Боль – основная причина обращения к врачу во всем мире
Согласно опубликованным данным, хроническая боль составляет при этом 50% всех случаев в Европе. Вероятнее всего, в дальнейшем эта цифра будет расти, особенно у пожилых людей, общее состояние которых усугубляется различными сопутствующими патологиями и имеет комплексную этиологию. Следовательно, у этих больных возрастает необходимость в безопасном и эффективном обезболивании. Специалисты не могут полностью купировать боль, если не определена ее причина [1]. Международная ассоциация исследований боли (ИАСП) определяет ее как «…неприятное чувство и эмоциональное переживание, связанное с реальным или возможным поражением ткани, или потенциальным поражением» [2]. Каждый пациент воспринимает боль по–своему – в зависимости от раздражителя, предыдущего опыта и текущего психологического и физического состояния. Факторы, вызывающие боль, невозможно не учитывать. Они влияют на наше поведение и умственную деятельность, вызывают чувство тревожности и/или депрессию [3,4]. Купирование слабой и умеренной боли традиционно основывается на применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и синтетического неопиоидного анальгетика парацетамола (ацетаминофен). В случаях стойкого синдрома и усиления боли возможен прием слабых (таких как кодеин, декстропропоксифен или трамадол) и даже более сильнодействующих опиоидов (таких как морфин или фентанил) совместно с НПВП или парацетамолом. НПВП играют основную роль в купировании боли при острых и хронических ревматических заболеваниях, а также при болевом синдроме в послеоперационном периоде (в отличие от парацетамола данные препараты могут также снимать воспаление, связанное с этими видами боли). Хорошо известное побочное воздействие НПВП на желудочно–кишечный тракт можно уменьшить путем тщательного контроля дозировок и длительности лечения, адекватно назначенного лечения, проводимого одновременно с приемом НПВП. С другой стороны, для ослабления побочных эффектов и осложнений со стороны желудочно–кишечного тракта разработаны селективные ингибиторы циклооксигеназы–2 (СОХ–2). К сожалению, крупномасштабные исследования выявили у этих веществ потенциальный еще более серьезный побочный эффект – сердечно–сосудистые осложнения. Европейское агентство по лекарственным средствам (ЕМА), и Агентство по пищевым добавкам и лекарственным средствам (FDA) США разработали стандарты о необходимости соблюдения осторожности и определенных ограничений при выписке ингибиторов СОХ–2, особенно пациентам с повышенным сердечно–сосудистым риском и для длительного приема.
Лизиновая соль кетопрофена
Кетопрофен – это НПВП семейства производных пропионовой кислоты с обезболивающим, противовоспалительным и жаропонижающим действием [5]. Он представляет собой рацемическую смесь, из компонентов которой только S–изомер ингибирует циклооксигеназу; у R–изомера способность к этому намного ниже [6,7]. Солификация кетопрофена лизиновой аминокислотой позволяет улучшить фармакологические характеристики молекулы [8,9]. В частности, лизиновая соль кетопрофена (ЛСК) обладает большей растворимостью, чем кетопрофен; это способствует ускоренной и более полной абсорбции активного вещества. Следовательно, высокий показатель пиковой концентрации вещества в сыворотке крови достигается максимально быстро – через 15 мин. после перорального приема ЛСК (при приеме кетопрофена это происходит через 60 мин.) (рис. 1) [10–12]. Подобный быстрый рост концентрации ЛСК в плазме еще больше ускоряет фармакологическую активность. Выраженное анальгетическое действие ЛСК проявляется уже через 30 мин. после первого приема (статистически значимое по сравнению с плацебо) [13]. Кроме того, высокая растворимость ЛСК в водных средах позволяет вводить инъекционные препараты с аналогичным физиологическим уровнем рН (без необходимости в консервантах) с минимумом реакций раздражения и повреждения тканей в месте инъекции. Основной механизм обезболивающего действия ЛСК – ингибиция циклооксигеназы (СОХ), а значит, снижение выработки простагландина Е2 (ПГЕ2). Помимо своего воздействия на СОХ кетопрофен ингибирует липоксигеназный путь прохождения каскада арахидоновой кислоты [14], ведущий к снижению синтеза лейкотриенов. Стоит отметить, что лизиновая соль кетопрофена имеет как периферическое, так и центральное действие [15] благодаря ингибиции биосинтеза ПГЕ2 [16,17]. При этом происходит ингибиция и синтазы оксида азота, СОХ в головном мозге. Таким образом, лизиновая соль кетопрофена легко и быстро проникает в центральную нервную систему, проходя гематоэнцефалический барьер в течение 15 мин. (благодаря высокому уровню липофильности) [18]. Недавно специалисты продемонстрировали, что лизиновая соль кетопрофена взаимодействует с системой 5–НТ. Это позволяет предполагать, что данная характеристика – возможное объяснение высокой эффективности данного препарата по сравнению с остальными НПВП [7,15,19]. Эти свойства позволяют оценить лизиновую соль кетопрофена как средство для уменьшения симптомов боли при воспалении мышечно–скелетной системы, возникающих в условиях и острого, и хронического заболевания [20]. Как НПВП, он – мощное и высокоэффективное средство для уменьшения боли при травмах, ортопедических и ревматических патологиях благодаря своим противовоспалительным и обезболивающим свойствам [21].
