Золедроновая кислота (Zoledronic acid)
Наиболее серьезными нежелательными реакциями (HP) у пациентов, получающих золедроновую кислоту по зарегистрированным показаниям, являлись: анафилактическая реакция, нежелательные явления со стороны глаз, остеонекроз челюсти, атипичный перелом бедренной кости, фибрилляция предсердий, нарушение функции почек, реакция острой фазы и гипокальциемия.
Информация о частоте HP при применении золедроновой кислоты в дозе 4 мг основывается, главным образом, на данных, полученных при проведении длительной терапии. HP, связанные с применением золедроновой кислоты, обычно слабо выражены и транзиторны, подобны тем, о которых сообщалось при применении других бисфосфонатов. Эти HP могут наблюдаться приблизительно у трети пациентов, получающих лечение золедроновой кислотой.
Симптомы реакции острой фазы обычно развивались через 3 дня после применения золедроновой кислоты: общее недомогание, боль в костях, лихорадка, озноб, гриппоподобный синдром и артрит с последующим опуханием суставов; обычно симптомы разрешались в течение нескольких дней. Также часто отмечались такие HP, как артралгия и миалгия. Очень часто уменьшение почечной экскреции кальция сопровождалось резким снижением содержания фосфора, что протекало бессимптомно и не требовало лечения. Часто снижение содержания кальция в сыворотке крови вплоть до развития гипокальциемии может сопровождаться отсутствием клинических проявлений.
Имеются сообщения о частых реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта, таких как тошнота и рвота после внутривенной инфузии золедроновой кислоты.
Локальные реакции в месте инфузии, такие как покраснение или отечность и/или боль, наблюдались нечасто.
Анорексия часто наблюдалась у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг. Случаи сыпи или зуда отмечались нечасто. Как и при применении других бисфосфонатов, сообщалось о частых случаях конъюнктивита.
На основании суммарного анализа контролируемых исследований сообщалось о частом развитии анемии тяжелой степени (концентрация гемоглобина < 8,0 г/дл) у пациентов, получающих золедроновую кислоту в дозе 4 мг.
HP сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости, в пределах каждой подгруппы — в порядке уменьшения значимости.
Критерии оценки частоты встречаемости: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1 /10000), включая отдельные сообщения.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
: часто — анемия; нечасто — тромбоцитопения, лейкопения; редко — панцитопения.
Нарушения психики:
часто — нарушение сна; нечасто — чувство тревоги; редко — спутанность сознания.
Нарушения со стороны нервной системы
: часто — головная боль, парестезии; нечасто — головокружение, дисгевзия, гипестезия, гиперестезия, тремор; очень редко — судороги, гипестезия и тетания (развивающиеся вследствие гипокальциемии).
Нарушения со стороны органа зрения:
часто — конъюнктивит; нечасто — «размытость» зрения; редко — увеит.
Нарушения со стороны пищеварительной системы
: часто — тошнота, рвота, снижение аппетита, запор; нечасто — диарея, боль в животе, диспепсия, стоматит, сухость во рту.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
нечасто — одышка, кашель; редко — интерстициальная болезнь легких.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
часто — повышенное потоотделение; нечасто — зуд, сыпь (включая эритематозную и макулезную).
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:
часто — боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованные боли, тугоподвижность суставов; нечасто — некроз челюсти, мышечные судороги.
Нарушения со стороны сердца:
редко — брадикардия, аритмия (развивающаяся вследствие гипокальциемии).
Нарушения со стороны сосудов:
часто — повышение артериального давления; нечасто — снижение артериального давления.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
часто — нарушение функции почек; нечасто — острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия; редко — приобретенный синдром Фанкони.
Нарушения со стороны иммунной системы:
нечасто — реакции гиперчувствительности; редко ангионевротический отек.
