Фармакологические свойства препарата Династат
Парекоксиб натрия является проформой вальдекоксиба и не угнетает в исследовании in vitro ни ЦОГ-1, ни ЦОГ-2. После в/в или в/м введения парекоксиб быстро гидролизируется до вальдекоксиба, проявляющего активность на животных моделях простагландин-опосредованных боли, лихорадки и воспаления. Механизм действия вальдекоксиба состоит в угнетении ЦОГ-2 опосредованного синтеза простагландинов. В терапевтических дозах вальдекоксиб является специфичным ингибитором ЦОГ-2 и не угнетает ЦОГ-1 и соответственно ЦОГ-1-зависимых физиологических функций в тканях, особенно желудка, кишечника и в тромбоцитах. Концентрация вальдекоксиба после одноразовой инъекции Династата, определенная по параметрам АUС и максимальной концентрации в плазме крови, имеет приблизительно линейный характер в диапазоне терапевтических доз (либо линейный — при введении препарата Династат до 50 мг в/в или 20 мг в/м 2 раза в сутки). Равновесная концентрация вальдекоксиба в плазме крови достигается в течение 4 дней при введении 2 раза в сутки. При однократном в/в и в/м введении парекоксиба натрия в дозе 20 мг максимальная концентрация вальдекоксиба достигается приблизительно через 30 мин и 1 ч соответственно. Концентрации вальдекоксиба, определенные по AUC и максимальной концентрации в плазме крови, были тождественны при в/м и в/в введении. Объем распределения вальдекоксиба после в/в введения Династата составляет 55 л (больше чем общий объем воды в организме). Связывание с белками плазмы крови равняется 98% в диапазоне концентраций, которые достигаются при введении максимальной рекомендованной дозы — 80 мг в сутки. Вальдекоксиб (но не парекоксиб) интенсивно проникает в эритроциты. Парекоксиб быстро и почти полностью метаболизируется до вальдекоксиба in vivo с периодом полураспада в плазме крови приблизительно 22 мин. Элиминация вальдекоксиба осуществляется путем интенсивного метаболизма в печени с участием различных ферментных систем, в частности изоформ цитохрома Р450 CYP 3A4 и 2С9, а также CYP-независимой глюкуронидации сульфонамида. Вальдекоксиб выводится из организма путем метаболизма в печени, при этом менее 5% этого вещества оказывается в моче в неизмененном виде. Неизмененный парекоксиб в моче не выявляется, а в кале определяются лишь его следы. Приблизительно 70% введенной дозы препарата выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Плазменный клиренс вальдекоксиба составляет около 6 л/ч. После в/м или в/в введения парекоксиба натрия период полувыведения вальдекоксиба составляет около 8 ч.
Применение препарата Династат
Для растворения препарата можно использовать р-р глюкозы для в/в инфузии; 0,45% р-р натрия хлорида или 5% р-р глюкозы для инъекций. Растворять Династат в стерильной воде для инъекций не рекомендуется, поскольку полученный р-р не является изотоническим. Применение р-ров лактата Рингера или 5% глюкозы в лактате Рингера для растворения Династата может вызвать осаждение препарата из р-ра и потому не рекомендуется. После растворения Династата следует тщательно осмотреть р-р визуально для возможного выявления посторонних частичек или изменений цвета. Р-р нельзя применять при изменении цвета, помутнении или наличии посторонних частичек. Лечение острого болевого синдрома Стандартная рекомендованная доза — 40 мг в/в или в/м, потом каждые 6–12 ч препарат вводят по необходимости в дозе 20 или 40 мг, но не более 80 мг в сутки. В/в болюсная инъекция должна выполняться быстро и непосредственно в вену или существующий в/в контур. В/м инъекция должна выполняться медленно и глубоко в толщу мышцы. При применении в рекомендованных дозах для лечения острого болевого синдрома начало анальгетического эффекта отмечается через 7–14 мин и достигает своего максимума в течение 2 ч. Продолжительность анальгезии зависит от дозы препарата, клинических особенностей болевого синдрома и колеблется от 7 до 24 ч и дольше. Применение перед оперативным вмешательством с целью предупреждения послеоперационной боли Стандартная рекомендованная доза — 40 мг в/м или в/в за 45 мин до операции. Повторное введение Династата после операции проводят в соответствии с рекомендациями для лечения острого болевого синдрома (может понадобиться для продления анальгетического эффекта). Уменьшение потребности в опиатах При совместном применении с