В настоящее время проблема безболезненного заживления тканей в послеоперационном периоде по-прежнему остается актуальной. Несмотря на то что в арсенале врача стоматолога присутствуют различные анальгетические препараты, способные обеспечить обезболивание даже после достаточно больших и длительных вмешательств в полости рта, эффективность и безопасность большинства из них остается на недостаточно высоком уровне.
Следует отметить, что в амбулаторной хирургической практике операции чаще носят мало или умеренно травматичный характер, однако затрагивают богато иннервируемые ткани. Особенностью таких вмешательств является и то, что иногда операционная рана на слизистой оболочке остается открытой и заживает по механизму вторичного натяжения. Например, после забора свободного десневого трансплантата с неба с целью устранения рецессии тканей пародонта, операции вестибулопластики, коррекция уздечек губ. Заживление открытой операционной раны достаточно длительно и может составлять до 7—10 дней. Кроме того, вследствие невозможности полной изоляции раневой поверхности от пищевого комка постоянно происходит ее раздражение, что порой доставляет пациентам весьма сильные болевые ощущения во время приема пищи, а также при разговоре. Также следует учитывать, что после проведения хирургических вмешательств очень часто проявляются воспалительные процессы слизистой оболочки полости рта.
В связи с этим большой интерес вызывают препараты, обладающие одновременно и анестезирующим, и противовоспалительным действием. К ним относятся лекарственные средства из группы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), которые наиболее часто назначаются врачами стоматологами после проведения хирургических вмешательств.
Широкое применение в хирургической стоматологии получил кетопрофен — НПВП, производное пропионовой кислоты, механизм действия которого связан с ингибированием фермента циклооксигеназы, в результате чего снижается синтез основных медиаторов боли и воспаления — простагландинов, цитокинов и лейкотриенов, что обусловливает выраженное противовоспалительное и аналгезирующее действие препарата [1, 2].
Особый интерес представляет применение лизиновой соли кетопрофена (ЛСК) (торговое название «ОКИ», производитель Домпе С.п.А., Италия). Это обусловлено тем, что соединение кетопрофена с аминокислотой лизин позволило, с одной стороны, значительно улучшить фармакокинетические свойства и эффективность действующего вещества, а с другой — повысить профиль его безопасности. Это выражается в увеличении растворимости лекарства, повышения биодоступности для тканей, более быстром всасывании и началом действия уже через 15 мин с достижением полного терапевтического эффекта через 30 мин после приема [3]. ОКИ имеет нейтральный рН и почти не раздражает желудочно-кишечный тракт, в связи с чем снижен риск развития наиболее частых нежелательных эффектов НПВП — гастропатий различной степени выраженности. ЛСК является единственным препаратом из системных форм кетопрофенов, разрешенных к применению в педиатрической практике с 6-летнего возраста.
Эффективность и безопасность ЛСК подтверждена в ходе многочисленных зарубежных клинических исследований. В проведенном рандомизированном исследовании по применению ЛСК была доказана высокая анальгетическая и противовоспалительная активность препарата у стоматологических пациентов с воспалительными заболеваниями ротовой полости и посттравматической болью [3]. Анальгетическая эффективность ОКИ выше и быстрее, чем у парацетамола, что является хорошей альтернативой применению препарата для уменьшения боли, особенно в детском возрасте [6]. Наряду с этим продемонстрирована хорошая переносимость ЛСК на уровне плацебо и в 1,6 раза лучше в сравнении с обычным кетопрофеном [3, 4].