Лабораторные и инструментальные данные:
очень часто — гипофосфатемия; часто — повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови, гипокальциемия; нечасто гипомагниемия, гипокалиемия; редко — гиперкалиемия, гипернатриемия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
часто — реакция острой фазы, повышение температуры тела, гриппоподобный синдром (включающий общее недомогание, озноб, чувство недомогания, «приливы»), периферические отеки, астения; нечасто — реакция в месте введения (боль, раздражение, отечность, уплотнение, покраснение), боль в грудной клетке, увеличение массы тела; редко — артрит и опухание суставов как симптом реакции острой фазы.
Следует иметь в виду, что при применении других бисфосфонатов у пациентов с бронхиальной астмой, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте, отмечались случаи бронхоспазма, однако при применении золедроновой кислоты данного явления не наблюдалось.
Нежелательные реакции по данным спонтанных отчетов и литературных сообщений (частота неизвестна)
Нарушения со стороны иммунной системы
: анафилактическая реакция/шок.
Нарушения со стороны нервной системы
: сонливость.
Нарушения со стороны органа зрения:
эписклерит, склерит и воспалительные заболевания орбиты.
Нарушения со стороны сердца:
фибрилляция предсердий.
Нарушения со стороны сосудов:
снижение артериального давления, приводящее к обмороку или циркуляторному коллапсу, в основном у пациентов с факторами риска.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
: бронхоспазм.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
крапивница.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
внезапное выраженное ограничение подвижности суставов и/или тяжелая и в некоторых случаях ограничивающая трудоспособность боль в костях, суставах и/или мышцах, атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости.
Описание отдельных нежелательных реакций
Нарушение функции почек
Применение золедроновой кислоты ассоциировалось с развитием нарушения функции почек. При применении золедроновой кислоты в клинических исследованиях с целью профилактики осложнений со стороны скелета у пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями с поражением костей частота возникновения нарушения функции почек, связанного с применением золедроновой кислоты, распределена следующим образом: множественная миелома (3,2%), рак простаты (3,1%), рак молочной железы (4,3%), рак легких и другие солидные опухоли (3,2%).
К факторам, которые могут увеличивать риск ухудшения функции почек, относятся: дегидратация, предшествующее нарушение функции почек, множественные курсы лечения золедроновой кислотой или другими бисфосфонатами, одновременное применение нефротоксичных препаратов или введение препарата в течение меньшего, чем рекомендуемый, периода времени. Отмечено ухудшение функции почек, прогрессирование нарушения функции почек вплоть до почечной недостаточности и необходимости проведения гемодиализа после введения стартовой или однократной дозы золедроновой кислоты.
Остеонекроз
При лечении бисфосфонатами, в том числе золедроновой кислотой, в основном у пациентов с онкологическими заболеваниями отмечались случаи развития остеонекроза (в основном, челюсти, по также и другой локализации, в т.ч. тазовой кости, бедренной кости и наружного слухового канала). У многих пациентов с остеонекрозом челюсти отмечались признаки местного инфекционного процесса, в т.ч. остеомиелит; в большинстве своем таковые случаи отмечены у пациентов с онкологическими заболеваниями после экстракции зуба или после стоматологических оперативных вмешательств.
Существуют широко известные множественные факторы риска, предрасполагающие к развитию остеонекроза челюсти, такие как злокачественные новообразования, одновременная терапия (например, химиотерапия, антиангиогенные препараты, лучевая терапия, глюкокортикостероиды) и сопутствующие состояния (например, анемия, коагулопатии, инфекции, предшествующее заболевание полости рта). Несмотря на то, что причинно-следственная связь не установлена, целесообразно избегать стоматологических оперативных вмешательств в связи с возможностью отсроченного выздоровления. Исходя из доступных данных, частота развития остеонекроза челюсти связна с характером опухоли (распространенный рак молочной железы, множественная миелома).
Реакция острой фазы
Данная нежелательная реакция представляет собой комплекс симптомов: повышение температуры тела, общая слабость, боль в костях, озноб, гриппоподобный синдром. Обычно начинается в интервале ≤ 3 дня после инфузии золедроновой кислоты. Реакция также упоминается с использованием терминов «гриппоподобные» или «постдозовые» симптомы. Симптомы обычно разрешаются через несколько дней.