Династатом суточная потребность в опиатах существенно уменьшается. Оптимальный эффект достигается при применении препарата перед введением опиатов. Лица пожилого и старческого возраста В коррекции дозы необходимости нет. Однако у пожилых женщин с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с половинной стандартной рекомендованной дозы препарата Династат и снизить максимальную суточную дозу до 40 мг. Нарушения функции печени У пациентов с незначительными нарушениями функции печени (5–6 по шкале Чайлд-Пью) в коррекции дозы нет необходимости. У пациентов с умеренными нарушениями функции печени (7–9 по шкале Чайлд-Пью) Династат следует применять с осторожностью, в половинной стандартной рекомендованной дозе, и снижением максимальной суточной дозы до 40 мг. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (9 по шкале Чайлд-Пью) клинический опыт применения препарата отсутствует, поэтому применять Династат у этих пациентов не рекомендуется. Нарушения функции почек В коррекции дозы необходимости нет, однако нужно проявлять осторожность при лечении пациентов с тяжелым нарушением функции почек или лиц со склонностью к задержке жидкости в организме. Дети У пациентов до 18 лет препарат не исследовался, поэтому не может быть рекомендован детям.
Династат лиофилизат для приготовления раствора для инъекций по 40 мг, 10 шт.
Династат изучали при применении его при стоматологических, ортопедических, гинекологических (преимущественно гистерэктомия) вмешательствах и операции аортокоронарного шунтирования. Существует ограниченный опыт его применения при других типах хирургических вмешательств, например желудочно-кишечных или урологических (см. Раздел «Фармакологические»).
Другие методы применения, кроме внутривенного и внутримышечного (например внутрисуставной, интратекальный), не изучали, и их не следует применять.
Поскольку вероятность возникновения побочных реакций повышается при применении высоких доз парекоксиба, других ингибиторов ЦОГ-2 и НПВП, после повышения дозы пациенты, получающие лечение парекоксибом, должны быть осмотрены и, если эффективность не увеличивается, нужно рассмотреть другие варианты терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Клинический опыт лечения Династат течение периода более 3 дней ограничен (см. Раздел «Фармакологические»).
Если во время лечения у пациентов ухудшаются функции какой системы органов, описанные ниже, необходимо принять соответствующие меры и рассмотреть возможность прекращения терапии парекоксибом.
Сердечно-сосудистые реакции.
Длительное применение ингибиторов ЦОГ-2 сопровождалось повышенным риском развития сердечно-сосудистых и тромботических нежелательных явлений. Точный показатель для риска, связанного с применением однократной дозы, не установлен, и также точно не определена продолжительность лечения, сопровождается повышенным риском.
Пациенты с существенными факторами риска развития сердечно-сосудистых событий (например артериальной гипертензией, гиперлипидемией, сахарным диабетом, курением) должны получать лечение парекоксибом после тщательного рассмотрения (см. Раздел «Фармакологические»).
Если у этих пациентов наблюдаются клинические признаки ухудшения состояния в виде специфических симптомов, необходимо принять соответствующие меры и рассмотреть возможность прекращения терапии парекоксибом. Династат не изучались при операциях реваскуляризации при сердечно-сосудистой патологии, за исключением операций аортокоронарного шунтирования. Исследования применения препарата в условиях хирургических вмешательств, отличных операции аортокоронарного шунтирования, включали только пациентов с классом I-III оценки физического состояния по ASA (Американское общество анестезиологов).
Ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты.
Ингибиторы ЦОГ-2 не могут заменить ацетилсалициловую кислоту в профилактике сердечно-сосудистых тромбоэмболических заболеваний, потому что они не уменьшают агрегацию тромбоцитов. Поэтому нельзя прекращать антиагрегантное терапию (см. Раздел «Фармакологические»). Необходимо с осторожностью применять препарат Династат вместе с варфарином и другими пероральными антикоагулянтами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать одновременного применения парекоксиба с другими нестероидными противовоспалительными препаратами, кроме ацетилсалициловой кислоты.
