Адцетрис 50 мг лиофилизат для приготовления раствора для инъекций

Состав

Применение при беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста должны быть предупреждены о необходимости предохранения от беременности при лечении брентуксимабом ведотином и использовать два метода эффективной контрацепции в период применения брентуксимаба ведотина, а также в течение 6 мес после окончания лечения. В случае возникновения беременности во время лечения брентуксимабом ведотином пациентка должна быть проинформирована о потенциальной угрозе для плода.

Данные, касающиеся применения брентуксимаба ведотина у беременных женщин, отсутствуют. Применение препарата в период беременности противопоказано.

Нет данных в отношении экскреции препарата или его метаболитов вместе с грудным молоком. Риск для младенца не может быть исключен. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Мужская фертильность.

Неизвестно, оказывает ли использование препарата влияние на сперматогенез человека. В ходе доклинических исследований была выявлена тестикулярная токсичность, которая может повлечь изменение мужской фертильности. Установлено наличие анеугенных эффектов у ММАЕ. Мужчинам, планирующим лечение брентуксимабом ведотином, рекомендуется перед началом терапии сдать на хранение образцы спермы. Мужчинам, проходящим лечение брентуксимабом ведотином, а также в течение 6 мес после введения последней дозы препарата рекомендуется использовать подходящий метод барьерной контрацепции и не рекомендуется планировать зачатие ребенка.

Фармакодинамика

Брентуксимаб ведотин — это конъюгат моноклонального антитела и противоопухолевого агента, который доставляется к опухолевым клеткам, экспрессирующим антиген CD30, и вызывает их избирательный апоптоз. В доклинических исследованиях было обнаружено, что биологическая активность брентуксимаба ведотина является результатом многоэтапного процесса. Связывание конъюгата антитела и противоопухолевого агента с антигеном CD30 на поверхности клетки запускает процесс эндоцитоза, вследствие которого комплекс «конъюгат-CD30» попадает внутрь клетки и транспортируется к лизосомам. Внутри клетки активный компонент монометилауристатин Е (MMAE) высвобождается в результате протеолитического расщепления. Связывание MMAE с тубулином приводит к разрушению сети микротрубочек внутри клетки, угнетению клеточного цикла и в конечном счете — гибели CD30-экспрессирующей опухолевой клетки.

У пациентов с классической лимфомой Ходжкина и системной анапластической крупноклеточной лимфомой (АККЛ) антиген CD30 экспрессируется на поверхности опухолевых клеток. Эта экспрессия не зависит от стадии заболевания, предшествующей терапии и перенесенной трансплантации. Благодаря CD30-направленному механизму действия, брентуксимаб ведотин способен преодолеть химиотерапевтическую резистентность, поскольку у пациентов, рефрактерных к многокомпонентной химиотерапии, неизменно экспрессируется антиген CD30, вне зависимости от предшествующего статуса трансплантации.

Дополнительные механизмы воздействия антител, обусловленные их другими свойствами, не могут быть исключены. CD30-направленный механизм действия брентуксимаба ведотина, стабильная экспрессия CD30 у пациентов с классической лимфомой Ходжкина и системной АККЛ, а также терапевтические спектры применения и клинические доказательства эффективности препарата для лечения этих двух CD30-положительных опухолей, даже после нескольких предшествующих линий терапии, являются биологическим обоснованием использования этого препарата у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина и системной АККЛ с и без предшествующей аутологичной трансплантации стволовых клеток.

Фармакокинетика

Всасывание

Cmax брентуксимаба ведотина, как правило, наблюдались в конце проведения инфузионной процедуры или в точке отбора пробы, самой близкой к завершению процедуры. Многоэкспоненциальное снижение сывороточных концентраций брентуксимаба ведотина наблюдалось с конечным T1/2, приблизительно равным 4–6 дням. Концентрации были приблизительно пропорциональны введенным дозам. Минимальная кумуляция брентуксимаба ведотина или ее отсутствие, наблюдавшиеся при многократных дозах каждые 3 нед, согласуются с оценкой продолжительности конечного T1/2. Характерные показатели Cmax и AUC для брентуксимаба ведотина после однократного введения препарата в дозе 1,8 мг/кг, по данным исследования I фазы, составили 31,98 мкг/мл и 79,41 мкг·день/мл соответственно.

Основным метаболитом брентуксимаба ведотина является MMAE. Медианы Cmax, AUC и Tmax для MMAE после однократного введения препарата в дозе 1,8 мг/кг, по данным исследования I фазы, составили 4,97 нг/мл, 37,03 нг·день/мл и 2,09 дня соответственно. Уровень MMAE снижался после многократных доз брентуксимаба ведотина и составлял приблизительно 50–80% от уровня первой дозы.