Учитывая особенности операционной раны, не менее актуальным и эффективным может быть и местное применение НПВП. На сегодняшний день для удобства использования препарат ОКИ имеет различные формы выпуска — как системного в виде саше, содержащие гранулят для приготовления раствора для приема внутрь, суппозиториев ректальных для детей 60 мг и взрослых 160 мг, так и местного действия. Преимуществом использования лекарственной формы «раствор для местного применения» является отсутствие выраженного системного фармакологического действия. В стоматологической практике препарат обеспечивает направленное действие на очаг боли и воспаления и может применяться при гингивитах, глосситах, парадонтопатиях, хроническом парадонтозе, при наличии язв на слизистой полости рта при стоматитах, травмах, после стоматологических вмешательств и удаления зубов. В зарубежных исследованиях показано, что ЛСК в виде раствора для местного использования оказывает выраженное обезболивающее и противовоспалительное действие при наличии местных симптомов воспаления и боли в ротовой полости [5, 7]. Вместе с тем в отечественной литературе отсутствуют работы по применению ЛСК в стоматологической практике, что и явилось основанием для проведения данного исследования.
Цель исследования — изучение и оценка клинической эффективности и безопасности использования ЛСК (ОКИ) в виде саше и раствора для местного применения у пациентов после проведения различных стоматологических хирургических вмешательств. Кроме того, представляло интерес сравнить обезболивающий эффект системной и местной формы препарата в зависимости от вида и объема хирургического вмешательства.
Материал и методы
Обследование проводилось на базе кафедры хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии в хирургическом отделении стоматологической поликлиники Нижегородской государственной медицинской академии. Под наблюдением находились 30 пациентов обоего пола в возрасте от 21 года до 52 лет.
Критерием отбора являлось: добровольное информированное согласие больных на лечение и участие в исследовании. Для решения поставленной цели было проведено стоматологическое лечение и обследование пациентов после следующих хирургических вмешательств: вестибулопластика апекально-смещенным лоскутом с забором свободного десневого трансплантата с неба — 11 (37%) человек (5 мужчин и 6 женщин); удаление ретенированных и дистопированных зубов — 10 (33%) человек (6 мужчин и 4 женщины); зубосохраняющие операции — 9 (30%) человек (5 мужчин и 4 женщины).
Наблюдаемым назначался препарат ЛСК (производитель Домпе С.п.А., Италия), выпускаемая под торговым названием ОКИ.
В 1-е сутки после операции пациенты принимали ОКИ в дозе 80 мг (содержимое 1 двойного пакетика-саше) в виде гранул для приготовления раствора для приема внутрь 2—3 раза в день после еды. Со вторых суток применялся только раствор ЛСК в виде полосканий 2—3 раза в сутки.
Способ местного применения — 2—3 ванночки в сутки по 10 мл раствора ОКИ (5 впрыскиваний) на 1 дозу. Раствор из 5 впрыскиваний (1 впрыскивание — 2 мл раствора ОКИ) следует разводить в стаканчике, прилагающемся к упаковке, наполовину наполненном питьевой водой. Случайное проглатывание раствора для полосканий не ведет к серьезным последствиям, т.к. разовая доза для полоскания содержит 160 мг ЛСК, что соответствует дозе, предназначенной для приема внутрь.
Для объективной оценки выраженности болевого синдрома была использована шкала интенсивности боли (рис. 1).
Рисунок 1. Шкала интенсивности боли.
Пациенту предлагали оценить уровень болевого синдрома от 0 до 10 до и после применения препарата ОКИ. Критерии оценки: 0 — нет болей, 1—3 — слабая боль, 4—6 — умеренная боль, 7—8 — сильная боль, 9—10 — очень сильная нестерпимая боль. Также учитывались возможные нежелательные эффекты.
Результаты и обсуждение
Клинические наблюдения показали, что обезболивающий эффект был достигнут у всех пациентов, принимающих ЛСК.