Династат может маскировать повышение температуры тела и другие признаки воспаления (см. Раздел «Фармакологические»). В отдельных случаях описано ухудшение течения инфекций мягких тканей в связи с применением нестероидных противовоспалительных препаратов и в доклинических исследованиях препарата Династат. В послеоперационных пациентов, получающих Династат, необходимо внимательно наблюдать за местом хирургического вскрытия для выявления признаков инфекции.
Желудочно-кишечные реакции.
У пациентов, получавших лечение парекоксибом, наблюдались осложнения со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (перфорации, язвы или кровотечения), некоторые из которых приводили к летальному исходу. Рекомендуется с осторожностью проводить лечение пациентов с высоким риском развития желудочно-кишечных осложнений при применении нестероидных противовоспалительных препаратов; лиц пожилого возраста или пациентов с желудочно-кишечным заболеванием в анамнезе, в частности язвой и желудочно-кишечным кровотечением, или пациентов, одновременно принимающих ацетилсалициловую кислоту. С классом нестероидных противовоспалительных препаратов также может быть связано повышение риска желудочно-кишечных осложнений при одновременном применении таких препаратов с ГКС, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, то антитромбоцитарными лекарственными средствами, или при применении пациентами, которые употребляют алкоголь. Наблюдается дальнейшее повышение риска развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (язвы желудочно-кишечного тракта или другие осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта) при одновременном применении парекоксиба и ацетилсалициловой кислоты (даже низких доз).
Кожные реакции.
Сообщалось о кожные реакции, в частности мультиформную эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона (некоторые из них летальные), у пациентов, получавших парекоксиб, во время наблюдения после выхода препарата на рынок. Кроме того, сообщалось о летальных исходах случаи токсического эпидермального некролиза у пациентов, получавших вальдекоксиб (активный метаболит парекоксиба), во время наблюдения после выхода препарата на рынок; и возникновения этого заболевания нельзя исключить при применении парекоксиба (см. раздел «Побочные реакции»). На основании других тяжелых кожных реакций, о которых сообщалось при применении целекоксиба и вальдекоксиба, DRESS синдром может возникнуть во время лечения парекоксибом. Вероятно, пациенты имеют высокий риск возникновения этих реакций в самом начале терапии реакция преимущественно возникала в течение первого месяца лечения.
Для наблюдения за появлением любых тяжелых кожных реакций необходимо принять соответствующие меры, например проводить дополнительные консультации для пациента. Пациентам нужно порекомендовать немедленно сообщать врачу о любых изменениях кожи, у них возникли.
Лечение парекоксибом необходимо прекратить при первом появлении на коже высыпаний, изменений слизистых оболочек или каких-либо признаков гиперчувствительности. Известно о возникновении тяжелых кожных реакций при применении нестероидных противовоспалительных препаратов, в частности селективных ингибиторов ЦОГ-2, а также других лекарственных средств. Однако, вероятно, определенная частота тяжелых явлений со стороны кожи является большей для вальдекоксиба (активный метаболит парекоксиба) по сравнению с другими селективными ингибиторами ЦОГ-2. Пациенты с аллергией на сульфонамид в анамнезе могут иметь более высокий риск развития кожных реакций (см. Раздел «Противопоказания»). Пациенты без аллергии на сульфонамид в анамнезе также могут быть в группе риска развития тяжелых кожных реакций.
Гиперчувствительность.
После выхода вальдекоксиба и парекоксиба на рынок сообщалось о реакции гиперчувствительности (анафилаксии и ангионевротический отек) (см. Раздел «Побочные реакции»). Некоторые из этих реакций наблюдались у пациентов, имевших реакции аллергического типа на сульфаниламиды в анамнезе (см. Раздел «Противопоказания»). Лечение парекоксибом необходимо прекратить при появлении первых признаков гиперчувствительности.
После выхода парекоксиба на рынок сообщалось о случаях тяжелой артериальной гипотензии вскоре после введения парекоксиба. Некоторые из этих случаев наблюдались без признаков анафилаксии. Врач должен быть готов лечить тяжелую артериальной гипотензии.
Задержка жидкости, отеки, почечные реакции.