Фибрилляция предсердий
В одном из клинических исследований при применении золедроновой кислоты в течение 3 лет у пациенток с постменопаузальным остеопорозом (в дозе 5 мг один раз в год) общая частота развития фибрилляции предсердий составляла 2,5 % (96 человек из 3862) по сравнению с 1,9% (75 из 3852) в группе плацебо. Частота развития фибрилляции предсердий, сопровождающейся тяжелыми гемодинамическими нарушениями, составляла 1,3% (51 из 3862) и 0,6% (22 из 3852) для золедроновой кислоты и плацебо соответственно.
Подобный дисбаланс не отмечался в других клинических исследованиях золедроновой кислоты, в том числе при применении золедроновой кислоты в дозе 4 мг один раз в 3-4 недели у пациентов с онкологическими заболеваниями. Причина повышения частоты развития фибрилляции предсердий на фоне терапии золедроновой кислотой у пациенток с постменопаузальным остеопорозом в данном исследовании не установлена.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Внимание!
Данный продукт относится к категории «Рецептурные препараты». Информация о данном препарате предназначена исключительно для медицинских работников и специалистов.
Да, подтверждаю Нет, я пациент
Резорба – Фарм-Синтез (Resorba® – Pharm-Sintez) Золедроновая кислота (Zoledronic acid)
Виды опухолей » Лекарственные средства этой группы »
Инструкция по применению
Регистрационный номер:
№ ЛС-002724.
Торговое название:
Резорба.
Международное непатентованное название:
золедроновая кислота.
Лекарственная форма:
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.
Состав
Один флакон содержит:
активное вещество:
- золедроновая кислота моногидрат – 4,26 мг (соответствует золедроновой кислоте безводной – 4,0 мг)
вспомогательные вещества:
- D-маннитол – 220 мг
- Натрия цитрата двухводного – 27,34 мг, в пересчете на безводный – 24,0 мг
Растворитель в ампуле:
- Вода для инъекций – 5 мл
Растворитель в контейнере полимерном:
- Натрия хлорид – 9,0 г
- Вода для инъекций – до 1 л
Описание
Лиофилизат – лиофилизированный порошок или пористая масса белого или почти белого цвета. Растворитель – прозрачная бесцветная жидкость без запаха. Растворитель в контейнере полимерном – прозрачная бесцветная жидкость без запаха.
Фармакотерапевтическая группа
: ингибитор костной резорбции – бисфосфонат.
Код АТХ
: М05ВА08.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Золедроновая кислота относится к высокоэффективным биcфосфонатам, избирательно действующим на костную ткань. Препарат подавляет резорбцию костной ткани, воздействуя на остеокласты. Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. Точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным.
Золедроновая кислота не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости.
Помимо ингибирующего действия на резорбцию кости, золедроновая кислота обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность препарата при метастазах в костях.
In vivo
: ингибирует резорбцию костной ткани остеокластами, изменяет микросреду костного мозга, приводит к снижению роста опухолевых клеток; проявляет анти-ангиогенную активность. Подавление костной резорбции клинически сопровождается, в том числе, выраженным снижением болевых ощущений.
In vitro
: ингибирует пролиферацию остеобластов, проявляет прямую цитостатическую и проапоптотическую активность, синергичный цитостатический эффект с противоопухолевыми препаратами; анти-адгезивную и анти-инвазивную активность. Золедроновая кислота, благодаря синергическому эффекту, в комбинации с гормональной терапией или химиотерапией подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и рака молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток рака молочной железы человека через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее антиметастатических свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и животных и оказывает антиангиогенное действие.
У больных раком молочной железы, раком предстательной железы и другими солидными опухолями с метастатическим поражением костей золедроновая кислота предотвращает развитие патологических переломов, компрессии спинного мозга, снижает потребность в проведении лучевой терапии и оперативных вмешательств, уменьшает опухолевую гиперкальциемию. Препарат способен сдерживать прогрессирование болевого синдрома. Лечебный эффект менее выражен у пациентов с остеобластическими очагами, чем с остеолитическми.
