Имипенем и Циластатин Джодас 500 мг + 500 мг 20 мл №10 флакон

Место карбапенемов в лечении НП

С учетом сроков развития НП выделяют раннюю НП, возникающую в течение первых пяти дней с момента госпитализации, для которой характерны возбудители, чувствительные к традиционно используемым антибактериальным препаратам; позднюю НП, развивающуюся не ранее пятого дня госпитализации, которая характеризуется высоким риском наличия полирезистентных бактерий и менее благоприятным прогнозом [1]. Для выбора стартовой АБТ имеет значение наличие факторов риска полирезистентных возбудителей: высокие уровни локальной устойчивости возбудителей (в данном ЛПУ или отделении), развитие НП через 5 дней и более от начала госпитализации, прием иммуносупрессоров и/или наличие у пациента иммунодепрессивного состояния, прием антибиотиков за последние 90 дней, стационарное лечение более 2 дней за последние 90 дней, нахождение в доме престарелых, инфузионная терапия в домашних условиях, хронический диализ за последние 30 дней, наличие члена семьи с заболеваниями, вызванными полирезистентными возбудителями [2, 12]. АБТ НП включает раннюю и адекватную эмпирическую терапию в адекватных дозах оптимальной длительности и деэскалацию, основанную на результатах посева и ответа на терапию (правило 4D: drug, dose, duration, de-escalation) [1, 2, 7, 10]. При выборе эмпирической АБТ широкого спектра необходимо учитывать наличие у пациента факторов риска присутствия полирезистентной микрофлоры и локальные данные по резистентности [8].

Этиологическая структура ранней НП с факторами риска полирезистентной микрофлоры или без них близка к таковой при внебольничной пневмонии, поэтому рекомендовано назначение АБП без антисинегнойной и анти-MRSA-активности: антистрептококковые цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефтриаксон), или фторхинолоны (офлоксацин, моксифлоксацин, левофлоксацин), или пиперациллин/тазобактам, или карбапенем без антисинегнойной активности — эртапенем.

Наиболее частые возбудители поздней НП – Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae (продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра – БЛРС+), Acinetobacter spp., мецитиллинрезистентный Staphylococcus aureus (MRSA). Предполагаемые режимы АБТ должны обладать антисинегнойной и антистафилококковой активностью, а также действовать на штаммы энтеробактерий, продуцирующих БЛРС+: цефалоспорины с антисинегнойной активностью (цефтазидим или цефепим), антисинегнойные карбапенемы (меропенем, имипенем, дорипенем) или антисинегнойный β-лактам + ингибитор β-лактамаз (пиперациллин/тазобактам). До получения результатов посевов к терапии может быть добавлен фторхинолон (ципрофлоксацин или левофлоксацин) или аминогликозид для дополнительной активности в отношении устойчивых грамотрицательных бактерий. Если предполагается наличие БЛРС+ или AmpC-β-лактамаз-продуцентов (Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacterspp. или Enterobacterspp.), препаратами выбора должны быть карбапенемы. Если есть риск MRSA, необходимо добавить ванкомицин или линезолид [1, 2, 5, 6, 7, 12]. Назначение антисинегнойных карбапенемов (меропенем, дорипенем или имипенем) в качестве стартовой терапии в сочетании с препаратами, активными в отношении MRSA (линезолид, ванкомицин), оправданно в тяжелых случаях НП-ИВЛ, у больных, находящихся в критическом состоянии в результате развития полиорганной недостаточности или септического шока.

Вступ

Карбапенеми — бета-лактамні антибіотики з ультрашироким спектром антибактеріальної активності, що включає більшість клінічно важливих аеробних і анаеробних бактерій. Завдяки цій властивості вони особливо корисні як препарати першого вибору для емпіричного лікування серйозних інфекцій у госпіталізованих пацієнтів, в яких мікроорганізм, що викликав інфекцію, невідомий або підозрюється його резистентність.

Нині наявні два карбапенеми. Іміпенем/циластатин застосовують у клінічній практиці вже більш як 10 років. Меропенем стає доступним у зростаючій кількості країн. Ці антибіотики зберігають свою активність проти зростаючої кількості бактеріальних штамів, які виділяють бета-лактамази. Обидва препарати подібні по ефективності, але мають різні структурні, фізико-хімічні, фармакодинамічні та фармакокінетичні властивості, що може мати важливе значення для їх клінічного застосування. Ця стаття присвячена огляду зазначених відмінностей та досліджує клінічний досвід застосування обох препаратів, причому особлива увага приділяється дозуванню і питанням безпечності.