Как и при применении других лекарственных средств с известным подавлением синтеза простагландинов, у отдельных пациентов, получавших парекоксиб, наблюдалась задержка жидкости и отеки. Поэтому парекоксиб следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции сердца, существующими отеками и другими состояниями, которые способствуют или ухудшаются при задержке жидкости, в частности у пациентов, получающих лечение диуретиками или имеют другие факторы риска развития гиповолемии. Если у этих пациентов наблюдаются клинические признаки ухудшения состояния, необходимо принять соответствующие меры, в частности прекратить лечение парекоксибом.
Во время наблюдения после выхода препарата на рынок у пациентов, получавших парекоксиб, наблюдались случаи острой почечной недостаточности (см. Раздел «Побочные реакции»). Поскольку подавление синтеза простагландинов может привести к нарушению функции почек и задержке жидкости, необходимо с осторожностью применять препарат Династат пациентам с нарушенной функцией печени (см. Раздел «Способ применения и дозы») или артериальной гипертензией или пациентам с нарушенной функцией печени или сердца или другими состояниями , способствующие задержке жидкости.
В начале лечения пациентам с дегидратацией следует применять Династат с осторожностью. В этом случае рекомендуется сначала проводить регидратацию, а затем начинать терапию препаратом Династат.
Артериальная гипертензия.
Как насчет всех нестероидных противовоспалительных препаратов, применение парекоксиба может привести к возникновению или ухудшение течения уже существующей артериальной гипертензии, может вызвать повышение частоты развития сердечно-сосудистых событий. Пациентам с артериальной гипертензией парекоксиб следует применять с осторожностью. В начале терапии парекоксибом и в течение всего курса лечения следует проводить тщательный мониторинг артериального давления. Если артериальное давление повышается существенно, необходимо рассмотреть другие виды лечения.
Недостаточность функции печени.
Пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) Династат следует применять с осторожностью (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Применение пероральных антикоагулянтов.
Одновременное применение нестероидных противовоспалительных препаратов с пероральными антикоагулянтами увеличивает риск возникновения кровотечения. К пероральных антикоагулянтов принадлежат варфарин, другие антикоагулянты кумаринового ряда и новые пероральные антикоагулянты (например апиксабан, дабигатран и ривароксабан) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Содержание натрия.
Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в мл, то есть практически свободный от натрия.
Особые предостережения по обращению с препаратом и утилизации остатков.
Перед применением препарат Династат необходимо восстанавливать. Династат не содержит консервантов. Для его восстановления необходимо соблюдать асептической методики.
Растворители для восстановления.
Приемлемыми растворителями для восстановления препарата Династат являются:
- натрия хлорид 9 мг/мл (0,9%), раствор для инъекций/инфузий;
- глюкоза 50 мг/мл (5%), раствор для инфузий;
- натрия хлорид 4,5 мг/мл (0,45%) и глюкоза 50 мг/мл (5%), раствор для инъекций/инфузий.
Процесс восстановления.
Для восстановления лиофилизированного парекоксиба (как парекоксиба) применять асептическую методику.
С флакона, содержащего 40 мг парекоксиба, снять съемный колпачок для освобождения центральной части резиновой пробки. Набрать 2 мл приемлемого растворителя стерильной иглой со шприцем и ввести иглу в центральную часть резиновой пробки для переноса растворителя во флакон с 40 мг. Полностью растворить порошок, осторожно перемешивая его круговыми движениями, и осмотреть перед применением восстановлен средство. Все содержимое флакона предназначен для однократного введения.
После восстановления раствор должен быть прозрачным. Перед введением нужно проводить визуальный осмотр препарата Династат о наличии механических частиц и изменений цвета. Раствор можно применять, если его цвет изменился или если он мутный или содержит механические частицы. Династат необходимо ввести в течение 24 часов после восстановления или утилизировать.
Восстановленный препарат является физиологическим.
Совместимость с раствором в системе для внутривенного введения.
После восстановления приемлемыми растворителями Династат можно вводить только внутривенно или внутримышечно или в систему для внутривенного введения, содержащий растворители:
- натрия хлорид 9 мг/мл (0,9%), раствор для инъекций/инфузий;
- глюкоза 50 мг/мл (5%), раствор для инфузий;
- натрия хлорид 4,5 мг/мл (0,45%) и глюкоза 50 мг/мл (5%), раствор для инъекций/инфузий;
или
- Рингер-лактатный раствор для инъекций.
