусы.

• Средства для лечения гриппа (ремантадин, озельтамивир, умифеновир)
• Противогерпетические и антицитомегаловирусные инфекции (ацикловир, валацикловир, фамцикловир, ганцикловир, рибавирин)
• Противогерпетические средства для местного применения (ацикловир, пенцикловир)
• Средства для лечения ВИЧ-инфекции или антиретровирусные средства (абакавир, зальцитабин, зидовудин)
• Индукторы интерферона (энисамиум йодид, тилорон, индолкарбинол, кагоцел,меглюмина акридонацетат, рибонуклеат натрия)
• Интерфероны (альфа-интерферон лейкоцитарный, альфа-интерферон рекомбинантный)
• Прочие средства (оксалин)

Блокаторы М2‑каналов

Оба представителя этого класса — римантадин и амантадин — являются производными адамантана. Сегодня в качестве противовирусного препарата используется только первый. Римантадин, впервые синтезированный в 1963 году, показан для раннего лечения и профилактики гриппа, вызванного вирусом гриппа А, у взрослых и детей старше 7 лет. Механизм его действия основан на блокировании особых ионных М2‑каналов вируса, что приводит к нарушению его способности проникать в клетки и высвобождать рибонуклеопротеид. Таким образом ингибируется самая важная стадия репликации вирусов — высвобождение вирусного генома в клетке [1].

Немаловажно, что в процессе применения блокаторов М2‑каналов возможно развитие резистентности. Ее частота к 5‑м суткам лечения может достигать 30 % [1]. Так, известно, что все 100 % штаммов гриппа H3N2, а также возбудителей свиного гриппа, вызвавших эпидемию в 2009 году, были резистентны к этому препарату [2]. Из-за устойчивости возбудителей к римантадину целесообразность его применения в последние годы вызывает всё больше вопросов у специалистов.

Побочные эффекты

Нельзя сказать, что римантадин имеет благоприятный профиль безопасности. Он вызывает ряд нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта и нервной системы. Согласно выводам исследования Кокрановского сотрудничества, в котором изучалась активность и безопасность амантадина и римантадина, препараты этой группы должны использоваться только в чрезвычайных ситуациях, когда другие средства не проявляют терапевтического эффекта [3].

О чем напомнить покупателю?

Отпуская римантадин, следует обратить внимание покупателя на возможные лекарственные взаимодействия. Известно, что при совместном применении римантадина с препаратами, которые очень часто используются для лечения гриппа и ОРВИ, — парацетамолом и аскорбиновой кислотой, — всасывание противовирусного средства снижается примерно на 11 % [4].

Кроме того, уместно напомнить потребителю, что при появлении изменений в самочувствии, в частности, тахикардии, бессонницы, непривычной головной боли, одышки, тошноты, рвоты и других побочных эффектов, нужно немедленно сообщить о них врачу [4].

Будьте внимательны — в зависимости от торгового наименования, препараты римантадина отпускаются как по рецепту, так и без него.

Особенности применения

Поскольку в большинстве случаев самостоятельное, без назначения врача, применение противовирусных средств недопустимо, здесь речь пойдет о препаратах, отличающихся хорошим профилем безопасности, которые могут применяться самостоятельно, при возникновении соответствующих симптомов или с профилактической целью.

Оксолиновая мазь применяется в основном для профилактики вирусных инфекций, передаваемых воздушно-капельным путем. Ее наносят тонким слоем на слизистую оболочку носа – входные ворота респираторной инфекции. С такой же целью используют капли и спреи, содержащие интерферон.

Местные формы ацикловира и пенцикловира используют для лечения герпеса губ. Их следует начинать применять как можно раньше, при появлении первых симптомов – зуде и покраснении. При нанесении препарата на кожу или слизистые оболочки необходимо следить за тем, чтобы он не попадал с частицами инфицированной, слущивающейся ткани на здоровую кожу, с целью предупреждения ее инфицирования.

Другие противовирусные препараты

К этой подгруппе можно отнести ряд препаратов, активных в отношении респираторных вирусов. Они могут проявлять как прямой противовирусный эффект, так и работать за счет модуляции иммунного ответа.

Имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты — отечественный противовирусный препарат, активный компонент которого является низкомолекулярным соединением, выделенным из нервной ткани морского моллюска. Разрешен к применению с 2008 года. В эксперименте продемонстрировал эффективность в отношении штаммов вируса гриппа А, В, аденовирусной инфекции, парагриппа и респираторно-синцитиальной инфекции [6].

По данным ряда исследований, противовирусные свойства препарата основаны на способности подавлять репродукцию вируса на этапе ядерной фазы. Он также активирует систему интерферона, увеличивая его содержание в крови до физиологической нормы, и проявляет ряд других эффектов, обеспечивающих повышение иммунного ответа.

Применяют для лечения гриппа и других ОРВИ у взрослых и детей старше 13 лет. Отпускают без рецепта врача.

Инозина пранобекс

— синтетическое производное пурина, оказывающее иммуностимулирующее и неспецифическое противовирусное действие. In vivo активен в отношении вирусов простого герпеса, цитомегаловируса, вируса кори, вирусов гриппа А и В, полиовирусов и некоторых других. Механизм противовирусного действия связан с блокированием вирусной РНК и ингибированием фермента, участвующего в репликации вирусных частиц. Препарат подавляет биосинтез вирусной РНК и трансляцию вирусных белков, а также повышает продукцию интерферонов-альфа и гамма [4].

Показан к применению для лечения инфекций, вызванных чувствительными возбудителями у взрослых и детей старше 3 лет. Показание off-label, то есть не указанное в инструкции по применению, но используемое в клинической практике, — терапия острых и хронических респираторных вирусных инфекций [7]. Препарат относится к Rx-группе.

Кагоцел

— высокомолекулярное соединение, синтезированное на основе соли карбоксиметилцеллюлозы и природного полифенола, получаемого из растительного сырья (хлопчатника). По данным производителя, основной механизм действия — индуцирование образования позднего интерферона, который представляет собой смесь интерферонов-альфа и бета, обладающих высокой противовирусной активностью. Как сообщает компания-производитель, препарат активирует выработку интерферонов практически во всех клетках, принимающих участие в иммунном ответе [8].

Показания к применению — профилактика и лечение гриппа и других респираторных инфекций у взрослых и детей старше 3 лет, а также лечение герпетической инфекции у взрослых. Отпускается без рецепта врача.

Тилорон

— еще один низкомолекулярный синтетический индуктор синтеза интерферона, оказывающий противовирусное действие. По данным инструкций по применению, препарат стимулирует образование интерферонов альфа, бета и гамма. Активен в отношении различных вирусных инфекций, гепатита и герпеса. Механизм противовирусного действия связан с ингибированием трансляции вирус-специфических белков в инфицированных клетках, за счет чего подавляется репродукция вирусных частиц.

Показания к применению — лечение и профилактика гриппа, других ОРВИ, а также лечение ряда других вирусных инфекций (герпеса, цитомегаловирусной инфекции и др.) у взрослых и детей старше 7 лет.

Будьте внимательны — в зависимости от ТН и дозировки, препарат может иметь рецептурный отпуск.

Умифеновир

— отечественный препарат, проявляющий противовирусный эффект. Механизм действия основан на препятствовании слияния липидной оболочки вируса с клеточными мембранами. Кроме того, препарат имеет умеренные иммуномодулирующие свойства, обеспечивающие повышение устойчивости организма к вирусным инфекциям.

Доказано, что умифеновир подавляет in vitro вирусы гриппа А и В, в том числе высокопатогенные их подтипы, а также вирусы-возбудители ОРВИ (риновирус, аденовирус, респираторно-синцитиальный вирус, вирус парагриппа). Доказана активность умифеновира в отношении коронавируса SARS (9), который на 79,5 % идентичен возбудителю нынешней пандемии SARS-CoV-2 [1]). Сегодня в клинических испытаниях изучается эффективность препарата в отношении возбудителя COVID-19.

В отечественных временных клинических рекомендациях по лечению пациентов с COVID-19 указывается, что умифеновир может применяться при коронавирусной инфекции SARS-CoV-2, однако имеющиеся на настоящий момент сведения о результатах терапии с его применением не позволяют сделать однозначный вывод о его эффективности или неэффективности [11].