Фармакоэкономическая оценка

Исследования по фармакоэкономической оценке эффективности различных карбапенемов были основаны на результатах рандомизированных клинических исследований, описанных выше [45, 46].

В исследовании S. Merchant и соавт., 2008 [50], изучали затраты на лечение НП-ИВЛ (с точки зрения стационара) при использовании дорипенема и имипенема. Сравнивали длительность стационарного лечения, нахождения в ОРИТ и проведения ИВЛ. Медиана длительности стационарного лечения была меньше в группе дорипенема (22 дня), чем в группе имипенема (27 дней; p = 0,010). Медиана длительности ИВЛ было значительно ниже для дорипенема (7 против 10 дней; р = 0,034). Медиана нахождения в ОРИТ не различалась между группами (12 против 13 дней; табл. 2). Уровни клинического выздоровления и смертности между группами не различались. Сходные данные получены в исследовании L.J. McGarry (2010) [52].

T. Kongnakorn и соавт., 2010 [51], также сравнивали экономические аспекты применения дорипенема и имипенема в лечении НП. На основании клинических исследований была разработана фармакоэкономическая модель, включившая 10 тыс. пациентов. Оценивали ответ на терапию, смертность, длительность стационарного лечения и нахождения в ОРИТ, длительность ИВЛ, частоту развития устойчивости P. aeruginosa. В группе дорипенема затраты были меньше в среднем на 7000 долл. США на пациента по сравнению с имипенемом – на 95 % за счет сокращения длительности стационарного лечения. Кроме того, к дорипенему на 52 % была меньше частота развития устойчивости P. aeruginosa. Эти результаты показывают, что применение дорипенема имеет фармакоэкономические преимущества перед имипенемом при лечении НП и НП-ИВЛ.

В Российском фармакоэкономическом исследовании (Ю.Б. Белоусов и соавт., 2008) сравнивали дорипенем с имипенемом и меропенемом в лечении НП-ИВЛ [53]. Фармакэкономический анализ проведен с использованием метода минимизации затрат, на основании данных зарубежных рандомизированных клинических исследований.

Выявлены следующие фармакоэкономические преимущества дорипенема по сравнению с меропенемом: в зависимости от цен на лекарственные препараты в регионах, суммарные затраты на лечение в группе дорипенема в 1,2–1,4 раза ниже, чем затраты на лечение пациентов в группе меропенема (табл. 3), что выражается в экономии от 1,7 до 3,5 млн руб. на 100 пролеченных пациентов независимо от региональных различий стоимости меропенема. Экономия на лечении пациентов дорипенемом обусловлена разницей в затратах на следующие статьи расходов: применение дорипенема позволяет сократить расходы на закупку основных антибактериальных препаратов в 1,4–1,9 раза, что выражается в экономии от 1,3 до 3,1 млн руб. на 100 пролеченных пациентов; применение дорипенема позволяет сократить расходы на госпитализацию пациентов на 9,2 % за счет сокращения длительности госпитализации, что составляет 481 841 руб. в расчете на 100 пациентов.

Фармакоэкономические преимущества дорипенема по сравнению с имипенемом/циластатином (табл. 3): при проведении анализа с использованием цен госпитальных закупок некоторых регионов, а также средней цены дистрибьютора на имипенем/циластатин показано, что стоимость лечения НП-ИВЛ дорипенемом незначительно выше стоимости лечения имипенемом/циластатином. Однако полученные данные в значительной степени зависят от стоимости имипенема. В частности, в тех регионах, где стоимость имипенема составляла 800 руб. за упаковку, применение дорипенема является менее затратным за счет более низкой стоимости сопутствующей антибактериальной терапии и госпитализации, с одной стороны, и практически сопоставимой стоимости основной АБТ, с другой. Возможная дополнительная стоимость лечения дорипенемом в сравнении с имипенемом/циластатином в размере около 4300 руб. на одного пациента является обоснованной ввиду высокой клинической эффективности дорипенема и низкой степени развития резистентности к лечению.