Только для однократного применения. Любой неиспользованный препарат или отходы должны быть утилизированы.
Существуют данные, что при применении химическая и физическая стабильность восстановленного раствора, нельзя хранить в холодильнике или замораживать, сохраняется до 24 часов при 25 °C. Поэтому считается, что максимальный срок годности для восстановленного средства составляет 24 часа. Однако через значительный риск микробиологической контаминации для инъекционных средств восстановлен раствор необходимо применять немедленно, за исключением восстановления в контролируемых и валидизированных асептических условиях. Если такие требования не были соблюдены, за время и условия хранения препарата перед использованием должна соответствовать лицо, его применяет, и время хранения обычно не должна превышать 12 часов при 25 °C.
Противопоказания к применению препарата Династат
Повышенная чувствительность к компонентам препарата. Пациенты с аллергическими реакциями на сульфонамиди. Указания в анамнезе на бронхоспазм, острый ринит, полипы носа, ангионевротический отек, крапивницу или аллергические реакции, развившиеся на прием ацетилсалициловой кислоты или других НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2. III триместр беременности и период кормления грудью; обезболивание после аорто-коронарного шунтирования. Данные о применении Династата для лечения детей в возрасте до 18 лет отсутствуют.
Побочные эффекты препарата Династат
Частые (1/100, ≤1/10) — боль в спине, периферические отеки, АГ (артериальная гипертензия), гипотензия, гипестезия, альвеолярный остеит, диспепсия, метеоризм, повышение уровня креатинина, гипокалиемия, ажитация, инсомния, послеоперационная анемия, фарингит, дыхательная недостаточность, зуд, олигурия. Нечастые (1/1000, ≤1/100) — увеличение серозных выделений из раны после стернотомии, раневая инфекция, усиление АГ (артериальная гипертензия), брадикардия, повышение уровней АлАТ и АсАТ, повышение уровня азота мочевины в крови, экхимоз, тромбоцитопения, цереброваскулярные расстройства. Пациенты с цереброваскулярной патологией в анамнезе имеют повышенный риск развития побочного действия при применении Династата.
Особые указания по применению препарата Династат
С осторожностью назначают Династат пациентам с выраженным обезвоживанием. Целесообразно сначала провести регидратацию таких пациентов, а уже потом начинать лечение. У пациентов с цереброваскулярной патологией в анамнезе существует повышенный риск развития побочных эффектов при лечении препаратом. Инъекции Династата могут маскировать проявления лихорадки. Данных относительно применения Династата у беременных (в том числе рожениц) нет. Применение ингибиторов простагландинсинтетазы может приводить к преждевременному закрытию артериального протока или снижению активности сокращений матки, поэтому Династат не следует применять в III триместр беременности. Династат не следует применять при беременности вообще, если только потенциальная польза от применения препарата не превышает возможный риск для плода. Применение Династата в период кормления грудью не рекомендуется (если кормление во время лечения не прекращают). Парекоксиб, вальдекоксиб и его активные метаболиты выделяются с грудным молоком у самок крыс. Неизвестно, выделяются ли эти вещества с грудным молоком у человека. Влияние Династата на способность управлять автомобилем и работать с потенциально опасными механизмами не исследовалось.
Династат (Dynastat)
При лечении препаратом Династат отмечались случаи образования язв (в т.ч. перфоративных) и кровотечения из верхних отделов ЖКТ. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечениями из ЖКТ в анамнезе и воспалительными заболеваниями ЖКТ в активной форме и в анамнезе, а также пожилым пациентам, пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и пациентам, принимающим ацетилсалициловую кислоту.
В случае появления первых признаков кожной сыпи или других признаков повышенной чувствительности Династат следует отменить.
На фоне применения вальдекоксиба отмечено развитие реакций повышенной чувствительности (анафилактоидные реакции и ангионевротический отек) у пациентов, принимающих вальдекоксиб, они также не исключены для парекоксиба. Эти реакции отмечались у пациентов, с уже известными и еще нет, аллергическими реакциями на сульфонамиды.