Вместе с тем пациенты после операции вестибулопластики апекально-смещенным лоскутом с забором свободного десневого трансплантата с неба (рис. 2)
Рисунок 2. Оценка интенсивности болевого синдрома при операции вестибулопластики апекально-смещенным лоскутом с забором свободного десневого трансплантата с неба. отмечали значительное уменьшение болевого синдрома уже в день операции после первого применения препарата с 5,18±0,31 до 3,02±0,10 (p<0,001), что соответствует шкале.
После зубосохраняющих операций (рис. 3)
Рисунок 3. Оценка интенсивности болевого синдрома при зубосохраняющих операциях. — уменьшение болевого синдрома в день операции составило в среднем с 5,21±0,44 до 2,06±0,36 (p<0,001), что соответствует шкале.
После операции удаления ретенированного и дистопированного зуба (рис. 4)
Рисунок 4. Оценка интенсивности болевого синдрома при операции удаления ретенированных и дистопированных зубов. снижение болевого синдрома отмечалось с 6,25±1,02 до 3,75±0,12 (p<0,05), что соответствует шкале, но было более значимо ко 2-м суткам.
Было отмечено, что после зубосохраняющих операций и удалении ретинированных и дистопированных зубов, где рана после операции была закрытой, более выраженный и быстрый эффект наблюдался после применения препарата ОКИ внутрь в виде саше, в то время как местное применение раствора ОКИ было менее эффективно. В то же время при наличии открытой раны после операции вестибулопластики и забора свободного десневого трансплантата с неба эффективность обеих форм препарата была сопоставима, а также пациентами было отмечено более быстрое наступление обезболивания операционной раны при применении раствора ОКИ, в сравнении с применением препарата ОКИ внутрь в виде саше.
Обезболивающий эффект наблюдался через 20—30 мин и сохранялся в послеоперационном периоде в среднем до 8 ч. Побочных реакций на применение ОКИ отмечено не было.
Заключение
Таким образом, лизиновая соль кетопрофена (ОКИ) обладает высокой анальгетической эффективностью, а в форме раствора для местного применения — повышается его безопасность. При отсутствии противопоказаний ОКИ может быть рекомендован как препарат выбора для купирования болевого и воспалительного процессов в ротовой полости после стоматологических манипуляций.
Применение кетопрофена при хронических ревматических заболеваниях
Остеоартрит (ОА) – самое распространенное заболевание суставов. В исследовании у 113 пациентов с симптомами коксартроза проведен 4–недельный курс сравнительного лечения с пероральным приемом кетопрофена или индометацина. Исследование показало значительный эффект в снижении боли и улучшении функции суставов, благодаря чему улучшилось качество жизни пациентов. При этом прием кетопрофена оказался безопаснее: меньше пациентов страдали от побочных эффектов или выбыли из исследования [22]. Хорошая эффективность перорального приема ЛСК показана у пациентов с ОА: улучшение состояния наблюдалось у 67,6% пациентов [23]. Более того, анальгетическая эффективность ЛСК при острых состояниях оказалась выше, чем у ацетилсалициловой кислоты: уровень циркуляции β–эндорфина в плазме был выше, а уровень вещества Р – ниже. Эти данные заставляют предполагать, что быстрое и непрерывное обезболивающее воздействие препарата у пациентов с ОА может быть связано именно с уровнем β–эндорфина и вещества Р в системе кровообращения [24]. Ревматоидный артрит (РА) – хроническое воспалительное заболевание периферических суставов, часто ведущее к деградации тканей и разрушению костей и хряща [25]. Терапия направлена на устранение воспалительных последствий аутоиммунной активации с применением противоревматических препаратов, модулирующих заболевание («базисные»). Системный прием глюкокортикоидов эффективен для краткосрочного купирования боли и синовита. Анальгетики применяют для уменьшения боли на всех стадиях заболевания, часто в сочетании с другими средствами лечения, позволяющими контролировать воспалительный процесс. НПВП снижают боль и скованность быстро, не влияя на течение заболевания. Многочисленные данные свидетельствуют, что и классические НПВП, и селективные в отношении СОХ–2 лучше снимают активные признаки и симптомы РА, чем простые анальгетики [26]. В ходе открытого 1–недельного исследования с участием 26 пациентов с РА и стойким синовитом