Результаты исследования показывают, что по сравнению с меропенемом применение дорипенема при лечении НП-ИВП является фармакоэкономически эффективным за счет более низкой стоимости основной АБТ и затрат на госпитализацию. Данный эффект является устойчивым независимо от региональных различий стоимости упаковки меропенема. Применение дорипенема в сравнении с имипенемом/циластатином является клинически и фармакоэкономически обоснованным независимо от региональных различий стоимости упаковки имипенема. В случае более низкой стоимости упаковки имипенема дополнительная стоимость лечения при применении дорипенема минимальна и обосновывается низким риском развития резистентности к лечению дорипенемом; в случае более высокой стоимости упаковки имипенема применение его по сравнению с дорипенемом приводит к дополнительным затратам на сопутствующую АБТ и госпитализацию пациентов.

ПРОБЛЕМЫ ВЫБОРА КАРБАПЕНЕМНЫХ АНТИБИОТИКОВ В КОНЦЕ 90-х гг

Л.С. Страчунский, Р.С. Козлов, О.У. Стецюк, О.Л. Розенсон

«Клиническая фармакология и терапия», 1997; т.6, №4. (печатается с разрешения редакции)

Первый антибиотик из группы карбапенемов – имипенем – появился в клинической практике в 1980 г. К настоящему времени известно более 40 природных и синтетических соединений этой группы, однако для клинического применения используются только несколько препаратов: имипенем, меропенем, биапенем и панипенем (последние два применяются в основном в Японии). Интерес к этим антибиотикам особенно возрос в последнее время после выхода на рынок в странах Европы (включая Россию) и США нового карбапенема – меропенема. Его появление вызвало вопросы о том, какими преимуществами по сравнению с имипенемом он обладает не только in vitro

, но и, прежде всего,
in vivo
. Это особенно важно в настоящее время, так как все большое количество стационаров переходят на формулярную систему использования препаратов, и вопрос о включении в них карбапенемов представляет существенный интерес.

Спектр активности

С микробиологической точки зрения имеются два существенных различия между меропенемом и имипенемом (табл. 1): меропенем более активен в отношении грамотрицательных бактерий, а имипенем – в отношении грамположительных микроорганизмов. Возникает вопрос, каково же клиническое значение этих различий? Иными словами, можно ли применять меропенем у тех больных, у которых имипенем был неэффективен, и наоборот?

ТАбл. 1.

Активность меропенема и имипенема в отношении различных возбудителей (МПК90, мг/л) [1 c доп.]

*

В скобках результаты исследования штаммов, выделенных у больных отделений интенсивной терапии в 10 центрах России в 1995-96

Строить политику применения карбапенемов на абсолютных значениях их активности in vitro

или результатах единичных неконтролируемых клинических исследований достаточно опрометчиво, ибо это может привести к серьезным ошибкам. Например, хорошо известно, что имипенем значительно более активен, чем меропенем в отношении всех стафилококков в целом и метициллин-резистентных
Staphylococcus aureus
(MRSA) в частности [2]. Имеются и клинические наблюдения, опубликованные в одном из самых авторитетных в мире журнале по антимикробной химиотерапии, об успешном лечении 10 из 11 пациентов с инфекциями, вызванными MRSA [3]. Однако, этих данных совершенно недостаточно для изменения сложившихся подходов к терапии инфекций, вызванных MRSA, поэтому в мире продолжают рассматривать MRSA как устойчивые ко всем b-лактамным антибиотикам (включая карбапенемы) и назначают таким больным гликопептиды (ванкомицин и тейкопланин). В отношении грамположительных микроорганизмов наибольшее клиническое значение может иметь более высокая активность имипенема в отношении пневмококков, включая пенициллин-резистентные штаммы.

При терапии синегнойной инфекции необходимо учитывать, что меропенем активнее имипенема. Кроме того, 43,8% имипенем-резистентных штаммов P.aeruginosa

сохраняют чувствительность к меропенему [4], хотя контролируемых клинических исследований по этой проблеме не проводилось. Потенциальное клиническое значение имеет более высокая активность меропенема в отношении
Burkholderia (Pseudomonas) cepacia
, так как этот возбудитель часто вызывает инфекции у больных с муковисцидозом [5]. Однако активность
in vitro
не всегда коррелирует с клинической эффективностью у пациентов с муковисцидозом, поэтому следует провести клинические исследования меропенема у этих больных.