Далее ММАЕ метаболизируется преимущественно до метаболита, проявляющего эквивалентную активность. Однако экспозиция метаболита на порядок ниже таковой у ММАЕ. Таким образом, активность данного метаболита не будет оказывать какое-либо существенное влияние на проявление системных эффектов ММАЕ.

В первом цикле увеличенный уровень MMAE коррелировал с абсолютным снижением числа нейтрофилов.

Распределение

В исследованиях in vitro

уровень связывания MMAE с белками плазмы человека варьировал в диапазоне от 68 до 82%. Не предполагается, что MMAE будет вытеснять другие вещества или будет вытеснен лекарственными веществами с высокой степенью связывания с белками плазмы. В исследованиях
in vitro
MMAE был субстратом Р-gp и не ингибировал его в клинических концентрациях. У человека средний Vd при Css конъюгата препарата — 6–10 л. На основании данных популяционного фармакокинетического анализа, характерный кажущийся Vd (Vd метаболита VM или Vd в периферическом компартменте VMP) MMAE составил 7,37 и 36,4 л соответственно.

Метаболизм

Предполагается, что брентуксимаб ведотин катаболизируется как белок с рециклизацией или выведением аминокислотного компонента.

Данные исследований in vivo,

проведенных на животных или с участием человека, позволяют предположить, что лишь малая фракция MMAE, высвобождаемая из брентуксимаба ведотина, подвергается метаболизму. Уровни метаболитов MMAE в плазме человека не измеряли. Как минимум один метаболит MMAE показал активность
in vitro.
MMAE является субстратом CYP3A4 и, возможно, CYP2D6. Данные исследований in vitro

указывают на то, что метаболизм MMAE преимущественно проходит путем окисления посредством CYP3A4/5. В исследованиях
in vitro
с использованием микросом печени человека было показано, что MMAE оказывает ингибирующее действие на CYP3A4/5 только в концентрациях, значительно превышающих концентрации, допустимые для клинического применения. MMAE не ингибирует другие изоформы.

MMAE не активировал никакие из основных ферментов CYP450 в первичных культурах гепатоцитов человека.

Выведение

Выведение брентуксимаба ведотина происходит посредством катаболизма с характерным клиренсом и T1/2, равными 1,457 л/день и 4–6 дней соответственно.

Выведение MMAE было ограничено скоростью его высвобождения из конъюгата с моноклональным антителом, характерный клиренс и T1/2 MMAE составили 19,99 л/день и 3–4 дня соответственно. Исследование выведения было проведено с участием пациентов, получавших брентуксимаб ведотин в дозе 1,8 мг/кг. Приблизительно 24% общего MMAE, введенного в составе конъюгата с моноклональным антителом во время инфузии брентуксимаба ведотина, обнаруживалось в моче и кале на протяжении 1 нед. Из этого количества примерно 72% было обнаружено в кале. Меньшее количество MMAE (28%) было выведено почками.

Особые группы пациентов

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что исходная концентрация сывороточных альбуминов значительно влияет на клиренс ММАЕ. Анализ показал, что у пациентов с низкими концентрациями сывороточных альбуминов (<3 г/дл) клиренс MMAE был ниже в 2 раза по сравнению с пациентами с нормальными концентрациями сывороточных альбуминов.

Печеночная недостаточность.

Были проведены исследования фармакокинетики препарата и ММАЕ после введения 1,2 мг/кг препарата пациентам с легкой (Чайлд-Пью класс А; n=1), средней (Чайлд-Пью класс В; n=5) и тяжелой (Чайлд-Пью класс С; n=1) степенью печеночной недостаточности. В сравнении с пациентами с нормальной печеночной функцией у пациентов с печеночной недостаточностью выделение ММАЕ увеличивалось примерно в 2,3 раза.

Почечная недостаточность.

Были проведены исследования фармакокинетики препарата и ММАЕ после введения 1,2 мг/кг препарата пациентам со слабой (n=4), средней (n=3) и тяжелой (n=3) степенью почечной недостаточности. В сравнении с пациентами с нормальной почечной функцией, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью выделение ММАЕ увеличивалось примерно в 1,9 раза.

Пожилые пациенты.

Клинические исследования брентуксимаба ведотина не включали достаточное количество пациентов старше 65 лет. Таким образом, в настоящий момент невозможно установить, различаются ли ответы на лечение у пожилых и молодых пациентов.

Дети.

Клинические исследования брентуксимаба ведотина не включали достаточное количество пациентов младше 18 лет. Таким образом, в настоящий момент невозможно установить, отличается ли фармакокинетика у детей и взрослых пациентов.

