Инсулин Хумалог Квик Пен шприц-ручка 100МЕ/мл 3мл N5 (Эли Лилли)

Аналоги инсулина в клинической практике

Если бы не разрушительные последствия гипогликемии, лечение сахарного диабета было бы очень легким. Ф. Крейер

Одним из самых древних, с позиции четких описаний симптомов, заболеваний является сахарный диабет (СД). Еще Гиппократ обращал внимание на сладкую мочу у молодых людей, резко худеющих, много пьющих и выделяющих жидкость и быстро погибающих по непонятным причинам. На протяжении многих столетий врачи только констатировали наличие данного заболевания, но помочь больному не могли. В 1921 г. доктора Ф. Бантинг и Г. Бест первыми получили экстракт из поджелудочной железы собак, который устранил гипергликемию и глюкозурию у таких пациентов. Через год были приготовлены первые коммерческие препараты инсулина. Но по-настоящему эра фармакологической «гонки» за лучший препарат инсулина началась только в 1953 г., когда Сангером была расшифрована химическая структура инсулина. За эти десятилетия фармакологический рынок инсулинов значительно изменился — от бычьих-свиных через генно-инженерные, к аналоговым инсулинам. О них и пойдет речь в данной статье.

СД является одним из самых распространенных среди эндокринопатий заболеваний. Основными задачами в лечении данной патологии являются поддержание нормального уровня гликемии и предотвращение возникновения и развития поздних осложнений, а также предупреждение гипогликемии.

В основе патогенеза данного заболевания лежат два эндокринных дефекта: нарушение продукции инсулина и периферическая резистентность к действию инсулина. Именно инсулинорезистентностью обусловлена избыточная печеночная продукция глюкозы, проявляющаяся, в частности, утренней гипергликемией. Создание и внедрение новых форм инсулина, обладающих улучшенными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами, представляют собой один из способов добиться лучшего контроля гликемии и предупредить развитие гипогликемических состояний. Разработанная ранее схема интенсивной инсулинотерапии с использованием инсулинов длительного и средней продолжительности действия позволяет достичь относительной нормогликемии, но в то же время увеличивает риск развития гипогликемии как в дневное, так и в ночное время. Для инсулинов длительного и средней продолжительности действия характерна максимальная концентрация через 5–7 ч с момента введения, что повышает риск развития гипогликемии в ночные часы. Точность дозировок НПХ инсулина сильно варьирует из-за неадекватного ресуспендирования.

Действие человеческого инсулина короткого действия характеризуется медленным началом и большей продолжительностью по сравнению с эндогенным инсулином. Введение обоих препаратов (базис-болюсная терапия) сопровождается значительными колебаниями постпрандиальной гликемии и гликемии в ночное время. При создании аналогов инсулинов основной задачей было достижение максимальной приближенности по времени и интенсивности действия к эндогенному инсулину.

СД 2 типа — прогрессирующее заболевание. Фаза гиперсекреции инсулина сменяется фазой «истощения», в этот период возникает дефицит инсулина и пациент начинает нуждаться в инсулинотерапии.

Немало исследований посвящено изучению влияния гликемии на формирование поздних осложнений СД. В последнее время все больше внимания уделяется исследованию именно постпрандиальной гликемии. Многолетнее комплексное исследование NHANES (National Health and Nutrition Examination Surveys) в США показывает, что даже при удовлетворительной компенсации СД, по данным гликозилированного гемоглобина (НbА1с), часто встречается гипергликемия после еды. Европейское эпидемиологическое исследование DECODE (The Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe) показало, что постпрандиальная гипергликемия более тесно коррелирует с увеличением общей смертности, чем тощаковая гипергликемия. Многочисленными исследованиями доказан возрастающий риск острых сосудистых нарушений на фоне постпрандиальной гипергликемии: значительно возрастает риск развития инфаркта миокарда и инсульта, которые обусловливают примерно 70% смертельных исходов у лиц, страдающих СД 2 типа.

Гипогликемия одно из самых распространенных и тяжелых осложнений лечения СД. По последним данным, гипогликемия соответствует уровню глюкозы в плазме венозной крови в пределах от 3,5 до 2,8 ммоль/л, при этом значимостью клинических проявлений гипогликемии, таких как выраженное потоотделение, тремор рук, головокружение, сильное чувство голода, нарушения эмоционального состояния, диабетологи пренебрегают.

Причинами возникновения данного состояния могут служить следующие факторы:

• пропуск приема пищи;
• несоответствие времени приема пищи и применения сахароснижающих препаратов (введения инсулина);
• передозировка инсулина;
• избыточная физическая нагрузка;
• прием алкоголя.

Современная наука достигла таких высот, что вчерашняя «мечта» — получение генно-инженерного человеческого инсулина и его широкое использование поставила перед разработчиками новую цель: получить инсулин с параметрами, превосходящими некоторые показатели человеческого инсулина. Ограничениями в применении человеческого инсулина короткого действия являются: медленное начало воздействия (пациент вынужден вводить его за 30–40 мин до еды), продолжительное действие, иногда до 12 ч (повышенный риск поздней гипогликемии). В начале 1980-х годов стала актуальной разработка аналогов инсулина, лишенных указанных выше недостатков. В отношении инсулинов короткого действия был максимально сокращен период полувыведения, что приблизило их к фармакодинамике нативного инсулина, инактивация которого происходит через 4–5 мин после поступления в портальную систему. Беспиковые аналоги инсулина способны постепенно и равномерно всасываться из подкожного депо и не вызывают ночных гипогликемий. Наиболее прогрессивные открытия последних лет: переход от кислых растворов инсулина к нейтральным, получение человеческих инсулинов с помощью ДНК-рекомбинантной технологии, создание аналогов человеческого инсулина, обладающих качественно новыми фармакологическими свойствами.

Аналоги модифицируют время действия человеческого инсулина для обеспечения физиологического подхода в инсулинотерапии и более удобны в использовании для пациента. Они дают возможность достичь баланса между достижением целевой гликемии и минимизацией риска гипогликемий.

Современные аналоги инсулина по длительности действия делятся на ультракороткие и пролонгированные. Имеются также комбинированные препараты аналогов, где представлена смесь ультракороткого и пролонгированного инсулина в фиксированном соотношении. К первым относятся: хумалог, ново- рапид пенфилл и апидра. К пролонгированным относятся лантус и левемир пенфилл. Комбинированные препараты — пенфилл, хумалог микс 25.

Инсулин лизпро (хумалог). В структуре хумалога изменена позиция лизина и пролина в 28-м и 29-м положении В-цепи соответственно, что сопровождается значительно более слабой спонтанной межмолекулярной ассоциацией, чем у растворимого человеческого инсулина. В силу этого хумалог намного быстрее всасывается из мест подкожных инъекций.

Изучение концентраций инсулина при введении человеческого короткого инсулина и хумалога здоровым добровольцам показало, что при назначении препаратов в одинаковой дозе и в одно и то же время достигается пиковая концентрация хумалога быстрее и при этом оказывается в 2 раза выше по сравнению с человеческим инсулином. Кроме того, препарат быстрее элиминируется и через 4 ч концентрация хумалога возвращается к исходным значениям, в то время как концентрация простого человеческого инсулина сохраняется в пределах 6 ч.

При сравнении аналога инсулина лизпро и инсулина короткого действия было отмечено, что хумалог значительно сильнее подавляет продукцию глюкозы печенью (рис. 1).

Это больше соответствует физиологическому раннему пику секреции инсулина. Таким образом, хумалог вызывает более выраженное снижение риска развития стойкой постпрандиальной гипергликемии.

Еще одно преимущество инсулина лизпро над простым человеческим инсулином короткого действия, по существу делающим действие инсулина более предсказуемым, а следовательно, облегчающим процесс адаптации дозы к пищевой нагрузке, — это отсутствие изменения длительности действия препарата в зависимости от увеличения дозы. Хорошо известно, что при применении простых человеческих инсулинов длительность их действия может увеличиваться от дозы, отсюда и средняя продолжительность действия — 6–8 ч, а иногда и до 12 ч (рис. 2). Проведенное исследование показало, что при увеличении дозы инсулина лизпро длительность действия его практически не изменяется и составляет максимум 5 ч, тогда как время действия простого инсулина сильно увеличивается при более высоких дозах. Таким образом, повышение дозы инсулина лизпро не повышает риска развития поздних гипогликемий.

Инсулин аспарт (новорапид пенфилл). Новорапид был получен путем замены пролина в 28-м положении В-цепи на аспарагин, что также способствовало ускорению диссоциации гексамеров инсулина на мономеры, быстрому их всасыванию из подкожно-жировой клетчатки.