Оба препарата имеют самый широкий спектр активности среди всех b-лактамных антибиотиков, поэтому иногда их называют антибиотиками ультраширокого спектра. Но, тем не менее, встречаются микроорганизмы с первичной (природной) и вторичной (приобретенной) резистентностью к этим препаратам. Например, Stenotrophomonas maltophilia, Flavobacterium

spp. являются первично устойчивыми к имипенему и меропенему. Вторичная (приобретенная) устойчивость к карбапенемам возникает очень редко. По нашим данным, резистентность госпитальных штаммов к имипенему в отделениях интенсивной терапии в России в 1995-1996 гг. у
P.aeruginosa
составила около 7%, а устойчивых штаммов
E.coli, K.pneumoniae, P.mirabilis, Enterobacter
spp. выявлено не было [6]. Устойчивые штаммы часто сохраняют чувствительность к цефалоспоринам III поколения. Так, по нашим данным, 20 (95,2%) из 21 имипенем-резистентных штаммов
P.aeruginosa
сохраняли чувствительность к цефтазидиму. Устойчивые микроорганизмы (кроме синегнойной палочки) имеют перекрестную резистентность к имипенему и меропенему, т.е. при наличии устойчивости к одному из этих препаратов, применение другого является неэффективным. Во многом это связано с общими механизмами устойчивости к имипенему и меропенему. Отличия между препаратами являются, в основном, количественными и отмечены только
in vitro
. Так, меропенем гидролизуется одной из карбапенемаз в 6 раз медленнее, чем имипенем, но быстрее, чем пенициллиныцефалоспорины [7]. Однако, клиническое значение этих фактов не установлено.

Фармакокинетика и фармакодинамика

По фармакокинетическим параметрам (табл. 2) имипенем и меропенем существенно не различаются: период полувыведения обоих препаратов составляет почти 1 ч; после введения имипенема в крови создаются несколько более высокие концентрации по сравнению с меропенемом; антибиотики примерно одинаково проникают в спинномозговую жидкость. Принципиальным отличием меропенема является то, что он не разрушается почечной дегидропептидазой I и поэтому не требует добавления ингибитора этого фермента – циластатина, который входит в состав коммерческих препаратов имипенема.

Табл. 2.

Фармакокинетика имипенема и меропенема [1]

Фармакодинамика карбапенемов сходна с фармакодинамикой других b-лактамных антибиотиков. Согласно современным представлениям, их бактерицидное действие зависит не от максимальной концентрации (как, например, для аминогликозидов), а от времени поддержания уровня в крови выше минимальной подавляющей концентрации (МПК) для данного возбудителя. Поэтому не следует стремиться к тому, чтобы концентрация превышала МПК в 10–15 раз; достаточно ее поддержания на уровне 2-4-кратных значений (рис. 1). Повышение концентрации b-лактамов выше этого уровня не приводит к увеличению гибели микроорганизмов. В связи с этим более важное значение имеет не величина разовой дозы, а кратность введения карбапенемов.

Рис. 1.

Фармакодинамические основы дозирования карбапенемов

Важным свойством карбапенемов является наличие постантибиотического эффекта в отношении не только грамположительных, но и грамотрицательных микроорганизмов, однако, нет клинических данных о возможности увеличения интервала дозирования. Именно поэтому и меропенем, и имипенем обычно вводят 3–4 раза в сутки. Не совсем обосновано утверждение, что меропенем можно вводить в максимальной суточной дозе 6 г, а имипенем – только 4 г. Результаты клинических исследований и большой опыт, накопленный в том числе и в России, показывают, что даже для самых тяжелых пациентов достаточно вводить 2–3 г имипенема в сутки. Это, по нашему мнению, справедливо и для меропенема. Исключением являются пациенты с менингитом, которым следует вводить меропенем в более высоких дозах (6 г/сут). В целом, по мнению известного специалиста по химиотерапии профессора S.R. Norrby и его соавторов K. Faulkner и P. Newell (последние являются сотрудниками ), «в клинических испытаниях, когда проводилось прямое сравнение меропенема и имипенема в одинаковых дозах, показана их равная клиническая эффективность. Принимая во внимание эти результаты, а также микробиологические и фармакокинетические данные, можно считать, что один грамм меропенема эквивалентен одному грамму имипенема» [1].

Безопасность

С точки зрения безопасности наибольшее значение придают влиянию карбапенемов на ЦНС. У больных с бактериальным менингитом меропенем имеет несомненные преимущества вследствие отсутствия просудорожной активности, свойственной имипенему. Однако у пациентов без менингита частота судорог практически не отличалась при применении меропенема и имипенема. По обобщенным данным, она составила 0,38% при применении меропенема (n=3911), 0,43% – имипенема/циластатина (n=1154) и 0,37% – цефалоспоринов (n=1891) [8].