Побочные действия

Нежелательные реакции на препарат упорядочены по системно-органному классу и согласуются с терминами предпочтительного употребления (в соответствии с MedDRA)

(см. табл. 4). Внутри категории системно-органного класса реакции распределены по частоте встречаемости согласно следующей схеме: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных).

Таблица 4

Нежелательные реакции, зарегистрированные после применения препарата

а Термины предпочтительного употребления, зарегистрированные в классе «Инфекционные и паразитарные заболевания», включают сепсис/септический шок, инфекцию верхних дыхательных путей, опоясывающий лишай и пневмонию.

б Некоторые из перечисленных нежелательных реакций привели к летальному исходу.

в Терминами предпочтительного употребления, связанными с классом «Инфузионные реакции», являются головная боль, кожная сыпь, боль в спине, рвота, озноб, тошнота, одышка, зуд и кашель.

Выборочное описание нежелательных реакций

Нейтропения привела к задержке следующих инфузий у 14 и 22% пациентов, участвовавших в исследованиях II и III фаз, соответственно.

При лечении брентуксимабом ведотином может развиться тяжелая и пролонгированная (>1 нед) нейтропения, и это может увеличить риск тяжелых инфекций. В исследованиях II фазы средняя продолжительность нейтропении 3-й или 4-й степени тяжести была ограничена (1 нед ), у 2% пациентов наблюдалась нейтропения 4-й степени тяжести, продолжавшаяся >7 дней. Менее чем у половины пациентов II фазы нейтропения 3-й или 4-й степени тяжести была причиной временного развития инфекции, большинство пациентов с ассоциированными инфекциями имели нейтропению 1-й или 2-й степени тяжести.

У пациентов, участвовавших в исследованиях III фазы, нейтропения 3-й степени тяжести была отмечена у 22% пациентов, получавших лечение брентуксимабом ведотином, а нейтропения 4-й степени тяжести — у 7% пациентов этой же группы. Ни одному из пациентов не потребовалось снижение дозы или прерывание лечения.

У пациентов, участвовавших в исследованиях III фазы, серьезные инфекции были отмечены у 9% пациентов, получавших лечение брентуксимабом ведотином. При этом в данной группе не было случаев бактериемии, сепсиса или септического шока. Периферическая сенсорная нейропатия приводила к задержке следующей инфузии у 13 и 16% пациентов исследований II и III фаз соответственно. Кроме того, периферическая моторная нейропатия и инфекция верхних дыхательных путей привели к задержке следующей инфузии у 6% пациентов в исследовании III фазы.

Периферическая сенсорная нейропатия приводила к снижению дозы у 9 и 22% пациентов исследований II и III фаз соответственно. Кроме того, периферическая моторная нейропатия также привела к снижению дозы у 6% пациентов в исследовании III фазы. 90 и 68% пациентов исследований II и III фазы соответственно продолжали получать рекомендуемую дозу, равную 1,8 мг/кг.

В исследованиях II фазы среди пациентов с периферической нейропатией средняя продолжительность наблюдения от окончания лечения до проведения последней оценки составила приблизительно 48,9 нед. На момент проведения последней оценки у 83% из 89 пациентов с периферической нейропатией было отмечено исчезновение или облегчение симптомов периферической нейропатии. Средняя продолжительность периода от начала до разрешения или облегчения симптомов для всех нежелательных реакций составила 16 нед (диапазон 0,3–106,6 нед).

Среди пациентов исследования III фазы, отметивших развитие периферической нейропатии, медиана наблюдения после окончания лечения и до последней оценки состояния составила около 98 нед. Во время последней оценки у 85% пациентов, отметивших развитие периферической нейропатии в группе брентуксимаба ведотина, наступило исчезновение или улучшение симптомов периферической нейропатии. В целом, медиана времени до разрешения или улучшения периферической нейропатии в группе брентуксимаба ведотина составила 23,4 нед (от 0,1 до 138,3 нед). У 11 и 15% пациентов в исследованиях II и III фазы соответственно были зарегистрированы инфузионные реакции. Как в исследованиях II фазы, так и в исследованиях III фазы нежелательные явления, чаще всего ассоциированные с инфузионными реакциями, были легкой или средней степени тяжести (1-й или 2-й степени). Они включали головную боль, кожную сыпь, боль в спине, рвоту, озноб, тошноту, одышку, кожный зуд и кашель.

Были зарегистрированы случаи развития анафилаксии (см. «Особые указания»).

Симптомы анафилаксии, помимо прочих, могут включать: крапивницу, ангионевротический отек, гипотензию и бронхоспазм.