колена было продемонстрировано, что лечение ЛСК и напроксеном (НК) значительно снизило боль и улучшило другие клинические параметры [27]. Более того, уровень синовиального простагландина–2 (ПГЕ2) значительно снизился, особенно в результате приема ЛСК, – на 62,8% (у напроксена на 51,7% соответственно). Общая эффективность и переносимость обоих курсов лечения были почти одинаковы (у ЛСК – несколько выше). Авторы пришли к выводу, что прием ЛСК следует рекомендовать при симптоматическом лечении РА, так как данное исследование подтверждает выраженное обезболивающее и противовоспалительное действие, а также активное ингибирующее влияние ЛСК на уровень ПГ в суставной жидкости (даже по сравнению с напроксеном). В ходе еще одного исследования с участием 34 пациентов с ревматическими заболеваниями (у 20 из них – РА) специалисты заметили, что пероральный прием ЛСК значительно снижает боль. При этом происходит значительное снижение самопроизвольной боли (p<0,001), болезненности при давлении, функциональных ограничений и продолжительности утренней скованности в течение 10 дней лечения у всех исследуемых пациентов [23]. Более того, у 10 пациентов со стойким синовитом колена ЛСК также успешно проникала в синовиальную жидкость, заметно снижая уровень ПГЕ2 в ней (ингибиция составила около 73%). Для пожилых пациентов эти данные имеют особое значение. Они часто страдают такими ревматическими заболеваниями, как ОА и РА, которые связаны с различными сопутствующими состояниями, и обычно им требуется длительный прием НПВП. Поэтому вопрос длительного применения важен в отношении безопасности лечения. Следует сказать, что кетопрофен был оценен в обширных исследованиях с участием группы пожилых пациентов. В частности, перспективное исследование, проведенное с определением профиля безопасности кетопрофена в течение 12 мес. с участием 823 пациентов старше 65 лет (с ОА и РА; принимали кетопрофен перорально), показало следующее. В конце исследования 521 (63,3%) пациент остался на той же терапии. Пероральный прием кетопрофена безопасен для пожилых пациентов с артритом при длительном сроке. Показатели уменьшения боли и безопасности оказались теми же, что аналогичные показатели у пациентов, которые были моложе [28]. Безопасность кетопрофена для приема в пожилом возрасте прошла оценку в ходе крупномасштабного открытого исследования с участием около 20 000 пожилых пациентов (старше 60 лет), страдающих различными ревматическими заболеваниями. Пероральный прием кетопрофена в течение 4–х недель обеспечил общую эффективность, оценивавшуюся врачами как «отличная»/«хорошая» в 74% случаев, с «очень хорошим» соотношением риска и пользы у пожилых пациентов в сравнении с остальными группами населения [29]. Подагра – острое воспалительное заболевание суставов, поражающее 1–2% взрослых в промышленно развитых странах. Оно возникает при накоплении кристаллов мочевой кислоты в суставах и других тканях [30–32]. При подагре часто происходят рецидивирующие приступы острого артрита. Иногда это ведет к хронической артропатии, отложению солей и заболеванию почек. С подагрой также связан целый ряд сопутствующих состояний, таких как сердечно–сосудистые заболевания, хроническая болезнь почек и метаболический синдром [32]. В число стандартных средств при острых приступах подагры входят глюкокортикоиды, НПВП и колхицин [32–34]. Для изучения действия кетопрофена при подагрическом артрите проведены несколько исследований, показавших, что внутримышечный или пероральный прием кетопрофена в течение 1 нед. эффективно, быстро и значимо снижает боль [35,36]. В ходе 7–дневного многоцентрового двойного слепого исследования, проведенного для сравнения действия перорального приема кетопрофена и индометацина у 59 пациентов с острым подагрическим артритом, более 90% больных заявили о снижении боли в течение 1–го дня приема препарата. В конце периода исследования у большинства пациентов в обеих группах признано заметное улучшение состояния (оценка проводилась и исследователями, и самими пациентами). Кроме того, исследователи пришли к выводу, что кетопрофен может снимать боль при остром подагрическом артрите в течение 24 ч с той же эффективностью, но с меньшими побочными эффектами, чем индометацин, стандартно назначаемый при этом состоянии [37].