Второй проблемой, которая часто обсуждается при сравнении меропенема и имипенема, является частота развития тошноты и рвоты. Она выше при внутривенном струйном введении имипенема; поэтому его рекомендуют вводить путем внутривенной капельной инфузии в течение 30–60 мин. Меропенем реже (0,8%) вызывает тошноту и рвоту, поэтому его можно вводить внутривенно струйно. Однако, если проанализировать широко цитируемые данные, эти различия являются статистически недостоверными (имипенем/циластатин вызывал тошноту/рвоту у 1,4% больных, p=0,203) [8], а способ введения (струйное введение в течение 5 мин или внутривенная капельная инфузия) в условиях интенсивной терапии не имеет принципиального значения. У детей тошнота и рвота развивалась у 0,8% в группе меропенема и 0,2% в группе цефалоспоринов III поколения. Повышение уровня АЛТ отмечено соответственно у 2,7 и 1,3% детей; АСТ – у 2,6 и 1,4%, [9].

Недостаточно убедительным является утверждение о большей нефротоксичности имипенема по сравнению с меропенемом. При этом упускают из внимания факт, что имипенем применяют в комбинации с циластатином, который, с одной стороны, блокирует дегидропептидазу I, а с другой, предотвращает развитие нефрототоксичности, которая встречается при применении b-лактамных антибиотиков. Кроме того, циластатин применяют для снижения нефротоксичности, вызываемой циклоспорином, после трансплантации сердца и костного мозга [, ]. В сравнительных исследованиях меропенема и имипенема повышение уровня креатинина было отмечено практически с одинаковой частотой (0,3 и 0,4%) [8].

Показания к применению

Учитывая уникальный спектр действия карбапенемов, они нашли широкое применение при самых различных инфекциях. Мы выбрали те показания, которые представляют наибольший интерес с точки зрения эффективности монотерапии и безопасности карбапенемов.

Интраабдоминальные инфекции.

При назначении терапии больным с интраабдоминальными инфекциями необходимо учитывать их полиэтиологическую структуру: грамотрицательные и грамположительные микроорганизмы, неспорообразующие анаэробы и их ассоциации. Спектр активности карбапенемов перекрывает все эти возбудители, потому их можно рассматривать как препараты второго ряда при интраабдоминальных инфекциях, развившихся во внебольничных условиях, но как препараты выбора при госпитальных инфекциях, у пациентов после абдоминальных операций (перитониты, абсцессы). В контролируемых сравнительных клинических исследованиях меропенема в дозе 500 мг или 1 г 3 раза в сутки и имипенема в дозе 500 мг 4 раза в сутки не выявлено достоверных различий эффективности, которая составила около 95% в каждой группе [12]. В другом контролируемом исследовании у 160 больных с тяжелыми интраабдоминальными инфекциями эффективность терапии меропенемом составила 91%, а комбинации цефотаксим 2 г + метронидазол 500 мг 3 раза в сутки – 100% [13].

Менингит и абсцесс мозга.

При лечении инфекций ЦНС основной задачей является не выбор того или иного карбапенема, а решение вопроса: нужно ли вообще применять препараты этой группы? Основными возбудителями первичного бактериального менингита являются
S.pneumoniae, N.meningitidis и H.influenzae
, на долю которых приходится более 80% всех случаев менингита у детей старше 3 мес и взрослых, причем соотношение различных возбудителей меняется в зависимости от возраста. У детей в возрасте 1–3 мес преобладающим возбудителем является
H.influenzae
. Учитывая этиологическую структуру первичных бактериальных менингитов, трудно найти место для карбапенемов при лечении первичного менингита; исключение составляют инфекции, вызванные пневмококками со сниженной чувствительностью к цефалоспоринам III поколения (препаратом выбора в этих случаях является ванкомицин).