У больных множественной миеломой и раком молочной железы при наличии как минимум одного костного очага эффективность золедроновой кислоты в дозе 4 мг сравнима с памидроновой кислотой в дозе 90 мг.
У больных с опухолевой гиперкальциемией действие препарата характеризуется снижением уровня кальция в сыворотке крови и выведения кальция почками. Среднее время до нормализации уровня кальция составляет около 4 дней. К 10-му дню концентрация кальция нормализуется у 87-88% больных. Среднее время до рецидива (скорректированный по альбумину уровень кальция сыворотки не менее 2,9 ммоль/л) составляет 30-40 дней. Значимых различий между эффективностью золедроновой кислоты в дозах 4 и 8 мг при лечении гиперкальциемии не наблюдается.
Исследования не выявляют значимых различий в отношении частоты и тяжести нежелательных явлений, наблюдавшихся у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозах 4 мг, 8 мг, памидроновую кислоту в дозе 90 мг или плацебо как при лечении метастазов в кости, так и гиперкальциемии.
Фармакокинетика
Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены после однократной и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты у 64 пациентов.
Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата. После начала инфузии сывороточные концентрации быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% после 4 часов и на менее чем 1% пика после 24 часов с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций не превышающих 0,1% от максимальной до повторной инфузии на 28 день.
Золедроновая кислота, введенная внутривенно, выводится почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодами полувыведения 0,24 ч и 1,87 ч и длительная фаза с конечным периодом полувыведения, составляющим 146 ч. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней. Золедроновая кислота не подвергается метаболизму и выводится почками в неизменном виде.
Золедроновая кислота не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 у человека. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 39±16% введенной дозы. Остальное количество препарата в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс препарата составляет 5,04±2,5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 минут до 15 приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на площадь под кривой «концентрация-время» (AUC).
Фармакокинетические исследования у пациентов с гиперкальциемией или недостаточностью функции печени не поводились.
По данным, полученным in vitro
, золедроновая кислота не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 человека и не подвергается биотрансформации, что позволяет предположить, что состояние функции печени не влияет сколько-нибудь существенно на фармакокинетику золедроновой кислоты. Через кишечник выводится менее 3% дозы препарата.
Почечный клиренс золедроновой кислоты положительно коррелирует с клиренсом креатинина и составляет 75±33% от клиренса креатинина, составляющего в среднем 84±29% (диапазон 22-143 мл/мин.) у 64 пациентов, включенных в исследование.
Анализ популяции показал, что у пациентов с тяжелой почечной (клиренс креатинина ≤20 мл/мин.) или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 20-50 мл/мин.) рассчитанный клиренс золедроновой кислоты составляет 37% и 72% соответственно от значений клиренса золедроната у пациентов с клиренсом креатинина ≥84 мл/мин. Ограниченные фармакокинетические данные получены для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).
Показано низкое сродство золедроновой кислоты к компонентам крови, связывание с белками плазмы низкое (около 56%) и не зависит от концентрации препарата.
Показания к применению
- Гиперкальциемия (концентрация скорректированного по альбумину сывороточного кальция ≥12 мг/дл или 3 ммоль/л), индуцированная злокачественными опухолями
- Метастатическое поражение костей при злокачественных солидных опухолях и миеломная болезнь (для снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии)
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата
- Выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин.)
- Беременность и период кормления грудью
- Детский и подростковый возраст (безопасность и эффективность применения не установлены)
С осторожностью
: при нарушении функции почек, выраженной печеночной недостаточностью (нет данных по применению), у пациентов с бронхиальной астмой, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте.
Способ применения и дозы
Внутривенно капельно в течение как минимум 15 минут.
При костных метастазах и остеолитических очагах при множественной миеломе
рекомендуемая доза составляет 4 мг, каждые 3-4 недели.
Дополнительно рекомендуется назначать внутрь кальций в дозе 500 мг в сутки и витамин D в дозе 400МЕ в сутки.