Этот препарат инсулина более адекватно имитирует нормальный инсулиновый ответ на прием пищи. Присущий ему короткий период активности обусловливает слабый эффект между приемами пищи, что позволяет добиться более полного контроля гликемии после еды.

Результаты сравнительного действия базально-болюсной терапии аналогами инсулина (инсулина детемира и инсулина аспарта) с традиционными человеческими инсулинами (НПХ-инсулин и человеческим инсулином короткого действия) продемонстрировали значительное повышение качества контроля постпрандиальной гликемии (рис. 3).

Данное исследование продемонстрировало, что комбинированная терапия инсулинами детемир и аспарт позволяет практически полностью нормализовать суточный профиль гормона, улучшить показатель гликозилированного гемоглобина, существенно снизить риск развития гипогликемии, отмечено значительное уменьшение количества пиков и амплитуды колебания концентрации глюкозы крови. Средняя масса тела пациентов, находившихся на базально-болюсной терапии аналогами инсулина (детемир и аспарт), характеризовалась достоверно меньшим приростом за время динамического наблюдения.

Инсулин глулизин (апидра). Апидра представляет собой аналог человеческого инсулина ультракороткого действия, в котором в 3-м положении В-цепи аспарагин заменен на лизин, а в 29-м положении В-цепи лизин заменен на глутамин. По фармакодинамическим и фармакокинетическим свойствам, а также по своей биодоступности инсулин глулизин соответствует хумалогу, а по митогенной и метаболической активности не отличается от простого человеческого инсулина, что позволяет безопасно и длительно его использовать.

В обычном режиме апидру необходимо использовать в сочетании с инсулином длительного действия или аналогом базального инсулина. Aпидра характеризуется более быстрым началом и меньшей продолжительностью действия, чем обычный человеческий инсулин (регуляр), и позволяет пациентам с СД проявлять большую гибкость при применении инсулина во время приема пищи, нежели обычный инсулин регуляр. Препарат начинает действовать непосредственно после введения. При этом уровень глюкозы начинает снижаться через 10–20 мин после подкожного введения препарата. Для предотвращения гипогликемических состояний у пожилых людей рекомендуется вводить препарат сразу после приема пищи или непосредственно во время еды.

Короткое время действия препарата (3 ч) позволяет избежать эффекта «наложения»; таким образом предотвращается развитие гипогликемических состояний. Препарат может применяться у лиц с избыточной массой тела, так как его применение не сопровождается дальнейшей прибавкой в весе. Препарат характеризуется более быстрым наступлением пика действия по сравнению с инсулином регуляр и даже с инсулином лизпро.

Апидра обеспечивает большую гибкость в применении у тех пациентов, у которых индекс массы тела варьирует от показателей избыточного веса до выраженного ожирения. Висцеральное ожирение может влиять на скорость всасывания инсулина, делая прандиальный гликемический контроль затруднительным.

Инсулин детемир (левемир пенфилл). Левемир пенфилл является аналогом человеческого инсулина средней продолжительности действия, не имеет пиков действия и обеспечивает базальный гликемический контроль в течение 24 ч при двукратном введении. После подкожного введения детемир формирует ди-гексамеры, которые посредством С14-цепи жирной кислоты связываются с сывороточным альбумином уже в интерстициальной жидкости. После переноса через капиллярную стенку препарат повторно связывается с альбумином в циркулирующей крови. Поскольку биологически активной является только свободная фракция детемира, то связывание ее с альбумином и последующая медленная диссоциация обеспечивают пролонгированное и беспиковое действие. Левемир пенфилл характеризуется плавным действием и обеспечивает потребность больного в базальном инсулине. Он не требует встряхивания непосредственно перед введением [14, 20].

Инсулин гларгин (лантус). Препарат ультрадлинного действия — лантус — был получен путем замены аспарагина в 21-м положении А-цепи на глицин, кроме этого были добавлены две молекулы аргинина в С-конец В-цепи в положении 31 и 32. Данные изменения привели к смещению изоэлектрической точки молекулы с рН 5,4 до 6,7, следовательно уменьшилась растворимость препарата при физиологических значениях нейтральной среды подкожной клетчатки. Таким образом, лантус полностью растворим в слабокислой среде, но плохо растворим в нейтральной среде подкожно-жировой клетчатки. После введения лантус вступает в реакцию нейтрализации с образованием микропреципитатов, из которых в дальнейшем происходит высвобождение гексамеров инсулина гларгина и их диссоциация с образованием димеров и мономеров инсулина. Это обеспечивает постепенный выход гормона в кровь и его циркуляцию в кровеносном русле в течение 24 ч, что позволяет вводить его 1 раз в сутки. Добавление небольшого количества цинка обеспечивает кристаллизацию инсулина гларгина в подкожной клетчатке, дополнительно удлиняя время абсорбции.

Все перечисленные особенности данного аналога инсулина обусловливают его плавный «беспиковый» профиль действия. Начало действия после подкожного введения — через 1 ч, устойчивая концентрация инсулина в крови достигается через 2–4 сут после первого введения первой дозы. Независимо от времени введения лантуса (утром или вечером) и места введения (подкожная клетчатка руки, ноги или живота), средняя продолжительность действия составляет 24 ч [5], максимальная продолжительность — 29 ч. Аналог инсулина гларгин соответствует по эффективности воздействия физиологическому инсулину: стимулирует потребление глюкозы инсулинозависимыми периферическими тканями, особенно мышечной и жировой, ингибирует глюконеогенез, таким образом, снижает содержание глюкозы крови. Кроме того, инсулин гларгин, подобно эндогенному инсулину, подавляет липолиз в адипоцитах и протеолиз, усиливая синтез белка (рис. 4).

В исследованиях фармакокинетики лантуса доказано практически беспиковое распределение препарата, что позволяет максимально точно имитировать «базальную» секрецию эндогенного инсулина в течение суток, значительно снижает риск гипогликемии и вариабельность концентрации глюкозы. Сравнение фармакокинетики инсулина лантус, НПХ-инсулина и инсулина ультраленте представлено на рисунке 5.

Назначение пролонгированных аналогов инсулина оправдано как при СД 1 типа, так и при СД 2 типа. Основное отличие данных препаратов в отсутствии прироста массы тела на фоне проводимой терапии и снижении количества ночных гипогликемий. Немаловажной является необходимость введения данного аналога инсулина однократно в сутки. Было проведено немало исследований, доказывающих эффективность и безопасность данного препарата. Среди них стоит отметить LANMET по применению аналога инсулина гларгин в сочетании с метформином у пациентов, страдающих СД 2 типа и ожирением [5]. Данное исследование выявило значительное снижение ночных гипогликемий, что достоверно позволяет нормализовать уровень суточной гликемии.

Также имеется ряд работ, посвященных сочетанной терапии лантусом и пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) у декомпенсированных пациентов. Авторы этих работ подтвердили сделанные прежде выводы и доказали целесообразность более раннего назначения инсулина гларгин [6, 9, 19]. Более позднее исследование ATLANTUS продемонстрировало возможность начала терапии лантусом как при лечении у врача эндокринолога, так и у врача общей практики. В Московском исследовании, проведенном под руководством М. Б. Анциферова, было показано, что интенсификация исходной терапии (ПССП, НПХ-инсулин) с добавлением лантуса позволяет улучшить контроль гликемии во всех группах [1].

Хумалог микс 25. Хумалог микс 25 — смесь, состоящая из 75% протаминизированной суспензии инсулина лизпро и 25% инсулина лизпро (хумалог). Данный аналог инсулина является препаратом с комбинированным по времени механизмом выделения. Среднюю продолжительность действия обеспечивает протаминизированная суспензия инсулина лизпро, что имитирует базальную секрецию инсулина, а 25% инсулина лизпро является компонентом с ультракоротким действием и снижает уровень гликемии после еды. Важно знать, что хумалог в смеси действует гораздо быстрее по сравнению с инсулином короткого действия, обеспечивает лучший контроль постпрандиальной гликемии [18] и, таким образом, более физиологический профиль по сравнению с инсулином короткого действия [4, 3, 10, 15, 18]. Миксты инсулинов рекомендованы для применения у пациентов, страдающих СД 2 типа. К данной группе относятся люди старшего возраста и, в большинстве своем, имеющие сниженную память. Поэтому возможность ввести инсулин непосредственно перед едой или сразу после еды крайне важна для них и значительно улучшает качество их жизни. В исследовании, проведенном у больных СД 2 типа в возрастной группе 60–80 лет с применением хумалога микс 25 в режиме введения непосредственно перед едой и после еды удалось достичь хорошей компенсации углеводного обмена при небольшом приросте веса и достаточно низкой частоте гипогликемии [7].