Были зарегистрированы случаи развития фебрильной нейтропении (см. «Способ применения и дозы»). Фебрильная нейтропения 5-й степени тяжести наблюдалась у пациента, включенного в I фазу исследования с увеличением дозы, после однократной дозы 3,6 мг/кг брентуксимаба ведотина.

Иммуногенность

В двух исследованиях II фазы у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина или системной АККЛ определяли антитела к брентуксимабу ведотину каждые 3 нед, используя для этого чувствительный электрохемилюминесцентный иммуноанализ. Также в исследовании III фазы участвовали пациенты с лимфомой Ходжкина и повышенным риском рецидива или прогрессирования после аутологичной трансплантации стволовых клеток. Приблизительно у 7% пациентов, участвовавших в исследованиях II фазы и 6% пациентов, участвовавших в исследованиях III фазы, было выявлено наличие устойчивых антител к брентуксимабу ведотину (АТА). У 2 пациентов, участвовавших в исследованиях II фазы, и 2 пациентов, участвовавших в исследованиях III фазы, наблюдались нежелательные реакции, относящиеся к инфузионным, которые стали причиной прекращения лечения.

Появление антител к брентуксимабу ведотину не коррелировало с клинически значимым снижением сывороточных уровней брентуксимаба ведотина, и не приводило к снижению эффективности брентуксимаба ведотина. Появление антител к брентуксимабу ведотину необязательно приводило к развитию инфузионных реакций. Частота развития инфузионных реакций была выше в группе постоянно АТА-положительных пациентов (30%), по сравнению с группой временно АТА-положительных пациентов (12%) и группой пациентов, у которых АТА никогда не определялись (7%).

Повторное лечение

Повторное лечение брентуксимабом ведотином было назначено 21 пациенту с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина и 8 пациентам с рецидивирующей системной АККЛ.

Среднее количество курсов было равно 7 (от 2 до 37 курсов). Типы и степень выраженности нежелательных реакций соответствовали наблюдаемой в комбинированных исследованиях II фазы за исключением периферической моторной нейропатии, частота которой была выше (28% по сравнению с 9% в исследованиях II фазы), чаще — 1-й или 2-й степени. Также у пациентов чаще отмечалась артралгия, анемия 3-й степени и боль в спине по сравнению с пациентами исследований II фазы.

Пациент должен быть проинформирован о необходимости сообщить врачу обо всех случаях нежелательных реакций, в т.ч. не перечисленных в данном описании.

Взаимодействие

Взаимодействие с ЛС, метаболизируемыми при участии CYP3A4 (ингибиторы/индукторы CYP3A4)

В результате совместного применения брентуксимаба ведотина и кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A4 и P-gp, наблюдалось увеличение концентрации антимикротубулинового агента MMAE приблизительно на 73%, при этом уровень брентуксимаба ведотина в плазме не изменялся. Таким образом, применение брентуксимаба ведотина вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 и P-gp может привести к увеличению частоты развития нейтропении. В случае развития нейтропении см. табл. 2 (Рекомендации по дозированию при нейтропении, «Способ применения и дозы»).

В результате совместного применения брентуксимаба ведотина и рифампицина, сильного индуктора CYP3A4, уровень брентуксимаба ведотина в плазме не менялся. Хотя объем фармакокинетических данных ограничен, совместное введение рифампицина, по-видимому, снижает плазменные концентрации тех метаболитов ММАЕ, содержание которых можно определить.

Комбинированное применение мидазолама, являющегося субстратом CYP3A4, и брентуксимаба ведотина не изменяло метаболизм мидазолама. Таким образом, не предполагается, что брентуксимаб ведотин будет изменять концентрацию лекарственных веществ, метаболизируемых ферментами CYP3A4.

Показания препарата Адцетрис®

лечение пациентов с рецидивирующей/рефрактерной CD30+ лимфомой Ходжкина после аутологичной трансплантации стволовых клеток или после минимум двух линий предшествующей терапии, когда аутологичная трансплантация стволовых клеток или комбинированная химиотерапия не рассматриваются как вариант лечения;

лечение пациентов с CD30+ лимфомой Ходжкина при повышенном риске рецидива или прогрессирования заболевания* после аутологичной трансплантации стволовых клеток;

лечение пациентов с рецидивирующей/рефрактерной системной анапластической крупноклеточной лимфомой.

*Факторами повышенного риска рецидива или прогрессирования заболевания являются: лимфома Ходжкина, резистентная к первой линии терапии; рецидив или прогрессирование лимфомы Ходжкина в течение 12 мес после окончания первой линии терапии; наличие экстранодального поражения, включая распространение нодальных масс в жизненно важные органы, при рецидиве до аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.