При гиперкальциемии
(концентрация кальция с коррекцией по уровню альбумина ≥12 мг/дл или 3 ммоль/л), обусловленной злокачественными опухолями, рекомендуемая доза составляет 4 мг, однократно. Инфузию проводят при условии адекватной гидратации пациента.
Меры предосторожности при применении у пациентов с нарушением функции почек
Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями
Решение о лечении золедроновой кислотой пациентов с выраженными нарушениями функции почек следует принимать только после тщательной оценки соотношения риск/польза. При концентрации креатинина в сыворотке крови <400 мкмоль/л или <4,5 мг/дл коррекции режима дозирования не требуется.
Костные метастазы распространенных злокачественных опухолей и миеломная болезнь
Доза золедроновой кислоты зависит от исходного уровня клиренса креатинина (КК), рассчитанного по формуле Cockcroft-Gault. При тяжелых нарушениях функции почек (КК <30 мл/мин.) применять золедроновую кислоту не рекомендуется.
Рекомендуемые дозы при легких или умеренных нарушениях функции почек (значения клиренса креатинина 30-60 мл/мин) приведены ниже.
Исходное значение КК (мл/мин.) | Рекомендуемая доза золедроновой кислоты |
>60 | 4,0 мг |
50-60 | 3,5 мг |
40-49 | 3,3 мг |
30-39 | 3,0 мг |
Определение концентрации сывороточного креатинина следует определять перед введением каждой дозы препарата. При выявлении нарушений функции почек очередное введение золедроновой кислоты следует отложить. Нарушения функции почек определяются по следующим параметрам:
- Для пациентов с нормальными исходными значениями креатинина (<1,4 мг/дл) – повышение содержания креатинина в сыворотке крови на 0,5 мг/дл.
- Для пациентов с отклонениями исходного уровня креатинина (>1,4 мг/дл) – повышение содержания креатинина в сыворотке крови на 1 мг/дл.
Терапию золедроновой кислотой возобновляют только после того, как уровень креатинина достигнет значений, превышающих исходную величину не более чем на 10%, в той же дозе, которая применялась до прерывания лечения.
Инструкция по приготовлению раствора для инфузий:
Раствор готовят в асептических условиях; 4 мг растворяют в 5 мл воды для инъекций, осторожно встряхивают до полного растворения. Полученный раствор с необходимой дозой разводят в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Не использовать растворы, содержащие кальций. Приготовленный раствор желательно использовать непосредственно после приготовления. Неиспользованный раствор можно хранить в холодильнике при температуре +2-8°С не более 24 ч. Раствор, хранившийся в холодильнике, перед введением следует согреть до комнатной температуры.
Возможные побочные действия
Нежелательные реакции перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения. Критерии частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1,000, <1/100), редко (≥1/10,000, <1/1,000), очень редко (<1/10,000), включая отдельные сообщения.
Со стороны органов кроветворения
: часто – анемия, иногда – тромбоцитопения, лейкопения; редко – панцитопения.
Со стороны нервной системы
: часто – головная боль; иногда – головокружение, парестезии, нарушения вкусовых ощущений, гипестезия, гиперестезия, тремор, чувство тревоги, расстройства сна; редко – спутанность сознания.
Со стороны органов зрения
: часто – конъюнктивит; иногда – «размытость» зрения; очень редко – увеит, эписклерит.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
: часто – тошнота, рвота, анорексия; иногда – диарея, запор, абдоминальные боли, диспепсия, стоматит, сухость во рту.
Со стороны дыхательной системы
: иногда – одышка, кашель.
Со стороны кожи и кожных придатков
: иногда – зуд, сыпь (включая эриматозную и макулезную), повышенная потливость.
Со стороны костно-мышечной системы
: часто – боли в костях, миалгия, артралгия генерализованные боли; иногда – мышечные судороги.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
: иногда – выраженное повышение или снижение артериального давления; редко – брадикардия.
Со стороны выделительной системы
: часто – нарушения функции почек; иногда – острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.
Со стороны иммунной системы
: иногда – реакции повышенной чувствительности; редко – ангионевротический отек.
