Системные аутоиммунные заболевания относятся к числу наиболее тяжелых хронических неинфекционных болезней человека. Отсутствие знаний о конкретных этиологических факторах большинства ревматических заболеваний делает невозможным проведение эффективной этиотропной терапии. Именно поэтому их фармакотерапия остается одной из наиболее сложных проблем современной клинической медицины. Совершенствование знаний в области клинической иммунологии, касающихся патогенетических механизмов развития ревматических заболеваний, разработка концепции «патогенетической терапии» в совокупности с достижениями фармакологии способствуют существенному улучшению жизненного прогноза больных. К числу «патогенетических» относят большое число разнообразных по химической структуре и фармакологическим свойствам лекарственных средств. Их объединяет способность, в большей или меньшей степени и за счет различных механизмов, подавлять воспаление и/или патологическую активацию системы иммунитета. Большинство таких препаратов разрабатывались для лечения не ревматических, а онкологических заболеваний или для нужд трансплантологии [35].
Мофетила микофенолат (ММФ; Селлсепт; компания Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария) представляет собой синтетический морфолиноэтиловый эфир микофенольной кислоты (МФК) и является ее предшественником. МФК – слабая органическая кислота, выделенная как продукт естественной ферментации Рenicillinum stoloniferum в 1913 г. – неконкурентный обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ) – фермента, ответственного за лимитирующую стадию синтеза de novo гуанозиновых нуклеотидов. Ингибиция ИМФДГ приводит к последовательному снижению образования из инозинмонофосфата ксантинмонофосфата, гуанозинмонофосфата, гуанозинтрифосфата и деоксигуанозинтрифосфата, необходимых для синтеза лимфоцитарной ДНК, что приводит к прерыванию репликации лимфоцитов в S-фазе. МФК обладает более высоким сродством к ИМФДГ II типа (именно эта «индуцируемая» изоформа преобладает в пролиферирующих лимфоцитах) по сравнению с ИМФДГ 1 типа, относящейся к «конституциональным» ферментам, характерным для неделящихся клеток [1].
В очень низких (наномолярных) концентрациях МФК подавляет пролиферацию стимулированных митогенами В- и Т-лимфоцитов периферической крови человека in vitro. МФК также ингибирует смешанную культуру лимфоцитов, но не оказывает влияния на большинство делящихся клеток других типов [1]. Для подавления пролиферации стимулированных митогеном фибробластов или эндотелиальных клеток концентрация МФК должна быть в 10 раз выше (1 мкмоль/л), чем для подавления лимфоцитов (100 нмоль/л). Таким образом, цитостатический эффект МФК и ММФ ограничивается, главным образом, лимфоцитами, что обусловливает относительно хорошую переносимость препарата [1]. Среди других механизмов действия МФК обращает на себя внимание дозозависимое угнетение экспрессии маркеров активации и пролиферации лимфоцитов, а также in vivo подавление образования популяции цитотоксических лимфоцитов, способных лизировать аллогенные клетки [1].
Истощение запасов гуанозиновых нуклеотидов под действием МФК отрицательно влияет не только на синтез ДНК, но и на процесс гликозилирования молекул, осуществляющих адгезию. МФК нарушает процесс переноса маннозы и фукозы к гликопротеинам в составе молекул адгезии, приводя, таким образом, к затруднению взаимодействия эндотелиальных клеток и лимфоцитов. В конечном итоге, нарушение экспрессии молекул адгезии подавляет поступление лимфоцитов в очаги воспаления [2].
МФК уменьшает образование антител в культурах лимфоцитов и клеток селезенки человека. У больных, перенесших пересадку почки, ММФ подавлял гуморальный иммунный ответ на антитимоцитарные и антилимфоцитарные препараты, а также на антигены противогриппозной вакцины [3]. Такая супрессия гуморального ответа несомненно полезна при лечении заболеваний, опосредованных антителами, в т.ч. и ревматических. Кроме того, МФК обладает способностью ингибировать индуцированную или так называемую патологическую, не «конституциональную» форму синтетазы оксида азота [4].
Первоначально МФК была изучена как противоопухолевое средство, главным образом, японскими исследователями, а в 70-х гг. прошлого века была показана эффективность МФК при псориазе. Но только в конце 80-х гг. Аllison и его группа разработали ММФ как иммунодепрессант антиметаболического типа [5]. В начале ММФ исследовался в качестве средства для лечения и профилактики острого отторжения аллогенных трансплантантов различных органов (почки, печень, сердце, поджелудочная железа) в рамках комбинированной терапии [1,6,7]. В крупных рандомизированных контролируемых исследованиях у больных, перенесших пересадку почки или сердца, ММФ снижал частоту отторжения, демонстрируя достоверно более высокую эффективность, чем азатиоприн [7,8]. Было показано, что ММФ позволяет купировать уже начавшийся процесс острого отторжения трансплантантов сердца, почек и печени [9]. Препарат также применяют для лечения хронической вазопатии трансплантантов сердца и легких [9]. У больных с хронической нефротоксичностью, обусловленной циклоспорином А, дополнительное назначение ММФ приводило к улучшению функции почек [10]. Необходимо отметить, что эффективность иммуносупрессии, обеспечиваемой ММФ, позволяла снизить применение глюкокортикоидов и циклоспорина А [9].
К настоящему времени имеется небольшое число наблюдений, касающихся применения ММФ при аутоиммунных заболеваниях – ревматоидном артрите [11,12], системной красной волчанке (СКВ), системных васкулитах [13,14], псориазе, пузырчатке [15], атопической экземе, аутоиммунной гемолитической анемии, воспалительных заболеваниях кишечника [16], аутоиммунном гепатите, первичном билиарном циррозе, миастении, дерматомиозите [17], склеродермии [18], гломерулонефритах [19].