В многоцентровом исследовании у детей с бактериальным менингитом без неврологических нарушений эффективность меропенема в дозе 40 мг/кг 3 раза в сутки составила 79%, а цефотаксима в дозе 75–100 мг/кг 3 раза в сутки – 83% [14]. Частота нарушений слуха и неврологических осложнений была сравнимой в двух группах. У взрослых больных менингитом, вызванным преимущественно H.influenzae, S.pneumoniae

и
N.meningitidis
, при лечении меропенемом выздоровели все 23 больных, а при при лечении цефотаксимом или цефтриаксоном – 17 (77%) из 22 [15]. Малый размер групп не позволяет считать эти результаты достоверными. Сравнительная эффективность меропенема и цефалоспоринов при менингитах, вызванных пенициллин-резистентными пневмококками, остается неясной. В двух недавно законченных исследованиях у детей с менингитами, проведенных в регионах с высоким уровнем резистентности пневмококков к антибиотикам (Испания, Южная Африка и др.), не выявлено каких-либо преимуществ меропенема перед цефотаксимом или цефтриаксоном: клиническая эффективность составила 92% в обеих группах, а частота эрадикации возбудителей – 99% [9].

При вторичном посттравматическом менингите или менингите после нейрохирургических вмешательств основными возбудителями являются синегнойная палочка и энтеробактерии, стафилококки (в зависимости от эпидемиологической ситуации в стационаре). В этих случаях, а также при вторичных менингитах, вызванных множественно-резистентными грамотрицательными микроорганизмами, карбапенемы можно рассматривать в качестве препаратов резерва. Была показана эффективность меропенема у небольшой группы больных менингитом, вызванным P.aeruginosa

. [, ]

В 1996 году опубликовано ретроспективное исследование из Испании, в котором отмечена высокая эффективность имипенема у взрослых и детей с множественными абсцессами мозга, причем имипенем применяли в дозе 3–4 г/сут в течение в среднем 34 дней. Судороги, не связанные с терапией имипенемом, отмечались только у 1 пациента с абсцессом лобной доли [18]. При остром менингите у детей наблюдался гораздо более высокий процент развития судорог: у 7 (33%) из 21, причем, у 6 из них менингит был вызван H.influenzae

типа б [19]. В 1993 году в проспективном исследовании при применении имипенема в суточной дозе 2–4 г судороги зарегистрированы у 4 (0,2%) из 1951 пациента, причем у 7% из них имелись сопутствующие заболевания ЦНС и 70% – почечная недостаточность [20]. Приведенные данные свидетельствуют о том, что эпилептогенная активность имипенема с клинической точки зрения является недостаточно изученной, но с появлением меропенема отпала необходимость в проведении таких исследований. Вследствие этого при назначении имипенема необходимо соблюдать определенные меры предосторожности (снижать дозу при почечной недостаточности, не вводить в дозе более 4 г/сут, не вводить внутривенно струйно, тщательно наблюдать больных с поражением ЦНС). Меропенем является сравнительно новым препаратом, а опыт его использования у больных с инфекциями ЦНС небольшой, поэтому при его применении необходимо обращать внимание на нежелательные явления со стороны ЦНС.

Нейтропеническая лихорадка.

Особого внимания заслуживает возможность применения карбапенемов при нейтропенической лихорадке. Высокая заболеваемость и смертность у этой группы больных, особенно с тяжелой или длительной нейтропенией, требует эмпирического назначения антибиотиков широкого спектра. Классические схемы лечения включают в себя назначение комбинации двух или трех противомикробных препаратов, в то время как карбапенемы можно назначать в виде монотерапии. В ряде клинических исследованиях была показана равная или более высокая эффективность имипенема в суточной дозе 2–4 г по сравнению с таковой классических схем лечения [, ]. В настоящее время имипенем разрешен к применению у взрослых больных с нейтропенической лихорадкой. При нейтропенической лихорадке у 958 больных со злокачественными новообразованиями применение меропенема в дозе по 1 г 3 раза в сутки было сравнимо по эффективности с использованием комбинации цефтазидима в дозе 2 г 3 раза в сутки и амикацина в дозе 20 мг/кг/сутки однократно [23]. В сравнительном исследовании меропенема (n=483) и комбинации цефтазидима с амикацином (n=475) эффективность составила 56% и 52% соответственно [24]. Пока меропенем не рекомендован к применению у таких больных, но в будущем, вероятно, нейтропеническая лихорадка станет одним из показаний к его назначению.

Анализ стоимости

При анализе стоимости оценивали два показателя: стоимость препарата и стоимость его введения на курс лечения. Этот метод позволяет оценить часть затрат на проведение терапии без учета ее клинической эффективности. Если клиническая эффективность двух схем терапии одинакова, что является очевидным по результатам многочисленных контролируемых клинических исследований имипенема и меропенема, то анализ стоимости может иметь определяющее значение для выбора лекарственного препарата. Ниже приведен анализ стоимости имипенема и меропенема при лечении перитонита у взрослого пациента (табл. , ).