Нарушения лабораторных показателей
: очень часто – гипофосфатемия; часто – повышение сывороточных концентраций креатинина и мочевины, гипокальциемия; иногда – гипомагниемия, гипокалиемия; редко – гиперкалиемия, гипернатриемия.
Местные реакции
: боль, раздражение, отечность, образование инфильтрата в месте введения препарата.
Прочие
: часто – лихорадка, гриппоподобный синдром (включающий общее недомогание, озноб, болезненное состояние, жар), иногда – астения, периферические отеки; боль в грудной клетке, увеличение массы тела.
При лечении пациентов бисфосфонатами, включая золедроновую кислоту, иногда отмечались случаи развития остеонекроза челюсти (обычно после экстракции зуба или другого стоматологического вмешательства).
В очень редких случаях снижение артериального давления на фоне терапии золедроновой кислотой приводило к обмороку или циркуляторному коллапсу.
Передозировка
При острой передозировке золедроновой кислоты возможны нарушения функции почек, включая почечную недостаточность, изменения электролитного состава, включая концентрацию кальция, фосфатов и магния в плазме крови. При случайной передозировке пациент должен находиться под постоянным наблюдением. В случае возникновения гипокальциемии, сопровождающейся клиническими проявлениями, показано проведение инфузии кальция глюконата.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
В качестве растворителей нельзя использовать растворы, содержащие кальций, в частности раствор Рингера.
При одновременном применении с противоопухолевыми лекарственными средствами, диуретиками, антибиотиками, анальгетиками клинически значимых взаимодействий не отмечено.
Бисфосфонаты и аминогликозиды оказывают однонаправленное влияние на концентрацию кальция в сыворотке крови, поэтому при их одновременном назначении повышается риск развития гипокальциемии и гипомагниемии. При развитии гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии может возникнуть необходимость в кратковременном дополнительном введении соответствующих веществ. У пациентов с нелеченной гиперкальциемией, как правило, имеется нарушение функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг функции почек у данной категории больных. При решении вопроса о лечении золедроновой кислотой пациентов с костными метамтазами следует принимать во внимание, что терапевтический эффект наступает через 2-3 месяца после начала лечения золедроновой кислотой.
Осторожность необходима при одновременном применении золедроновой кислоты с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием.
У пациентов с множественной миеломой возможно повышение риска развития нарушений функции почек при внутривенном введении бисфосфонатов в комбинации с талидомидом.
Несмотря на то, что риск вышеописанных осложнений снижается при условии введения золедроновой кислоты в дозе 4 мг в течение не менее 15 мин., возможность нарушения функции почек сохраняется. Отмечались случаи ухудшения функции почек, прогрессирования почечной недостаточности и возникновения необходимости в проведении гемодиализа при первом или однократном применении золедроновой кислоты.
Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.
Особые указания
Перед инфузией следует убедиться в адекватной гидратации у пациента. При необходимости рекомендуется введение физиологического раствора перед, параллельно или после инфузии золедроновой кислоты. Следует избегать гипергидратации пациента из-за риска возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.
После введения препарата необходим постоянный контроль за концентрацией кальция, магния, фосфора и креатинина в сыворотке крови.
На фоне терапии золедроновой кислотой следует тщательно следить за функцией почек. К факторам риска возникновения нарушения функции почек относятся дегидратация, предшествующая почечная недостаточность, многократное введение золедроновой кислоты или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксичных лекарственных средств и слишком быстрое введение препарата.
Следует иметь в виду, что при назначении других бисфосфонатов пациентам с бронхиальной астмой, чувствительным к ацетилсалициловой кислоте, отмечались случаи бронхоспазма, однако при применении золедроновой кислоты такие случаи пока не зарегистрированы.
На фоне лечения бисфосфонатами, включая золедроновую кислоту, у онкологических больных описаны случаи развития остеонекроза челюсти, в связи с чем до начала лечения бисфосфонатами необходимо предусмотреть стоматологическое обследование и в случае наличия факторов риска (анемия, коагулопатии, инфекции, плохая гигиена или заболевания полости рта, сопутствующая химио- или лучевая терапия, лечение кортикостероидами) провести соответствующие профилактические процедуры. На фоне лечения золедроновой кислотой больным с факторами риска, по возможности, следует избегать стоматологических оперативных вмешательств.