Прием лизиновой соли кетопрофена при острых ревматических и травматических заболеваниях
Острые ревматические и травматические заболевания, травмы мягких тканей часто сопровождаются болью, припухлостью и воспалением. Сюда входят: растяжение связок и мышц, тендинит, бурсит (например, латеральный эпикондилит («локоть теннисиста»), регионарный мышечно–лицевой болевой синдром, боль в нижней части спины и нервно–сосудистое ущемление (например, синдром запястного туннеля и синдром верхней апертуры грудной клетки). Было проведено двойное слепое клиническое исследование воздействия перорального приема ЛСК (80 мг/3 раза в сут.) в сравнении с плацебо у 120 пациентов с заболеваниями мягких тканей (тендинит, бурсит и периартрит). В исследовании показано значительное уменьшение ограничений, связанных с болью, функциональных нарушений и болезненной чувствительности к любому прикосновению, а также быстрое и выраженное уменьшение самой боли. Обезболивающее действие ЛСК стало значительным уже через 30 мин. после приема (рис. 2). Более того, из–за побочных реакций на препарат не выбыл ни один пациент. Отмечено, что препарат по–настоящему безопасен – так же, как и плацебо. В заключение стоит сказать, что для пациентов с заболеваниями мягких тканей пероральный прием ЛСК (как показало исследование) эффективен и безопасен [38]. Еще одно сравнительное многоцентровое исследование имело целью определение эффективности и переносимости кетопрофена и диклофенака натрия при острых ревматических и травматических состояниях. У 180 пациентов, принимавших кетопрофен либо диклофенак в течение 15 дней (сначала в форме внутримышечных инъекций, затем перорально), отмечено снижение симптомов боли. Кетопрофен признан более эффективным как анальгетик, используемый при большинстве патологических состояний. Исследование также показало, что кетопрофен переносится лучше, чем диклофенак. Оценка «отлично/хорошо» присвоена ему по результатам, полученным у наибольшего процента пациентов [39]. Для сравнения обезболивающего эффекта 1–недельного приема кетопрофена (50 мг/3 раза в сут. перорально) и ибупрофена (600 мг/2 раза в сут. перорально) проведено многоцентровое двойное слепое исследование с участием 165 пациентов со спортивными травмами. У этих пациентов полученные травмы вызвали ряд болезненных поражений, таких как тендинит или теносиновит, эпикондилит, травматический бурсит, растяжение связок или ушиб. Полученные результаты показали, что уже после первого (перорального) приема кетопрофен значительно быстрее уменьшает боль (на 1,1 часа) по сравнению с ибупрофеном. Выяснилось также, что максимальный балл снижения боли у кетопрофена намного выше. В течение 6 ч у 76% пациентов, принимавших кетопрофен, отмечено 50% снижение боли; у тех, кто принимал ибупрофен, этот показатель составил 58% (p<0,05). Максимальная степень снижения боли при приеме кетопрофена достигалась быстрее, чем при приеме ибупрофена (рис. 3) [40].
Боль в нижней части спины
Боль в нижней части спины – одно из наиболее распространенных состояний, встречающихся в клинической практике. Основной способ лечения – медикаментозный. По продолжительности острая боль в нижней части спины обычно определяется как симптом, сохраняющийся не менее 6 нед., подострая боль – от 6 до 12 нед., хроническая боль в нижней части спины – от 12 нед. и дольше. Для большинства пациентов, независимо от длительности симптомов, обезболивающим средством первого выбора служат парацетамол (ацетаминофен) и НПВП. Результаты перорального и внутримышечного приема кетопрофена изучались в целом ряде различных клинических исследований с участием пациентов, страдавших люмбаго. В сравнительном 1–недельном исследовании эффективности и переносимости внутримышечного приема кетопрофена и индометацина принимали участие 115 пациентов с острой болью в нижней части спины. Результаты исследования показали, что кетопрофен значительно снижает общую (глобальную) боль и обеспечивает более устойчивое обезболивание, чем индометацин. Кроме того, следует отметить, что уже через 1 ч после приема в группе кетопрофена значительное ослабление боли почувствовали больше пациентов, чем в группе, принимавшей индометацин (61 и 46,9% соответственно) [41]. Еще одно исследование с участием 155 пациентов с хронической болью в поясничной области показало, что пероральный прием кетопрофена (150 мг/2 раза в сут.) дает более высокие показатели улучшения состояния, чем диклофенак (75 мг/2 раза в сут.) через 1 нед. после приема. Это значит, что благодаря кетопрофену обезболивание наступало раньше, чем при приеме диклофенака (у 71,4 и 62,36% пациентов соответственно).