Исследования, посвященные сравнению действия хумалога микс 25 и хумулина М3, показали, что аналоговый инсулин снижает колебания постпрандиальной гликемии на 40% эффективнее, чем готовая смесь человеческого инсулина [2]; кроме того, сахароснижающий эффект не зависел от времени приема пищи. Последнее было подтверждено в ходе очень интересного и оригинального исследования, проведенного с участием пациентов, соблюдавших мусульманский пост Рамадан. В период данного поста по религиозным законам пищу можно принимать только после захода солнца и до его восхода. Таким образом, пациенты имели возможность принимать еду дважды в день. Больные получали хумалог микс 25 непосредственно перед едой или хумулин М3 за 30–40 мин до еды. Суточное мониторирование уровня гликемии показало, что более низкие показатели постпрандиальной гликемии и гликемии перед вечерним введением препарата были в группе пациентов, получавших хумалог микс 25. Утренние показатели гликемии достоверно не отличались [11]. Данная работа доказывает, что лизпро, входящий в состав данного аналога, более физиологично корректирует уровень постпрандиальной гликемии. В 2004 г. было проведено 32-недельное рандомизированное открытое перекрестное исследование по сравнению действия хумалога микс 25 (вводили 2 раза в день) и аналога пролонгированного инсулина лантус (вводили 1 раз в день) на фоне приема метформина (рис. 6, 7).

Достоверных отклонений в колебании гликемии после обеда не было выявлено, но отмечалось достоверное снижение колебаний уровня гликемии после завтрака на 65% и после ужина на 70% на фоне применения хумалога микс 25. В этой же группе была выше частота легкой гипогликемии [12]. Работа по изучению сравнительных влияний данных аналогов была продолжена в исследовании, которое подтвердило снижение колебания уровня глюкозы на фоне хумалога микс 25 на 25%. Тяжелой гипогликемии не было зарегистрировано ни в одном исследовании [13].

Доза инсулина зависит от уровня гликемии, уровня НbА1c, массы тела. Начинать инсулинотерапию необходимо с малых доз для предотвращения гипогликемий. Согласно рекомендации Федеральной целевой программы «Сахарный диабет», 12 Ед инсулина следует вводить перед завтраком и 8 Ед — перед ужином, под контролем гликемии, при необходимости дозировка увеличивается по 2–4 Ед через 2–3 дня. Если пациент ранее получал хумулин М3, то начальная доза хумалога микс 25 будет 1 : 1. Чем больше избыточный вес у пациента, тем более выражена инсулинорезистентность и тем выше потребность в дозах инсулина. Начальная доза у таких больных составляет 0,4–0,8 Ед/кг/сут. Обычно аналог инсулина хумалог микс 25 требует, чтобы соблюдалось соотношение 50 : 50 применительно к утреннему/вечернему введению.

Литература

1. Анциферов М. Б., Дорофеева Л. Г., Петранева Е. В. Применение инсулина гларгина (Лантус) в лечении сахарного диабета (опыт эндокринологической службы Москвы)// Фарматека. 2005. Т. 107. № 12. С. 24–29.
2. Cryer P. E., Davies S. N., Shamoon H. Hypoglycemia in diabetes// Diabetes Care. 2003; vol. 26: 1902–1912.
3. DeWitt D. E., Hirsch I. B. Outpatient insulin therapy in type 1 and type 2 diabetes mellitus. Scientific review// JAMA. 2003; 289: 2254–2264.
4. Bethel M. A., Feinglos M. N. Insulin analogues: new therapies for type 2 diabetes mellitus// Curr. Diab. Rep. 2002; 2: 403–408.
5. Fritsche A., Hoering H., Toegel E., Schweitzer M. HOE901/4001 Study Group. Treat-to-target with add-on basal insulin — can insulin glargin reduce the barrier to target attainment?// Diabetes. 2003; 52 (suppl.1): A119.
6. Fritsche A. et al. Glimepiride combined with morning insulin glargin, bedtime NPH insulin, or bedtime insulin glargine in patients with type 2 diabetes mellitus. A randomized control trial// Ann.Intern. Med. 2003; 138: 952–959.
7. Herz M. et al. The Mix25 Study Group. Comparable glycemic control with pre-meal of post-meal injection of Humalog Mix25 in elderly patients with type 2 diabetes. : 254.
8. Roach P., Woodworth J. R. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulin lispro mixtures// Clin.Pharmacokinet. 2002; 41: 1043–1057.
9. Roach P., Yue L., Arora V. For the Humalog Mix25 Study Group. Improved postprandial glycemic control during treatment with Humalog Mix25, a novel protamine-based inslulin lispro formulation// Diabetes Care. 1999; 22: 1258–1261.
10. Roach P., Trautmann M., Arora V. et al. For the Mix25 Study Group. Improved postprandial blood glucose control and reduced nocturnal hypoglycemia during treatment with two novel insulin lispro-protamine formulations, insulin lispro mix25 and insulin lispro mix50// Clin.Ther. 1999; 21: 523–534.
11. Rolla A. R. Insulin analog mixes in the management of type 2 diabetes mellitus// Pract.Diabetol. 2002; 21: 36–43.
12. Rosenstock J., Schwarts S. L., Clark C. M. et al. Basal insulin therapy in type 2 diabetes: 28-week comparison of insulin glargin (HOE 901) and NPH insulin// Diabetes Care. 2001; 24: 631–636.
13. Vague P., Selam J. L., Skeie S. et al. Insulin detemir is associated with more predictable glycaemic control and reduced risk of hypoglycaemia than NPH insulin in patients with type 1 diabetes on a basal-bolus regimes with premeal insulin aspart// Diabetes Care. 2003; 26: 590–596.

А. М. Мкртумян, доктор медицинских наук, профессор А. Н. Оранская, кандидат медицинских наук МГМСУ, Москва

«Инсулиновая эра» началась чуть меньше ста лет назад, когда в августе 1921 г. появилось сообщение об открытии румынского ученого Н. Паулеску. Он был первым, кто получил водный экстракт из поджелудочной железы собак и крупного рогатого скота, при введении которого в кровь животным отмечалось снижение гликемии, глюкозурии, вплоть до развития гипогликемии. Первое применение инсулина для снижения гликемии у человека — 1922 г. Был применен экстракт из поджелудочных желез крупного рогатого скота, полученный Ч. Бестом и Ф. Бантингом и приготовленный по особой технологии, разработанной Дж. Коллипом. Начиная с этого периода времени в терапии сахарного диабета (СД) применяли естественные препараты инсулинов. В 1936 г. в лабораториях (Дания) проф. Х.С. Хагедорном впервые в мире был создан нейтральный инсулин средней продолжительности действия. «Нейтральный инсулин Хагедорна» стал прототипом протафана. «Первые» препараты инсулина позволяли продлить жизнь пациентов, страдающих СД, но имели достаточно много побочных эффектов, не могли поддерживать нормальный уровень гликемии на протяжении целых суток. В 1946 г. разработан первый нейтральный инсулин продленного действия изофан-инсулин (NPH), но и его продолжительность действия была недостаточной. Исследования продолжались, и в 1951 г. появились разработки по пролонгации действия инсулина при помощи цинка. Так, с 1953 г. начато применение суспензии цинк-инсулина продленного действия. Однако это все равно были инсулины на «чужеродном» белке, что увеличивало количество и частоту побочных явлений. В 1953 г. Сангером была расшифрована химическая структура инсулина, это позволило улучшить качество применяемых препаратов инсулина. Началось время активного научного поиска для решения проблемы высокой очистки гормона. Высокоэффективная хроматография позволила получать монокомпонентные инсулины, практически лишенные дополнительных примесей. Данная технология позволила избавиться от многих побочных реакций при инсулинотерапии, отсрочить развитие поздних осложнений СД и установить новые стандарты степени очистки инсулина. Но, по-настоящему, эра фармакологической «гонки» за лучший препарат инсулина началась только в 1977 г. с открытия структуры ДНК и внедрения рекомбинантных технологий. Это позволило определить индивидуальные последовательности аминокислот в белках, изменять их и оценивать биологические эффекты полученных продуктов, что в свою очередь привело к возникновению в фармакологии нового направления по синтезу новых молекул с улучшением свойств ранее изученных веществ, лекарственных препаратов. В 1981 г. впервые в мире был получен рекомбинантный человеческий инсулин. Так закончилась эра инсулинов животного происхождения, для коррекции гликемии стали применять генно-инженерные инсулины, абсолютно идентичные тому, который вырабатывается поджелудочной железой человека. В получают их путем сложной биотехнологической «перестройки» ДНК обычных пекарских дрожжей — продукта, применяемого человечеством на протяжении тысячелетий. Со временем оказалось, что, несмотря на «абсолютную идентичность», человеческие генно-инженерные инсулины отличались от собственного инсулина по фармакодинамике и фармакокинетике. Пролонгированные инсулины имеют пики действия, что увеличивает риск развития гипогликемических состояний. Короткие инсулины имеют максимальную активность действия, не позволяющую иметь стойкую постпрандиальную нормогликемию, да и начало действия достаточно отсрочено от момента введения препарата, что неудобно пациентам. Работа над улучшением свойств инсулинов была продолжена. И в 1999 г. появился первый инсулиновый аналог короткого действия – НовоРапид, а чуть позже и пролонгированный инсулин Детемир. В сравнении с человеческими инсулинами длительного действия (НПХ) аналоги инсулина продленного действия обладают более продолжительным действием, у них отсутствует пик действия и как следствие снижется риск гипогликемий. К особым преимуществам пролонгированного инсулина Детемир относятся низкая интраиндивидуальная вариабельность и меньшее увеличение массы тела, при равном и даже превосходящем НПХ сахарснижающем эффекте. Таким образом, начиная с прошлого столетия, фармакологический рынок препаратов инсулина значительно изменился — от бычьих-свиных через человеческие генно-инженерные, к аналоговым инсулинам. Препараты инсулина, применяемые в настоящее время, различаются в основном по четырем основным признакам: по происхождению; по скорости наступления эффектов и его продолжительности; по способу очистки и степени чистоты препаратов, а также концентрации и процентному соотношению инсулина. Не так давно, в практику врачей вошли микст-инсулины, т.е. комбинированные в одном растворе и инсулин короткого действия, и пролонгированная форма инсулина. Эта статья будет посвящена применению именно таких аналогов инсулина.