Особенности медицинского применения лекарственного препарата беременными женщинами, женщинами в период грудного вскармливания, детьми
Противопоказано применение в период беременности и грудного вскармливания.
Противопоказано применение препарата в детском и подростковом возрасте, так как безопасность и эффективность применения не установлены.
Влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами
Исследование влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами не проводились. В случае появления побочных эффектов со стороны ЦНС рекомендуется избегать деятельности, требующих повышенного внимания и скорости психических и двигательных реакций.
Форма выпуска
Лиофилизат, содержащий 4,0 мг золедроновой кислоты (в пересчете на безводное вещество), во флаконах темного нейтрального стекла вместимостью 10 мл, герметично укупоренные пробками из резины и закрытые алюминиево-пластиковыми колпачками.
По 5 мл растворителя («Вода для инъекций») в ампулы нейтрального стекла, имеющих кольцо натяжения для вскрытия, или с точкой разлома или без нее. По 100 растворителя («Натрия хлорид раствор для инфузий 0,9%») в контейнеры из поливинилхлорида для инфузионных растворов однократного применения КПИР с двумя стерильными портами. Один контейнер помещают в мешок из полиэтиленовой или полиэтилен-полиамидной пленки. 1 флакон с препаратом и 1 ампулу с растворителем («Вода для инъекций») в контурной ячейковой упаковке. 1 контурная ячейковая упаковка вместе с ножом для вскрытия ампул или скарификатором ампульным и инструкцией по применению в картонной пачке. 1 контурная ячейковая упаковка вместе с ножом для вскрытия ампул или скарификатором ампульным, 1 контейнер в мешке с растворителем («Натрия хлорид раствор для инфузий 0,9%») и инструкция по применению в картонной пачке. При упаковке растворителя («Вода для инъекций») в импортные ампулы, имеющие кольцо натяжения для вскрытия, или в ампулы с точкой разлома нож или скарификатор ампульный не вкладывают.
Условия хранения
В сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Восстановленный раствор: при температуре от 5 до 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
Лиофилизат – 3 года. Восстановленный раствор – 24 ч. Растворитель («Вода для инъекций») – 5 лет. Растворитель («Натрия хлорид раствор для инфузий 0,9%») – 3 года. Срок годности комплекта устанавливают по компоненту с наименьшим сроком годности. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек:
по рецепту.
Производитель лиофилизата:
- АО «Фарм-Синтез» Юридический адрес: 111024, Россия, г. Москва, Кабельная 2-я улица, д.2, стр.9 Адрес: 121357 г. Москва, Верейская, 29, стр. 134, БЦ «Верейская плаза — 3» Тел., факс E-mail: или
- ООО « Юридический адрес: 129344, Россия, г. Москва, ул. Енисейская, д.3, корп.4 Адрес производства: 171130, Тверская обл., Вышневолоцкий район, п. Зеленогорский, ул. Советская, д.6А или
- ООО «Диамед» Юридический адрес: 123182, Россия, г. Москва, ул. Живописная, д.46, строение 8 Адрес производства: 123182, Россия, г. Москва, ул. Живописная, д.46, строение 8
Производитель растворителя (вода для инъекций):
- АО «Фарм-Синтез» Юридический адрес: 111024, Россия, г. Москва, Кабельная 2-я улица, д.2, стр.9 Адрес: 121357 г. Москва, Верейская, 29, стр. 134, БЦ «Верейская плаза — 3» Тел., факс E-mail: или
- ООО « Юридический адрес: 129344, Россия, г. Москва, ул. Енисейская, д.3, корп.4 Адрес производства: 171130, Россия, Тверская обл., Вышневолоцкий р-н, п. Зеленогорский, ул. Советская, д.6А или
- ООО «Альтаир» Юридический адрес: 142100, Россия, Московская область, г. Подольск, ул. Комсомольская, д.1 Адрес производства: 142279, Россия, Московская область, Серпуховский район, пос. Оболенск, здание 31
Производитель растворителя (натрия хлорид раствор для инфузий 0,9%):
- ООО «Завод Медсинтез» Адрес: 620144, Россия, г. Екатеринбург, ул. 8 марта, д.90а Адрес производства: 624130, Россия, Свердловская обл., г. Новоуральск, ул. Торговая , стр.15
Организация, принимающая претензии:
АО «Фарм-Синтез» Юридический адрес: 111024, Россия, г. Москва, Кабельная 2-я улица, д.2, стр.9 Адрес: 121357 г. Москва, Верейская, 29, стр. 134, БЦ «Верейская плаза — 3» Тел., факс E-mail: www.pharm-sintez.ru
Эффективность и безопасность золендроной кислоты у пожилых женщин с остеопорозом
85% пожилых пациентов, проживающих в специализированных учреждениях, имеют остеопороз, а также повышение риска развития переломов в 8-9 раз, в сравнении с лицами того же возраста, но проживающими в домашних условиях. Несмотря на это, их редко включают в исследования, посвященные изучению остеопороза.