Табл. 3.

Стоимость имипинема (Тиенам) и меропенема (Меронем ) и стоимость введения антибиотиков

* закупочная стоимость у производителей с учетом 10% пошлины, ** прейскурант цен на медицинские услуги Смоленской областной клинической больницы, 1997 г. *** 1 доллар США = 5850 рублей.

Табл. 4.

Стоимость применения имипинема (Тиенам) и меропенема (Меронем) при перитоните у взрослого

Дозы обоих антибиотиков взяты из расчета по 0,5 г 4 раза в сутки при курсе лечения 10 дней. Различался только способ введения препаратов: имипенем в виде внутривенных инфузий, а меропенем в виде внутривенных инъекций. Стоимость меропенема и его внутривенного струйного введения на курс лечения перитонита у взрослого пациента на 1,3 миллиона рублей (222 доллара США) превышает стоимость имипенема при внутривенном инфузионном введении. Эта разница, несмотря на достаточное различие в стоимости введения антибиотиков – внутривенная инфузия имипенема за 10 дней терапии на 85,94 доллара США дороже внутривенной инъекции меропенема – связана с более высокой стоимостью нового карбапенема. Подобный анализ стоимости имипенема и меропенема при лечении 7-летнего ребенка с массой тела 25 кг показал, что стоимость меропенем>а и его внутривенного струйного введения на курс лечения на 400000 рублей (68 долларов США) превышает стоимость имипенема и его внутривенного инфузионного введения.

Заключение

Появление меропенема значительно повысило интерес к карбапенемам, но врачи не должны считать, что получили принципиально новый антибиотик. Как видно из табл. 5, имипенем и меропенем являются весьма близкими препаратами. Эксперты независимого журнала «The Medical Letter» считают, что «меропенем является достаточно дорогим новым парентеральным антибиотиком, сходным с имипенемом, с возможно более низким просудорожным потенциалом. Меропенем, как и имипенем, может использоваться для лечения госпитальных инфекций, вызываемых возбудителями, устойчивыми к другим антибиотикам. При лечении интраабдоминальных инфекций или бактериального менингита меропенем не имеет принципиальных преимуществ перед более известными и менее дорогими препаратами» [23]. При решении вопроса о выборе карбапенемного антибиотика основными аргументами должны быть, по нашему мнению, локализация инфекции (при инфекциях ЦНС следует отдавать предпочтение меропенему) и стоимость препарата. Что касается микробиологических и фармакокинетических отличий, то до получения результатов контролируемых клинических испытаний, они не могут являться определяющими. Мы не должны путать понятия «монотерапия карбапенемами» и «монополия» на их применение, которое неизбежно приведет к появлению и распространению устойчивости среди микроорганизмов. Однако не следует также рассматривать карбапенемы как препараты «глубокого резерва», назначая их только больным в критическом состоянии, когда отсутствует эффект от антибактериальной терапии. В будущем реальными преимуществами будут обладать новые карбапенемы с активностью в отношении MRSA и энтерококков; более длительным периодом полувыведения, позволяющим применять антибиотик 1 раз в сутки; возможностью перорального приема. Однако, и при оценке возможностей их применения решающими аргументами должны стать результаты контролируемых клинических исследований.

Табл. 5.

Сравнение имипенема и меропенема

Литература

1. Norrby S., Faulkner K., Newell P. Infect. Dis. Clin. Practice, 1997, 6, 291–303.
2. Knapp C., Ludwig M. et al. Diagn. Microb. Infect. Dis., 1997, 28, 81–86.
3. Fann W. et al. Antimicrob. Agents Chemother., 1986, 29, 26–29.
4. Iaconis J.P., Pitkin D.H. et al. Clin. Infect. Dis., 1997, 24 (Suppl. 2), S191–S196.
5. Simpson I., Hunter R., Gowan J. J. Antimicrob. Chemother., 1995, 35, 707–713.
6. Состояние антибиотикорезистентности грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций в отделениях интенсивной терапии. Межведомств. научный совет по внутрибол. инф. при РАМН и Минздраве РФ, Межрегион. ассоциация по клин. микроб. и антимикроб. химиотер., 1997.
7. Baxter I.A., Lambert P.A. FEMS Microb. Letters, 1994, 122, 251.
8. Norrby S.R. et al. J. Antimicrob. Chemother., 1995, 36 (Suppl. A), 207–223.
9. Bradley J.S. Data on file, Zeneca, 1997.
10. Markewitz et al. Transplant., 1994, 57, 865–870.
11. Gruss E. et al. Bone Marrow Transplant., 1996, 18, 761–765.
12. Geroulanos S.J. et al. J. Antimicrob. Chemother., 1995, 36 (Suppl. A), 191.
13. Huizinga W.K.J. et al. J. Antimicrob. Chemother., 1995, 36 (Suppl. A), 179.