СД относится к хроническим заболеваниям с неуклонным прогрессивным ростом. Ежегодно увеличивается число пациентов как с СД 1-го типа, так и с СД 2-го типа. СД недаром называют «эпидемией и пандемией». Предполагается, что к 2030 г. общее число больных СД увеличится до 438 млн человек, т.е. им будет страдать каждый 19-й человек на планете. Численность больных СД в Российской Федерации составляет около 9 млн; только за последние 10 лет она возросла в 2 раза [1]. По данным Минздравсоцразвития России, в 2000 г. СД страдали 162 тыс. человек, а в 2009 г. этот показатель увеличился до 308,6 тыс. человек [заболеваемость населения социальнозначимыми болезнями (зарегистрированы больные с диагнозом, установленным впервые в жизни) данные Минздравсоцразвития России, расчет Росстата]. По прогнозам ВОЗ, к 2030 г. в России будет 13,8 млн больных СД. Тяжесть заболевания формируют его осложнения, они же приводят к гибели пациентов. По статистическим данным, каждые 6—7 пациентов из 10 погибают от макроангиопатических осложнений диабета. Причем наряду с распространенностью СД нарастают и социально-экономические потери, связанные с развитием тяжелых инвалидизирующих осложнений. Отмечено, что через 20 лет после установления диагноза СД приблизительно у 2/3 больных развивается ретинопатия, а у 30% в течение оставшейся жизни — нефропатия [2, 3]. Во всем мире признано, что нормализация уровня гликемии способствует снижению скорости развития и тяжести диабетических осложнений.

Представительные исследования (UKPDS, Steno-2, DCCT/EDIC) доказывают, что нормализация уровня гликемии при СД снижает риск развития микро- и макрососудистых осложнений [4—6]. В связи с этим национальные и международные организации установили целевые уровни гликемии, достижение которых является первостепенной задачей пациентов и врачей. Для снижения риска микрососудистых и макрососудистых осложнений целевой уровень HbA1c несколько отличается в разных странах (ADA/EASD, 2009), но он не должен превышать 7% [7, 8].

Патогномоничным лечением СД 1-го типа является постоянная заместительная инсулинотерапия, так как ведущим механизмом развития СД 1-го типа является аутоиммунное поражение β-клеток с последующей их деструкцией и развитием абсолютного дефицита инсулина. Создание аналоговых инсулинов с максимально приближенными к физиологическим потребностям человека свойствами значительно улучшило качество жизни наших пациентов.

В настоящее время рассматривают две основные теории патогенеза формирования СД 2-го типа: снижение чувствительности периферических инсулинзависимых тканей к действию инсулина или инсулинорезистентность (ИР) и недостаточная (неадекватная) секреция инсулина. В последние годы доказано, что ИР является генетически детерминированным процессом, который усугубляется по мере прогрессирования ожирения. Именно поэтому большое внимание уделяется контролю массы тела на фоне проведения инсулинотерапии, ведь инсулин — основной гормон, способствующий увеличению жировой массы. Неспособность инсулярного аппарата поджелудочной железы к адекватной продукции инсулина для преодоления ИР развивается постепенно. По данным лабораторных исследований у пациентов формируется сначала недостаточность, а позже отсутствие 1-й фазы секреции инсулина, физиологическая роль которой состоит в регуляции посталиментарной гипергликемии. Формируется так называемый «порочный круг»: снижение чувствительности периферических тканей к инсулину, с одной стороны, стимулирует его секрецию, а с другой — за счет нарастания постпрандиальной гипергликемии появляется феномен «глюкозотоксичности», приводящий к снижению секреторных возможностей β-клеток. При манифестации СД 2-го типа в среднем секреция инсулина снижается на 50%, продолжая снижаться на 4—6% в год [9], а через 10 лет от момента дебюта СД 2-го типа у 50—60% пациентов снижается инсулинсекреторная функция β-клеток поджелудочной железы более чем на 75% от нормальных значений, что приводит к необходимости проведения заместительной терапии инсулином [6, 10]. Гиперинсулинизм, направленный на преодоление гипергликемии, приводит к повышению аппетита, следовательно, к нарастанию массы тела, что усугубляет ИР и повышает потребность в секреции инсулина. Короткие курсы инсулинотерапии показаны пациентам с СД 2-го типа, имеющим нормальную массу тела, с учетом положительного влияния данной терапии на функциональное состояние островкового аппарата поджелудочной железы. В последнее время все чаще для достижения компенсации углеводного обмена, уменьшения осложнений СД в лечении пациентов с СД 2-го типа применяют инсулинотерапию. Данный вид терапии при СД 2-го типа в США составляет приблизительно 40%, в России 5 лет назад составлял только 10%, в настоящее время уже более 20% пациентов РФ с СД 2-го типа находятся на инсулинотерапии.

Когда же необходимо назначать инсулинотерапию пациентам с СД 2-го типа? Ответ на этот вопрос дает один из выводов исследования UKPDS, который гласит: «Мы не начинаем инсулинотерапию так рано и так агрессивно, как это необходимо» [10]. Боязнь начала инсулинотерапии из-за возможного развития гипогликемических состояний, прироста веса и т.д. приводит к формированию тяжелых осложнений у достаточно молодых людей трудоспособного возраста. Применение инсулинотерапии позволяет адекватно контролировать не только гликемию натощак (ГКН), но и постпрандиальный уровень гликемии (ППГ). Именно ППГ приводит к повышению риска формирования сердечно-сосудистых осложнений [11] и вносит существенный вклад в повышенный уровень НbА1с [12, 13]. Использование двухфазных аналогов инсулина позволяет добиться улучшения контроля ППГ с одновременным поддержанием ГКН в пределах рекомендуемых значений у пациентов с СД 2-го типа при невозможности достичь нормогликемии на фоне терапии ПССП.

Рассмотрим отличительные особенности современного двухфазного аналогового инсулина НовоМикс 30. Необходимо отметить, что аспарт, главный компонент данного инсулина, имеет in vitro

доказанные данные о безопасности, идентичные данным по безопасности для человеческого инсулина [14, 15]. НовоМикс 30 представляет собой суспензию из 30% растворимого инсулина аспарт и 70% протаминкристаллизованного инсулина аспарт. Фармакокинетические свойства аналога инсулина аспарт обеспечивают активное всасывание растворимого компонента, быстрое начало его действия и быстрое выведение из организма [16]. Именно эти особенности НовоМикс 30 способствуют оптимальному контролю ППГ у пациентов СД 2-го типа. При этом более медленное всасывание протаминированной составляющей обеспечивает базальный компонент инсулинотерапии и имеет такой же профиль абсорбции, как НПХ-инсулин [17] (рис. 1).