После назначения парекоксиба антикоагулянтная активность особенно тщательно должна мониторироваться в течение нескольких первых дней у пациентов, принимающих варфарин или подобные ему препараты, поскольку такие пациенты могут быть подвержены большему риску возникновения кровотечений.
Из-за ингибирования синтеза простагландинов, у ряда пациентов, принимающих парекоксиб, могут отмечаться задержка жидкости и отеки, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении Династата пациентам с состояниями, возникшими или ухудшающимися из-за задержки жидкости. Пациенты с сердечной недостаточностью в анамнезе или артериальной гипертензией должны находиться под тщательным наблюдением.
Следует соблюдать осторожность при назначении Династата пациентам с выраженной дегидратацией. В таких случаях целесообразно сначала провести регидратацию, а затем начинать терапию.
Нет опыта применения препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. Использование Династата у них не рекомендуется. Препарат следует применять с осторожностью при лечении пациентов с нарушениями функции печени средней тяжести и назначать в наименьшей рекомендованной дозе.
Состояние пациентов с симптомами и/или признаками нарушения функции печени или тех, у которых тестированием выявлено отклонение функции печени, должно быть под тщательным наблюдением во время лечения Династатом.
Из-за противовоспалительного действия Династат может снизить значимость диагностических признаков (например, лихорадки), в определении инфекции.
Династат следует применять с осторожностью после операций аорто-коронарного шунтирования, поскольку у данной категории пациентов повышен риск развития серьезных побочных реакций, особенно у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, а также у тех, чей индекс массы тела >30 кг/м2.
Пациентам, получающим терапию флуконазолом, Династат следует назначать в наименьшей рекомендованной дозе. При совместном назначении с кетоконазолом корректировки дозы не требуется.
Следует осуществлять тщательный мониторинг концентрации лития в сыворотке после начала терапии Династатом или после изменения режима его дозирования у пациентов, получающих терапию литием.
Из-за недостаточного воздействия на функцию тромбоцитов парекоксиб нельзя рассматривать как замену ацетилсалициловой кислоты, назначаемой для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.
Использование в педиатрии
Нет опыта применения препарата у пациентов в возрасте до 18 лет
.
Влияние на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами
В период лечения возможно возникновение головокружения, сонливости и беспокойства, поэтому необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Взаимодействия препарата Династат
Не выявлено значимого ингибирующего влияния препарата на изоформы CYP 3A4, 2D6, 2Э1 и 1А2. Слабая ингибирующая активность выявлена относительно изоформ 2С9 и 2С19. Установлено, что у человека метаболизм вальдекоксиба осуществляется преимущественно с участием изоформ цитохрома Р450 CYP 3A4 и 2С9. Дальнейшим путем метаболизма является глюкуронидация. Интенсивность как CYP-зависимых, так и CYP-независимых путей метаболизма может существенным образом снижаться у некоторых лиц с их генетическим полиморфизмом, в результате чего могут быть значительно повышены концентрации этих веществ в плазме крови. При совместном применении флуконазола показатели AUC и максимальной концентрации в плазме крови для вальдекоксиба повышаются (соответственно на 62 и 19%), что свидетельствует о необходимости снижения дозы парекоксиба натрия у пациентов, получающих флуконазол. Показатели AUC и максимальной концентрации в плазме крови для вальдекоксиба повышаются (соответственно на 38 и 24%) при совместном применении с кетоконазолом, что, однако, не требует коррекции дозы Династата у пациентов, получающих кетоконазол. Династат не влияет на вызванное ацетилсалициловой кислотой угнетение агрегации тромбоцитов или время кровотечения и может назначаться вместе с малой дозой ацетилсалициловой кислоты (≤325 мг). Династат не повышает кардиопротекторное действие ацетилсалициловой кислоты. Вальдекоксиб не вызывает клинически значимого угнетения СYР 2D6-зависимого метаболизма декстрометорфана. Следует контролировать антикоагулянтную терапию варфарином или подобными средствами, особенно