Цель.
Оценить эффективность и безопасность золедроновой кислоты в терапии остеопороза у пожилых ослабленных женщин, находящихся на длительном лечении в специализированных медицинских учреждениях.
Дизайн исследования.
В двугодичное рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование, проводимое с декабря 2007 года по март 2012 года, была включена 181 женщина в возрасте 65 лет и старше с остеопорозом, включая тех, кто имел нарушение когнитивных функций, неподвижность и несколько сопутствующих заболеваний. Все пациентки проживали в домах престарелых или специализированных медицинских учреждениях. Включенным в исследование назначали 5 мг золендроной кислоты или плацебо внутривенно 1 раз в день и добавки, содержащие кальций и витамин D. В качестве конечных точек исследования были выбраны минеральная плотность тазобедренных костей и позвоночника через 12 и 24 месяца после начала терапии и число нежелательных лекарственных явлений.
Результаты.
Не было выявлено различий в базовых характеристиках включенных в анализ пациентов по возрасту (85.4 года в среднем), функциональному и когнитивному статусу. При этом в группе пациентов, где назначалась золендроновая кислота, было больше ослабленных лиц, женщин с указанием в анамнезе на падения, наличие сахарного диабета т применение антиконвульсантов. Среднее изменение минеральной плотности бедренной кости было более выраженным в группе, в которой назначали золендроновую кислоту, 3.2% через 12 месяцев и 3.9% через 24 (P <0 .01 для обоих сравнений), и 1.8% и 3.6% для позвоночника (P <� 0.01). Переломы произошли у 16% пациентов, получавших плацебо, и у 20%, получавших золендроновую кислоту (OR, 1.30; 95% CI, 0.61-2.78); смерть произошла в 13% и 16%, соответственно, (OR, 1.24; 95% CI, 0.54-2.86). Не было выявлено различий по частоте однократных падений (28% в основной группе vs 24% в контрольной; OR, 1.24; 95% CI, 0.64-2.42; P = 0.52),однако, многократные падения чаще встречались у пациентов, получавших золендроновую кислоту (49% vs 35%; OR, 1.83; 95% CI, 1.01-3.33; P = 0.047). После учета базовых характеристик, различие между группами не достигло статистической значимости.
Заключение.
Назначение золендроной кислоты пожилым пациентам с остеопорозом сопряжено с повышением минеральной плотности костей на протяжении 2 лет. Клиническая значимость статистически незначимого повышения риска развития переломов и смертности должна быть изучена в последующих исследованиях.
Источник:
Susan L. Greenspan, MD; Subashan Perera, PhD; Mary Anne Ferchak, BSN; David A. Nace, MD; Neil M. Resnick, MD. Efficacy and Safety of Single-Dose Zoledronic Acid for Osteoporosis in Frail Elderly Women A Randomized Clinical Trial JAMA Intern Med. 2015;175(6):913-921.
Подготовила:
Евсютина Ю.В.