Рисунок 1. Схема профиля действия двухфазного человеческого инсулина, двухфазного инсулинового аналога, инсулина средней продолжительности действия (НПХ) и эндогенного инсулина в зависимости от приема пищи и времени инъекции инсулина.
Оптимизированная современная инсулинотерапия предполагает соответствие уровня инсулина в плазме колеблющимся в зависимости от приема пищи показателям глюкозы в крови. После приема пищи, при повышении уровня гликемии, необходим соответствующий пик инсулинемии. В этой ситуации быстрый компонент инсулина НовоМикс 30 — аспарт позволяет добиться соответствия пиков постпрандиальной гликемии и инсулинемии, что дает возможность улучшить контроль ППГ в сравнении с человеческим инсулином короткого действия. Быстрая элиминация действия инсулина аспарт по сравнению с отсроченной по времени элиминацией ЧИ позволяет минимизировать риск поздней постпрандиальной гипогликемии.

Хотя препарат и является двухфазным инсулином, профиль его действия характеризуется одним пиком, что позволяет воспроизвести профиль физиологической секреции инсулина. Сравнение фармакодинамики и фармакокинетики НовоМикс 30 и базис-болюсной терапии инсулинами гларгин и глюлизин было проведено в 2009 г. группой ученых под руководством T. Heise. В результате исследования было доказано, что двухфазный аналоговый инсулин аспарт имеет совпадающий с базис-болюсной терапией профиль [18]. Этот двухфазный инсулиновый аналог может использоваться как в виде монотерапии, так и в комбинации с ПССП.

Разработано несколько схем терапии инсулином НовоМикс 30. Он может быть использован от одного до трех раз в день [19] (рис. 2).

Рисунок 2. НовоМикс 30: старт и интенсификация инсулинотерапии (адаптировано из Garber et al. [19]). Оптимальным является стартовое назначение препарата в виде 1 инъекции перед ужином в дозе 12 ЕД. При этом пациент продолжает соблюдать режим питания, физических нагрузок, прием ПССП (с отменой секретагогов перед ужином), дозы метформина рекомендуем оставлять прежними.

J. Garber и соавт. получили следующие результаты: в режиме одной инъекции 41% пациентов достигли целей контроля по рекомендациям ADA (HbA1c<7%), а 21% пациентов достигли более амбициозных целевых параметров гликемического контроля по рекомендациям AACE и IDF (HbA1c ≤6,5%). В режиме двух инъекций терапии НовоМикс 30 этих же целей контроля достигли 70 и 52% пациентов соответственно. На фоне терапии НовоМикс 30 в режиме трех инъекций в сутки целевых значений HbA1c ≤6,5% смогло достичь 60% пациентов и 77% пациентов достигли уровня HbA1c<7,0%.

В исследовании Kabadi & Kabadi [20] изучались возможности улучшения гликемического контроля у пациентов СД 2-го типа при назначении инсулина НовоМикс 30 в режиме одной инъекции в комбинации с метформином, препаратом сульфонилмочевины (ПСМ) или обоими ПССП. В результате исследования было получено, что терапия инсулином НовоМикс 30 в режиме одной инъекции позволила во всех группах достичь целевого значения для HbA1c < 7,0% и глюкозы в плазме натощак (ГПН) 5—7,2 ммоль/л. Кроме того, отмечено, что минимальная доза НовоМикс 30, необходимая для достижения стойкой нормогликемии, была в группе комбинированной терапии препаратом с метформином и ПСМ.

Самой распространенной в практическом здравоохранении схемой является двукратное введение НовоМикс 30 с дополнительным использованием ПССП.

В исследовании ACTION (Achieving Control Through Insulin plus Oral agents) было показано, что 76% пациентов смогли достичь показателя HbA1c < 7% в группе применения сочетания НовоМикс 30 + ПССП по сравнению с 24% пациентов, получавших терапию только ПССП [21].

P. Kann и соавт. [22] провели работу по сравнению эффективности и безопасности при использовании двух различных схем по началу инсулинотерапии у пациентов с СД 2-го типа НовоМикс 30 + метформин и гларгин+глимепирид. В результате было отмечено, что достигли целевого показателя HbA1c ≤ 7% 33,1% пациентов из 1-й группы по сравнению с 26,2% — во 2-й. Средний прандиальный прирост (в среднем после трех приемов пищи) также был достоверно ниже в группе терапии НовоМикс 30 + метформин (–1,2 ммоль/л). Прирост масы тела отмечался в обеих группах, однако в 1-й группе он составил 0,7 кг, а во 2-й — 1,5 кг, что было достоверно большим.

Также заслуживает внимания исследование OnceMix, посвященное сравнительной оценке результатов применения у плохо компенсированных пациентов СД 2-го типа терапии одной инъекцией инсулина НовоМикс 30 или инсулина гларгин на фоне сохраненной терапии ПССП (метформин и глимепирид). Значительно лучший уровень ППГ был у пациентов 1-й группы. В обеих группах наблюдалось улучшение гликемического контроля и снижение уровня НbА1с, однако к завершению исследования в группе, применявшей НовоМикс 30, он составил 7,1% по сравнению с группой гларгин — 7,3% (р<0,05). Несколько выше риск развития ночных гипогликемических эпизодов отмечен у пациентов 1-й группы, однако общее количество гипогликемических состояний в течение суток было одинаковым в обеих группах терапии [23].

Одно из интересных исследований по сравнению эффективности и безопасности применения двухфазного аналога НовоМикс 30 в двукратном режиме в комбинации с метформином и аналогового инсулина гларгин в режиме одной инъекции в комбинации с глимепиридом. Это рандомизированное открытое с параллельными группами исследование EuroMix, в котором участвовали 255 пациентов с СД 2-го типа с плохим контролем на ПССП, продолжительностью 26 нед. В результате исследования было выявлено, что старт инсулинотерапии с использования двухфазного аналога НовоМикс 30 в двукратном режиме в комбинации с метформином обеспечивает более выраженное снижение уровня HbA1c и среднего прандиального прироста гликемии у больных СД 2-го типа в сравнении с терапией аналогом инсулина гларгин в режиме одной инъекции в сочетании с глимепиридом. При этом следует особо отметить, что СНР были зарегистрированы у 7,8% пациентов, применявших инсулин НовоМикс 30, против 8,7% в группе инсулина гларгин [22].

Одно из самых широкомасштабных исследований пациентов с СД 2-го типа в мире в целом и в России в частности — исследование IMPROVE по оценке применения НовоМикс 30 в рутинной клинической практике [24]. В российской части исследования приняли участие 4869 пациентов, длительность наблюдения составила 26 нед. Среди участников были лица, ранее не получавшие ССТ; пациенты, находившиеся на терапии ПССП; пациенты на терапии инсулин ± ПССП. Полученные данные подтвердили высокую эффективность инсулина НовоМикс 30 при старте инсулинотерапии или при переводе на терапию инсулином НовоМикс 30 с других видов инсулинов, сочетающуюся с чрезвычайно низким количеством СНР — 6 (<0,1%). При оценке уровня гликемического контроля (по уровням HbA1c, ГПН, ППГ) выявлено значительное улучшение с максимальным эффектом к концу исследования при переводе на НовоМикс 30. Как и в ряде других исследований [19, 25, 26], лучшие результаты были продемонстрированы в группе пациентов, которые ранее не получали какого бы то ни было лечения СД. Так, уровня НbА1с<7,0% достигли 54% пациентов, ранее не лечившихся, 42% предварительно получавших терапию ПССП и 37% ранее находившихся на терапии инсулин ± ПССП.

Следует обратить особое внимание на среднесуточные дозы инсулина НовоМикс 30, используемые в мире. Так, в США средняя суточная доза инсулина НовоМикс 30 составляет 60 Ед/сут (35—140 Ед/сут) [34], в Европе — 55 Ед/сут (30—110 Ед/сут) [35]. Для сравнения в России, по результатам исследования BiAsp-1554, проведенного в 2004 г., эта цифра составляла 50 Ед/сут (20—90 Ед/сут). По данным наблюдательной программы IMPROVE, средняя суточная доза инсулина НовоМикс 30 составила к заключительному визиту всего 44,4 Ед/сут. Таким образом, можно говорить о недостаточном и/или неадекватном титровании дозы инсулина при лечении пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в российской рутинной клинической практике.