в первые дни после назначения Династата, поскольку у таких пациентов выше риск осложнений в виде кровотечения. Вальдекоксиб повышает среднюю концентрацию в плазме крови R-варфарина, но не S-варфарина и не среднее протромбиновое время при совместном применении этих препаратов. НПВП могут снижать эффекты диуретиков или антигипертензивных средств. Как и в случае с другими НПВП, при совместном применении парекоксиба натрия с ингибиторами АПФ риск развития ОПН может повышаться. Применение НПВП в комбинации с циклоспорином или такролимусом может усиливать нефротоксические эффекты последних. Следует контролировать функцию почек при совместном применении парекоксиба натрия и любого из вышеупомянутых средств. Применение вальдекоксиба и глибенкламида (субстрат CYP 3A4) не влияет на фармакокинетику (концентрацию препарата) и фармакодинамику (уровень глюкозы и инсулина в крови) глибенкламида. Вальдекоксиб не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию метотрексата в плазме крови. Вальдекоксиб значительно снижает плазменный (на 25%) и почечный (на 30%) клиренс лития, при этом концентрация лития в плазме крови повышается на 34% по сравнению с таковой при приеме самого лития. У пациентов, получающих лечение литием, следует внимательно контролировать его концентрации в плазме крови в начале лечения парекоксибом натрия или при переходе на него. Применение парекоксиба натрия в/в в дозе 40 мг с пропофолом (субстрат CYP 2C9) или мидазоламом (CYP 3A4) не влияет на фармакокинетику (метаболизм и концентрацию в плазме крови) или фармакодинамику пропофола или мидазолама при в/в введении последних. Кроме того, в/в применение парекоксиба натрия не влияет на фармакокинетику фентанила или алфентанила, вводимых в/в (субстраты CYP 3A4). У пациентов после ортопедических оперативных вмешательств, которым препарат вводился на дооперационном этапе, какого-либо взаимодействия между парекоксибом натрия и ингаляционными анестетиками (окисью азота и изофлураном) не наблюдалось.
Династат
Фармацевтически (в одном шприце) несовместим с растворами опиоидных анальгетиков.
Одновременное назначение с опиоидными анальгетиками не вызывает увеличения седации и дополнительного угнетения дыхательного центра.
При одновременном назначении с варфарином и др. непрямыми антикоагулянтами повышается риск развития кровотечений.
Возможно применение в комбинации с низкими дозами (до 325 мг) АСК (не влияет на вызванное АСК торможение агрегации тромбоцитов и на время кровотечения), в комбинации с гепарином (фармакодинамика гепарина не отличается от таковой при введении гепарина в качестве монотерапии).
При одновременном применении с ингибиторами АПФ или диуретиками может повышаться риск развития острой почечной недостаточности, с НПВП и циклоспорином усиливается нефротоксическое действие последних.
Совместное применение с флуконазолом (ингибитором преимущественно CYP2C9) AUC и Cmax вальдекоксиба в плазме возрастают на 62 и 19% соответственно (требует снижение дозы).
При одновременном назначении с кетоконазолом (ингибитор CYP3A4) показатели AUC и Cmax возрастают на 38 и 24% соответственно (клинически незначимо).
Индукторы микросомального окисления в печени (рифампицин, фенитоин, карбамазепин, дексаметазон) усиливают метаболизм вальдекоксиба.
Увеличивает концентрацию в плазме декстрометорфана (субстрата CYP2D6) в 3 раза.
Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении ЛС, метаболизм которых осуществляется преимущественно с участием фермента CYP2D6 и которые характеризуются узким терапевтическим индексом (флекаинид, пропафенон, метопролол).
Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с ЛС — субстратами CYP2C19 (фенитоин, диазепам, имипрамин, омепразол).
Не оказывает клинически значимого влияния на концентрации метотрексата в плазме, однако следует осуществлять адекватный контроль ввиду обусловленной метотрексатом токсичности.
Усиливает эффект (на 34%) препаратов Li+: снижает сывороточный (на 25%) и почечный (на 30%) клиренс Li+.
Не оказывает влияния на фармакокинетику и фармакодинамику глибенкламида (субстрат CYP3A4), пропофола (субстрат CYP2C9), мидазолама (субстрат CYP3A4), фентанила (субстрат CYP3A4), ингаляционных анестетиков (в т.ч. динитроген оксида и изофлурана).
Миелотоксические ЛС усиливают проявления гематотоксичности препарата.