>

14. Klugman K.P. et al. Antimicrob. Agents Chemother., 1995, 39, 1140.
15. Schmutzhard E. et al. J. Antimicrob. Chemother., 1995, 36 (Suppl. A), 85.
16. Chmelik V., Gutvirth J. J. Antimicrob. Chemother., 1993, 32, 922.
17. Donnelly J.P. et al. Lancet, 1992, 339, 1117.
18. Asensi V. Carton J. et al. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 1996, 15, 653–657.
19. Wong V.K., Wright H.T., Ross L.A. Pediatr. Infect. Dis. J., 1991, 10, 122–125.
20. Prestonik S., Classen D. et al. Annals Pharmacother., 1993, 27, 497–501.
21. Winston D., Winston G. et al. Ann. Intern. Med., 1991, 115, 849–859.
22. Rolston K.V., Berkey P., Bodey G. et al. Arch. Intern. Med., 1992, 152, 283–291.
23. The Medical Letter, 1996, 38 (984), 88–90.
24. Cometta A. et al. Antimicrob. Agents Chemother., 1996, 40, 1108–1115.

Висновки

За останні 10 років іміпенем/циластатин визначив роль карбапенемів як ефективної монотерапії широкого спектру при серйозних бактеріальних інфекціях. Основних небажаних ефектів іміпенему/циластатину — токсичного впливу на ЦНС і побічних реакцій зі сторони ШКК — можна уникнути, обмежуючи застосування його у визначених пацієнтів і змінюючи спосіб введення. Меропенем, новий препарат у цьому класі антибіотиків, переноситься краще, і тому він розширив застосування карбапенемів для лікування менінгітів і дозволив збільшувати дозу до 6 г/день. У той час коли зростає занепокоєння щодо стійкості до антибіотиків, активність карбапенемів залишається дуже високою.

Підготував Богдан Борис

Досвід застосування карбапенемів у педіатрії

Рандомізовані порівняльні дослідження серед більш як 1000 немовлят і дітей про­демонстру­ва­ли, що меропенем є таким же ефективним і добре переноситься, як цефотаксим і цефтріаксон при лікуванні менінгіту, і такий ж ефективний, як комбінована схема на основі цефотаксиму при лікуванні різних інших інфекцій, не пов’язаних із ЦНС (Bradley J. S. et al., 1996). Нині меропенем показаний для застосування в дітей віком понад 3 місяці у більшості країн, де препарат дозволений для застосування.

У США іміпенем/циластатин не показаний для лікування інфекцій у дітей, молодших 12 років, хоча в інших країнах препарат можна застосовувати в дітей віком понад 3 місяці. На сьогоднішній день не опубліковано великих педіатричних досліджень іміпенему/циластатину, але Nalin і Jacobsen (1987) повідомили про свій досвід лікування 61 дитини: в 9 пацієнтів (15%) з’явилися судоми (як побічний ефект препарату), хоча в 6 з них судоми спостерігалися ще до початку введення препарату.

Жоден карбапенем не показаний для застосування в новонароджених і даних про ефективність меропенему немає. Фармакокінетичне дослідження, виконане в немовлят для меропенему, продемонструвало підвищений об’єм розподілу і нижчу швидкість виведення, що пояснюється фізіологічними особливостями цієї групи пацієнтів. Єдиними дозами, які добре переносилися в досліджуваних немовлят, виявилися дози 10, 20 і 40 мг/кг.

У двох нещодавніх статтях повідомлено про досвід застосування іміпенему в немовлят. У ретроспективному непорівняльному спостереженні Stuart et al. (1995) повідомили свої дані про 80 немовлят. Судоми виникли тільки в 2 пацієнтів, обоє з який мали в анамнезі дані про судоми до лікування. Однак у дослідженні 53 немовлят (Scharf J. et al., 1994) судоми спостерігалися в 6 пацієнтів, а патологічні зміни на електроенцефалограмі зафіксовані в 10 інших пацієнтів.