Учитывая среднесуточные дозы, необходимые для достижения целевых значений уровня гликемии, необходимо напомнить, что если доза вечерней инъекции препарата НовоМикс 30 превысит 30 ЕД, рекомендуется ввести вторую инъекцию НовоМикс 30 перед завтраком; суточная доза при этом делится поровну между утренней и вечерней инъекциями (Jain et al, Diabetes, June 2004, suppl. 2, p. A 310). Количество эпизодов гипогликемии в исследовании IMPROVE было сопоставимо с наблюдениями в крупных международных исследованиях [23, 28] и составило 2,2 явление/пациент/год. Как уже говорилось выше, инсулин способствует увеличению веса за счет своего физиологического действия на жировую ткань. А увеличение массы тела, как известно, обратно коррелируется со снижением уровня HbA1c [19, 29]. В исследовании IMPROVE было доказано, что НовоМикс 30 не оказывает значимого влияния на массу тела пациентов, это коррелируется с результатами ранее проведенного исследования [26]. Кроме того, можно сказать, что пациентам с ожирением и сохраняющейся гипергликемией на монотерапии ПССП хороший эффект дает добавление одной инъекции двухфазного аналогового инсулина 30/70 перед ужином. Комбинация инсулина с пероральной терапией обеспечивает более быстрое восстановление гликемического контроля на меньших дозах инсулина, чем назначение монотерапии инсулином [30]. И, конечно же, нельзя не отметить, что во всех исследованиях мнения пациентов и врачей по удобству применения и практическому отсутствию гипогликемических состояний совпали. Большинство врачей были «очень удовлетворены» достигнутыми результатами терапии, и большинство пациентов «очень доверяли» терапии инсулином НовоМикс 30 [24]. Это в свою очередь может свидетельствовать о большом комплаенсе к данному виду лечения.

Под руководством проф. М.Б. Анцифирова было проведено исследование по изучению эффективности препарата НовоМикс 30 в условиях повседневной клинической практики пациентов СД 2-го типа с неудовлетворительным уровнем гликемии на фоне предшествующей терапии. Наблюдение продолжалось 3,5 мес, участвовали 3000 пациентов, разделенных на две группы, отличавшиеся по частоте применения НовоМикс 30. 1-я группа получала 2 инъекции инсулина, 2-я — 3 инъекции в день с сохраненной ПССТ. В результате анализа наблюдений отмечено: в обеих группах достоверно улучшились показатели суточного гликемического профиля (8 точек), определявшиеся в процессе самоконтроля (р<0,02) в виде достоверного снижения среднего прандиального прироста гликемии (среднее повышение гликемии от препрандиального на 90 мин после приема пищи; р<0,04) в сравнении с исходными значениями (p<0,01) в обеих группах, и достоверного снижения уровня НbА1с у всех пациентов до 7,5±0,8% (М.Б. Анцифиров, Л.Г. Дорофеева). Применение двухфазного инсулина аспарта в лечении больных сахарным диабетом 2-го типа). Исследование подтверждает эффективность применения НовоМикс 30 как в режиме двух, так и в режиме трех инъекций в день.

До эры аналоговых инсулинов мы использовали генно-инженерные человеческие инсулины. Все они имеют пиковые концентрации, могут именоваться одно- или двухфазовыми в зависимости от количества этих пиков концентрации. Естественно, что при невозможности достичь целевых значений гликемии у пациентов СД 2-го типа на фоне режима питания, физических нагрузок, максимально допустимых доз ПССП мы назначали пациентам инсулинотерапию этими препаратами. Основными жалобами со стороны пациентов при этом были набор массы тела и достаточно частые состояния гипогликемии. Отличаются ли чем нибудь аналоговые инсулины при применении их у пациентов СД 2-го типа? Для ответа на этот вопрос было проведено несколько интересных исследований. B. Boehm и соавт. [31] в 24-месячном исследовании по сравнению действия двухфазного аналога инсулина НовоМикс 30 и двухфазного человеческого инсулина (30/70) продемонстрировали значительное снижение риска гипогликемии в процессе лечения двухфазным человеческим инсулином 30/70. Кроме большей безопасности НовоМикс 30 обеспечивает и более эффективное достижение целей. В 12-недельном исследовании было доказано, что применение 2 раза в день НовоМикс 30 на 29% эффективнее снижает ППГ по сравнению с двуфазным человеческим инсулином 30/70 [32]. Достаточно интересным представляются также результаты исследования прямого, по принципу 1:1, перевода пациентов СД 2-го типа при недостаточной компенсации с терапии человеческим инсулином на терапию двухфазным аналогом НовоМикс 30. Длительность исследования — 3 мес, участвовали 1989 пациентов, которые были переведены на инсулин аспарт 30, а ранее находились на терапии двухфазным человеческим инсулином, но имели высокие уровни гликемии. Отмечена значительно лучшая переносимость терапии, малое количество побочных эффектов, значимое улучшение гликемического контроля в группе терапии инсулином НовоМикс 30 [33]. В исследовании, проведенном группой ученых по сравнению доз применяемых инсулинов НовоМикс 30 и двухфазного человеческого инсулина изофан для достижения компенсации у пациентов СД 2-го типа, выявлено, что для достижения одинаковых результатов пациентам необходимо значительно меньшее количество НовоМикс 30. Среднесуточная доза аналогового двухфазного инсулина составила 47,74 Ед/сут по сравнению с человеческим — 66,63 Ед/сут, при этом процентное снижение НbА1с в 1-й группе было больше (1,71% против 1,55% соответственно) [34].

Заключение

Инсулинотерапия пациентам СД 2-го типа должна быть начата так рано, как это необходимо — при уровне НbА1с более 7% у пациентов, соблюдающих режим питания и находящихся на терапии максимальными дозами ПССП.

Важно помнить, что у пациента с впервые выявленным СД 2-го типа эффективность инсулинотерапии выше при минимальных дозах применяемого препарата.

Ранняя и стабильная компенсация СД 2-го типа снижает количество осложнений и скорость их развития, обеспечивает более высокий уровень качества жизни пациента. Инсулин — не приговор, а способ избежать инвалидизации на фоне развившихся диабетических осложнений и ранней смерти.

Инсулин, являясь анаболическим гормоном, способствует прибавке массы тела. При назначении инсулинотерапии необходимо продолжить соблюдение принципов рационального питания и адекватных физических нагрузок. Следует помнить, что аналоговые инсулины имеют минимальное влияние на массу тела.

Современные аналоговые инсулины позволяют вести активный образ жизни и могут комбинироваться с терапией ПССП, с назначением инъекций в оптимальное для поддержания нормогликемии время.

Инсулин НовоМикс 30, имея в своем составе как длинный, так и короткий компоненты инсулина, позволяет адекватно контролировать как ГПН, так и ППГ.

Двухфазный аналоговый инсулин НовоМикс 30 может быть назначен пациентам от 1 до 3 раз в день, в зависимости от потребностей и целей гликемического контроля, под контролем гликемии.

Очень важно помнить, что инсулинотерапию необходимо не только своевременно начинать, но и своевременно интенсифицировать.

Лечение, приносящее результат, увеличивает доверие пациента к врачу и приверженность к терапии!