Согласно инструкции по применению, умифеновир показан для профилактики и лечения гриппа А и В, других ОРВИ, в том числе осложненных бронхитом и пневмонией, а также тяжелого острого респираторного синдрома, ассоциированного с коронавирусной инфекцией, у взрослых и детей старше 2 лет. Отпускается без рецепта врача.

Интерфероны

— биологически активные белки, которые синтезируются клеткой в ходе защитной реакции. Посредством рецепторов интерфероны действуют на другие клетки, повышая устойчивость организма к вирусам. По способу получения выделяют лейкоцитарные, лимфобластоидные и рекомбинантные интерфероны. Последние наиболее широко применяются в практике фармспециалистов (интерферон альфа-2b) [1].

Механизм противовирусного действия интерферонов заключается в подавлении синтеза вирусных белков и их репликации, а также индуцировании резистентности клеток к вирусным инфекциям. Препараты интерферонов альфа не обладают специфичностью — их противовирусная активность распространяется на различные вирусы, в том числе и респираторные [1].

Есть данные об активности интерферона альфа-2b в отношении SARS. Было доказано, что препарат обеспечивает выработку собственного интерферона, синтез которого блокирует коронавирус [12]. Сегодня местные формы интерферона (интраназальные и ингаляционные) включены в российские, китайские и испанские рекомендации по лечению COVID-19 в качестве препаратов для профилактики инфекции у взрослых (включая беременных женщин) и детей, а также для терапии легких форм заболевания у больных младше 60 лет [13]. Большинство ТН интерферона альфа-2b отпускается без рецепта.

О чем рассказать покупателю?

Как правило, все перечисленные препараты хорошо переносятся, что подтверждается принадлежностью большинства из них к безрецептурной группе. Отпуская их, стоит напомнить клиенту, что эффективность противовирусных средств наиболее велика при раннем лечении — чтобы достичь оптимального терапевтического ответа, важно начинать принимать их уже в первые часы или дни (как правило, до 2 суток) после появления симптомов заболевания. То же правило действует и в отношении профилактики — максимальная защита достигается, если препарат начинать принимать как можно раньше после контакта с больным.

Источники

1. Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник. – 3-е изд., доп. и перераб. / под ред. В. Г. Кукеса, А. К. Стародубцева. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. – 832 с.
2. Antiviral Agents for the Treatment and Chemoprophylaxis of Influenza: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP).
3. Jefferson T. et al. Amantadine and rimantadine for preventing and treating influenza A in adults //Cochrane Database of Systematic Reviews. 2004; 3.
4. По данным ГРЛС на 09.04.2020.
5. Волчкова Е. Ингибиторы нейраминидазы в лечении и профилактике гриппа //Врач, 2009. № 1. С. 22–26.
6. Шульдяков А. А. и др. Клинико-эпидемиологическая эффективность противовирусного препарата Ингавирин® // Пульмонология, 2014. № 4. С. 62–69.
7. Беляева Л. М. Гроприносин в практике врача-педиатра //Медицинские новости, 2012. № 3.
8. Харламова Ф. С. и др. Возможности применения противовирусного препарата Кагоцел® для профилактики и лечения гриппа и других острых респираторных инфекций у часто болеющих детей младшего возраста // Эффективная фармакотерапия, 2012. № 53. С. 26–35.
9. Григорян С. и др. Амиксин: индукция интерферонов-α,-β,-γ И-λ в сыворотке крови и легочной ткани //РМЖ Медицинское обозрение, 2015. № 2. С. 93.
10. Khamitov RA, Loginova S, Shchukina VN, Borisevich SV, Maksimov VA, Shuster AM. Antiviral activity of arbidol and its derivatives against the pathogen of severe acute respiratory syndrome in the cell cultures. Vopr Virusol 2008; 53: 9–13.
11. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Временные методические рекомендации. Версия 5 (08.04.2020).
12. Zhou P. et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin // Nature. 2020; 1–4.
13. Omrani A. S. et al. Ribavirin and interferon alfa-2a for severe Middle East respiratory syndrome coronavirus infection: a retrospective cohort study // The Lancet Infectious Diseases. 2014; 14 (11): 1090–1095.