Инсулин лизпро и помповая терапия у детей и подростков

Всплеск энтузиазма относительно использования CSII возник после публикации результатов DCCT. Эффективность и безопасность помповой терапии были изначально оценены в исследовании Weinzimer et al., поддержанном NIH (National Institute for Health – Национальным институтом здоровья), которое назвали АВС (Adolescents Benefit from Control – преимущества контроля у подростков). Одной из целей этого исследования было определить, могут ли рекомендации DCCT относительно интенсифицированной инсулинотерапии быть достигнуты у одной большой группы подростков в одном центре. Исследование также задавало вопрос, могут ли повышенные барьеры интенсифицированной инсулинотерапии оказать побочный психосоциальный эффект на подростков [2]. В дебюте этого исследования все пациенты получали ежедневно 2 инъекции инсулина. Как в DCCT, 75 пациентам, включенным в исследование, было позволено самим выбрать режим интенсифицированной инсулинотерапии: 25 предпочли CSII терапию и 50 пациентов выбрали MDI (Multiple Doses Injections – режим многочисленных инъекций) (т.е. 3 и более ежедневных инъекций). Как получающие CSII, так и MDI терапию, пациенты изначально демонстрировали лучший метаболический контроль в первые шесть месяцев исследования. Однако этот уровень компенсации углеводного обмена было более сложно удержать на MDI терапии – средний уровень HbA1c был выше по сравнению с пациентами, получающими CSII терапию через 12 месяцев (8,3% против 7,5%). Наиболее значимыми явились данные о более низком уровне тяжелых гипогликемий (на 50% меньше при CSII по сравнению с MDI терапией), при том, что уровень HbA1c был также ниже в группе с CSII терапией. В целом психосоциальное самочувствие улучшилось в обеих группах подростков. Однако пациенты на CSII терапии ощущали, что им было легче справляться с диабетом. По этим результатам сравнения с MDI терапией было заключено, что CSII терапия может обеспечить более безопасное и более легкое достижение целей интенсивной терапии у подростков с СД 1 типа. Интерпретация результатов ABC–исследования ограничена малым числом пациентов, невозможностью включения детей менее 12 лет и средой исследования, в которой оно было проведено. Также следует отметить, что все подростки в исследовании Weinzimer et al. использовали регуляр–инсулин, в то время как многие из пациентов на CSII терапии в настоящее время используют инсулин лизпро. У взрослых пациентов, получающих CSII терапию, инсулин лизпро показал меньший уровень HbA1c и снижение риска гипогликемий по сравнению с регуляр–инсулином [3]; это объясняется более быстрым началом и меньшей продолжительностью действия [4]. Эти особенности инсулина лизпро даже более полезны у подростков, так как детям с СД 1 типа требуются большие болюсные дозы инсулина перед едой для преодоления инсулинорезистентности пубертатного возраста. Основываясь на успехах ABC, многопрофильная врачебная команда начала осуществлять более интенсивное использование CSII в педиатрической диабетической практике. Так, число пациентов, использующих CSII терапию, растет очень большими темпами, и все они используют аналоги инсулина ультракороткого действия. В последнем докладе были описаны клинические результаты первых 161 пациента (в возрасте от 18 месяцев до 18 лет), у которых CSII терапия с использованием инсулина лизпро была начата в Педиатрическом диабетическом центре с 1997 года [5]. Только пациенты с СД 1 типа, которые не менее 1 года получали инсулин–помповую терапию, были включены в исследование, и их клинические данные были собраны проспективно (перед и после начала применения CSII терапии) с использованием стандартизованных форм и базы данных, разработанной для этой цели. Из 161 ребенка, включенного в исследование, 26 детей были дошкольного возраста (<7 лет), 76 – школьники (7–11 лет) и 59 – подросткового возраста (12–18 лет). Перед началом CSII терапии средний уровень HbA1c составлял 7,1% у дошкольников, 7,8% – у школьников и 8,1% – у подростков. Было отмечено статистически достоверное снижение среднего уровня HbA1c на 0,6–0,7% после 12 месяцев CSII терапии инсулином лизпро во всех трех группах. Этот уровень HbA1c сохранился при последнем визите, через 32±9 месяцев после начала CSII терапии (рис. 1). Улучшенный контроль диабета был достигнут при использовании CSII терапии инсулином лизпро без увеличения суточной дозы инсулина и ассоциировался с 32%–м снижением частоты эпизодов тяжелой гипогликемии. Наибольшее снижение частоты тяжелой гипогликемии отмечалось в группе дошкольников. На основании этих данных было сделано заключение, что CSII терапия инсулином лизпро – эффективная альтернатива инъекционной терапии в большой педиатрической диабетической клинике, и даже у самых юных пациентов CSII может использоваться для безопасного снижения уровня HbA1c. Число детей и подростков, использующих CSII в диабетической клинике, продолжает расти. 54,7% пациентов (т.е. 512 из 936 детей) используют помповую терапию с хорошими результатами. Последний уровень HbA1c у пациентов на помпе был 7,3±1,2% (среднее ±SD), в то время как у пациентов, получающих инъекционную терапию, он был 7,8±1,6%. Более 95% детей, у которых была начата помповая терапия, остались на ней после последнего визита в клинику. В исследовании Melki et al. [17] сравнивалась эффективность и безопасность применения инсулина лизпро по сравнению с инсулином актрапид у 39 пациентов, использующих инсулин–помповую терапию. Было отмечено значимое снижение уровня гликированного гемоглобина HbAc, гликемии и, что особенно важно – постпрандиальной гликемии; при этом число гипогликемических эпизодов было снижено. В открытом рандомизированном перекрестном исследовании Renner et al. [18] оценивалось использование инсулина лизпро по сравнению с инсулином регуляр у 113 пациентов с СД 1 типа, находящихся на инсулин–помповой терапии. Более выраженное снижение уровня гликированного гемоглобина отмечалось в группе, использовавшей инсулин лизпро (рис. 2). Maniatis et al. из Центра Барабары Дэвис в Денвере докладывали о своем клиническом опыте использования CSII терапии у детей и подростков с СД 1 типа, использующих инсулин лизпро в качестве базис–болюсной терапии [6]. Данные о 56 пациентах были собраны в течение регулярно протоколируемых визитов, проводившихся с той же частотой, что и для группы пациентов, не получающих CSII терапии. Было отмечено статистически недостоверное снижение уровня HbA1c с 8,5 до 8,3%, до начала и в процессе проведения CSII терапии инсулином лизпро. Однако число тяжелых гипогликемий до и после начала помповой терапии снизилось с 12,3 до 9,5 случаев на 100 пациентов в год; у статистически значимого процента пациентов отмечалось снижение частоты более легких гипогликемий. Не отмечалось клинически значимого увеличения индекса массы тела, даже у пациентов с лучшим метаболическим контролем. Аналогично, Plotnick et al. докладывали о незначительном снижении уровня HbA1c и резком снижении частоты гипогликемических эпизодов у 95 молодых людей, у которых инсулин–помповая терапия с применением инсулина лизпро была начата в Университете Джона Хопкинса [7]. Снижение риска тяжелых гипогликемических эпизодов также было одним из основных преимуществ инсулин–помповой терапии у более чем 100 детей и подростков, которые получали эту терапию в Университете Западной Австралии [8]. Группа из Университета Колорадо также продемонстрировала некоторые преимущества особенностей альтернативного болюсного введения инсулина, который используется в настоящем поколении инсулиновых помп. В данном исследовании использовался инсулин лизпро. «Двойная волна» – разновидность болюсного введения инсулина, обеспечивает более эффективный контроль постпрандиальных колебаний гликемии после приема жирной и высокоуглеводистой пищи, чем стандартная болюсная доза, введенная до или после еды [9]. Kaufman et al. докладывали о результатах использования инсулиновой помпы только в ночное время у детей младше 10 лет [10]. Отправной точкой этого исследования явилось то, что группа детей в возрасте 7–10 лет не могла использовать инсулиновую помпу в школе при отсутствии медсестры, но могла бы использовать ее в домашних условиях под контролем родителей. Десять детей с СД 1 типа были рандомизированы и включены в исследование с перекрестным дизайном через 6 недель лечения обоими способами введения инсулина (в CSII терапии применялся инсулин лизпро в ночное время в сочетании с инъекциями инсулина в течение дня против только инъекционной терапии (лизпро и инсулин NPH). При сравнении лучший контроль отмечался при использовании CSII. Было сделано заключение, что использование CSII только в ночное время может быть рекомендовано детям, которые неспособны самостоятельно управлять инсулиновой помпой. Конечно, существуют альтернативные пути, такие как организация и обучение школьного персонала и работников здравоохранения обращению с инсулиновой помпой, когда родители и близкие ребенка недоступны. По опыту Weinzimer et al., родители маленьких детей с СД 1 типа всегда могут быть доступны по мобильному телефону или пейджеру. В дальнейшем были исследованы результаты лечения 65 детей, у которых в возрасте менее 7 лет была начата помповая терапия с использованием инсулина лизпро в Педиатрическом диабетическом центре [11]. Уровень HbA1c снизился с 7,4±1,0% до 7,0±1,0% в первый год помповой терапии, и этот уровень сохранялся более 48 месяцев. Снижение частоты тяжелых гипогликемий более чем на 50% является очень важным аспектом применения CSII терапии у детей данной возрастной группы. Одинаковое улучшение углеводного обмена было достигнуто у детей как с работающими, так и с неработающими родителями. Родители самых маленьких детей отмечали, что CSII терапия улучшает качество жизни и уменьшает страх оказаться в рабстве у контроля за диабетом [12]. Безопасность и эффективность CSII у детей и подростков: рандомизированные клинические исследования При взгляде на увеличивающееся в последнее время использование CSII терапии у детей не удивительно, что рандомизированные исследования, сравнивающие CSII и MDI, относительно редки. Первое рандомизированное исследование, сравнивающее две терапии, было проведено у пациентов с впервые выявленным диабетом. Хотя b–клеточная функция практически отсутствовала, уровень HbA1c был значительно ниже в группе CSII терапии [13]. Weintrob et al. использовали рандомизированный, перекрестный дизайн для сравнения CSII терапии (использовался инсулин лизпро) с 4–разовым ежедневным режимом введения инсулина (использовались инсулины регуляр и NPH) [14]. Двадцать три ребенка в возрасте 9–13 лет были включены в исследование по использованию обоих видов лечения в течение 3,5 месяцев каждый. Изменения уровня HbA1c были одинаковы для обоих видов лечения, также отмечался низкий процент побочных эффектов для каждого вида терапии. Однако пациенты отмечали больший уровень удовлетворенности лечением на CSII терапии инсулином лизпро по сравнению с MDI, и 16 пациентов из 23 выбрали использование помповой терапии после окончания исследования. В исследовании Lepore at al. проводилось изучение фармакокинетики и фармакодинамики аналога инсулина беспикового действия, инсулина NPH, ультраленте и использованного в помповой терапии инсулина лизпро. [15]. По его результатам была отмечена наименьшая вариабельность абсорбции при использования инсулиновых помп. Общее заключение, сделанное в результате проведения нерандомизированных и рандомизированных исследований, суммирует данные об эффективности CSII терапии инсулином лизпро у детей и подростков с СД 1 типа во всех возрастных группах. Однако не существует единого подхода к лечению, идеального для каждого пациента. Доступность многих терапевтических опций позволяет клиницистам, занимающимся детским диабетом, выбрать лучший метод лечения для каждого отдельного пациента в отдельный период времени. Действительно, самоотверженность, мастерство, энтузиазм многопрофильной команды играют первоочередную роль в успехе лечения. В этом центре медсестры, специализирующиеся в диабетологии (все высококвалифицированные практикующие специалисты) – ключевые члены команды, которые наиболее часто взаимодействуют с пациентами и их родителями [16]. Эти медсестры остаются в тесном контакте с членами семьи пациентов между визитами, общаясь по телефону, электронной почте и факсу, чтобы откорректировать режим лечения и сохранить достигнутые результаты. Другие ключевые члены команды включают диетолога, социального работника и педиатра–эндокринолога. Вывод. Таким образом, инсулиновые помпы на сегодня являются наиболее эффективным инструментом для управления сахарным диабетом. При сравнении эффективности использования инсулин лизпро, как аналог инсулина ультракороткого действия, показал лучшие результаты по снижению гликемии натощак, постпрандиальной гликемии, уровня гликированного гемоглобина, уменьшению эпизодов гипогликемии по сравнению с инсулинами короткого действия.

Литература 1. DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes treatment on the development and progression of long–term complication in adolescent with insulin–dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complication Trial. J Pediatr 1994; 125:177–88. 2. Boland FA, Grey M, Frederickson L, Tamborlane WV. CSII: a “new” way to achieve a strict metabolic control, decrease severe hypoglycemia and enchance coping in adolescents with type 1 diabetes. 3. Zinman B, Tildersley II, Chiasson TJ, Tsue F, Strack T. Insulin Lispro in CSII: results of double –blind crossover study. Diabetes. 1997; 46: 440–3. 4. Howey DC, Browsher RR, Brunelle RI, Woodworth JR. A rapidly absorved analogue of humal insulin. Diabetes 1994; 49:2142–8. 5. Ahern JH, Boland EA, Doane R, Ahern IJ, Vincent M et al. Insulin pump therapy in pediatrics:a therapeutic alternative to safely lower therapy HbA1c levels across all age groups. Pediatric Diabetes 2002;3:10–15. 6. Maniatis AK, Klingensmith GJ, Slover RH, Mowry CJ, Chase HP. Continuous subcutaneous insulin infusion therapy for children and adolescents: an option for routine diabetes care. Pediatrics 2001;107: 351–6. 7. Plotnick, MD1, Loretta M. Clark, RN, BSN, CDE1, Frederick L. Brancati, MD, MHS2,3,4 and Thomas Erlinger, MD. Safety and Effectiveness of Insulin Pump Therapy in Children and Adolescents With Type 1 Diabetes. Diabetes Care 26:1142–1146, 2003 8. Jones TW, Davis EA. Hypoglycemia in children with type 1 diabetes: current issues and controversies. Pediatr Diabetes. 2003 Sep;4(3):143–50 9. Chase HP, Saib SZ, MacKenzie T, Hansen MM, Garg SK. Post–prandial glucose excursions following four methods of bolus insulin administration in subjects with type 1 diabetes. Diabet Med. 2002 Apr;19(4):317–21 10. Kaufman FR, Halvorson M, Kim C, Pitukcheewanont P. Use of insulin pump therapy at nighttime only for children 7–10 years of age with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2000 May;23(5):579–82. 11. White NH, Hollander AS, Sadler M, Daniels I. Risks and benefits of continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) therapy in children. Diabetes 2001;50: Suppl 2:A66 12. Celona–Jacobs N, Weinzimmer SA, Rearson M, Hartz D, Murphy k. Insulin pump therapy in children: a cautionare tale. Diabetes 2001: Suppl 2:A67. 13. de Beaufort CE, Houtzagers CM, Bruining GJ, Aarsen RS, den Boer NC. Continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) versus conventional injection therapy in newly diagnosed diabetic children: two–year follow–up of a randomized, prospective trial. Diabet Med. 1989 Dec;6(9):766–71 14. Weintrob N, Benzaquen H, Galatzer A, Shalitin S, Lazar L, Fayman G. Comparison of continuous subcutaneous insulin infusion and multiple daily injection regimens in children with type 1 diabetes: a randomized open crossover trial. Pediatrics. 2003 Sep;112(3 Pt 1):559–64 15. Lepore M, Pampanelli S, Fanelli C, Porcellati F, Bartocci L, Di Vincenzo A. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of subcutaneous injection of long–acting human insulin analog glargine, NPH insulin, and ultralente human insulin and continuous subcutaneous infusion of insulin lispro. Diabetes. 2000 Dec;49(12):2142–8 16. Ahern JA, Ramchandani N, Cooper J, Himmel A, Silver D, Tamborlane WV. Using a primary nurse manager to implement DCCT recommendations in a large pediatric program. Diabetes Educ. 2000 Nov–Dec;26(6):990–4 17. Melki V, Renard, E, Lassman–Vague V et al. Improvement of HbA1 c and Blood Glucose Stability in IDDM Patients Treated With Lispro Insulin Analog in External pumps. Diabetes care, 1998 Jun; 21 (6): 977–82 18. RENNER R, PF?TZNER A, TRAUTMANN M. Use of Insulin Lispro in Continuous Subcutaneous Insulin Infusion Treatment. Diabetes care, 1999 May; 22 (5): 784–8

Инсулин Хумалог Квик Пен шприц-ручка 100МЕ/мл 3мл N5 (Эли Лилли)

Перевод пациента на другой тип или другую торговую марку инсулина следует проводить под строгим медицинским наблюдением. Изменение активности, торговой марки (производителя), типа (например, Регуляр, НПХ, Ленте), видовой принадлежности (животный, человеческий, аналог инсулина человека) и/или метода производства (ДНК-рекомбинантный инсулин или инсулин животного происхождения) может привести к необходимости изменения дозы. Состояния, при которых ранние предвещающие симптомы гипогликемии могут быть неспецифическими и менее выраженными, включают длительное существование сахарного диабета, интенсивную терапию инсулином, заболевания нервной системы при сахарном диабете или прием лекарственных препаратов, например, бета-адреноблокаторов. У пациентов с гипогликемическими реакциями после перевода с инсулина животного происхождения на человеческий инсулин, ранние симптомы гипогликемии могут быть менее выраженными или отличаться от тех, которые они испытывали при лечении их предыдущим инсулином. Не скорректированные гипогликемические или гипергликемические реакции могут вызвать потерю сознания, кому или смерть. Применение в неадекватных дозах или прекращение лечения, особенно при инсулинзависимом сахарном диабете, может привести к гипергликемии и диабетическому кетоацидозу, — состояниям, потенциально угрожающим жизни пациента. Потребность в инсулине может снижаться у пациентов с почечной недостаточностью, а также у пациентов с печеночной недостаточностью в результате снижения процессов глюконеогенеза и метаболизма инсулина. Однако у пациентов с хронической печеночной недостаточностью повышенная резистентность к инсулину может привести к увеличению потребности в инсулине. Потребность в инсулине может увеличиваться при инфекционных заболеваниях, эмоциональном напряжении, при увеличении количества углеводов в рационе. Коррекция дозы может потребоваться и в том случае, если у пациента увеличивается физическая активность или изменяется обычная диета. Физические упражнения непосредственно после приема пищи способствуют повышению риска гипогликемии. Следствием фармакодинамики аналогов инсулина быстрого действия является то, что если развивается гипогликемия, то она может развиться после инъекции раньше, чем при инъекции растворимого человеческого инсулина. Пациента следует предупредить о том, что если врач назначил препарат инсулина с концентрацией 40 МЕ/мл во флаконе, то не следует набирать инсулин из картриджа с концентрацией инсулина 100 МЕ/мл с помощью шприца для введения инсулина с концентрацией 40 МЕ/мл. При необходимости приема других лекарственных препаратов одновременно с препаратом