По данным экспериментальных исследований, введение ММФ снижает у частично нефрэктомированных крыс выраженность протеинурии, гломерулосклероза, интерстициальной инфильтрации макрофагами и Т-лимфоцитами. При этом антилимфоцитарный эффект ММФ оказывает влияние не только на имммунологические, но и на «неиммунологические» механизмы прогрессирования патологических изменений в ткани почек: ингибирование лимфоцитов, выраженность гломерулосклероза и интерстициального фиброза, подавление пролиферации клеток почечных канальцев [20].
Использование комбинации ММФ и невысоких доз глюкокортикоидов в качестве поддерживающей терапии у больных с АНЦА-ассоциированными васкулитами (гранулематоз Вегенера и микроскопический полиангиит) принесло обнадеживающие результаты. После достижения ремиссии на фоне циклофосфамида и глюкокортикоидов больные в течение 15 месяцев получали 2 г ММФ в сутки, при этом была не только зарегистрирована невысокая частота рецидивов заболеваний (менее 10%), но и отмечены хорошая переносимость и стероидсберегающий эффект ММФ [13].
Отмечено положительное влияние ММФ на кожные проявления при дерматомиозите, резистентные к традиционной терапии глюкокортикоидами, аминохинолиновыми препаратами и метотрексатом. В течение 6-20 месяцев использования ММФ удалось добиться контроля над активностью кожной патологии и снизить поддерживающую дозу глюкокортикоидов [17].
В настоящее время эффективность и переносимость ММФ у больных СКВ изучена в немногочисленных открытых испытаниях, включающих, прежде всего, пациентов с рефрактерным люпус-нефритом. Во всех исследованиях отмечен положительный эффект ММФ, проявляющийся снижением или стабилизацией сывороточных креатинина и мочевины, нормализацией уровня С3-компонента комплемента и антител к двуспиральной ДНК [9,5,21]. Наряду со снижением активности почечного процесса, практически всеми исследователями отмечалось положительное влияние препарата на другие проявления СКВ (поражения кожи и суставов), снижение активности заболевания в целом [22,23].
Несомненного внимания заслуживают попытки применения ММФ у детей с люпус-нефритом, при котором глюкокортикоиды и цитотоксическая терапия практически всегда ассоциируются с развитием тяжелых побочных реакций. Имеющиеся сообщения свидетельствуют об эффективности ММФ как в отношении проявлений нефрита, рефрактерного к «традиционной» терапии, так и в отношении уменьшения общей и иммунологической активности СКВ, наряду с достижением стероидсберегающего эффекта при хорошей переносимости препарата [24,25].
Особый интерес представляют результаты единственного рандомизированного контролируемого исследования ММФ при СКВ [26], в котором эффективность и переносимость ММФ и перорального циклофосфамида оценивались у 42 больных с диффузным пролиферативным волчаночным нефритом. В сравниваемых группах не отмечено существенных различий как по частоте полной и частичной ремиссий, так и по частоте обострений. При этом частота инфекционных осложнений за период наблюдения была выше в группе больных, получавших циклофосфамид, по сравнению с ММФ. Такие осложнение, как аменорея, усиленное выпадение волос и лейкопения, имели место только на фоне лечения циклофосфамидом, и не встречались у больных, получавших ММФ. Примечательно, что летальные исходы также были зарегистрированы только в группе циклофосфамида [26].
Все исследователи, назначавшие ММФ, единодушны во мнении, что препарат обладает приемлемым спектром побочных эффектов и хорошей переносимостью. Основными побочными эффектами ММФ являются реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как диарея, тошнота, рвота, гастроэнтерит [1,27]. Также описаны единичные случаи эзофагита, острой язвы желудка и 12-перстной кишки [27]. На втором месте по частоте встречаемости – гематологические нарушения: лейкопения (у 19-35% пациентов), анемия (у 25%) и тромбоцитопения (у 8-10%) [1,28]. Необходимо отметить, что при снижении дозы ММФ лейкопения легко устраняется. Как и любой другой иммунодепрессант, ММФ повышает восприимчивость больных к инфекции. Наиболее часто при приеме ММФ встречалась цитомегаловирусная инфекция и инфекции, вызываемые вирусами Herpes simplex и Herpes zoster, но тяжелые инфекционные осложнения встречались редко [1,27,28].
Оценка профиля переносимости ММФ осложнена высокой частотой нежелательных явлений, обусловленных одновременным назначением других иммунодепрессантов, поэтому нельзя однозначно расценивать все зарегистрированные побочные эффекты как результат применения ММФ.
У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, повышается риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, причем риск зависит не столько от применения какого-либо конкретного препарата, сколько от интенсивности и продолжительности иммуносупрессии [29]. В крупных клинических исследованиях общая частота развития лимфом или лимфопролиферативных заболеваний у пациентов, принимавших ММФ, составляла 1%[29]. В сравнительных исследованиях частота злокачественных новообразований при приеме ММФ была несколько выше, чем при лечении азатиоприном, однако небольшое количество злокачественных новообразований, развившихся в период наблюдения, не позволяет сделать определенных выводов [8]. В группах больных псориазом и ревматоидным артритом, длительно леченных ММФ, повышения частоты развития злокачественных образований зарегистрировано не было [30,31].
Преклинические исследования ММФ на животных не продемонстрировали влияния препарата на фертильность, однако у крыс и кроликов он вызывал тератогенный эффект. Несмотря на то, что к настоящему моменту зарегистрировано рождение 5 здоровых детей от матерей, находившихся на терапии ММФ, следует рекомендовать эффективную контрацепцию во время применения и в течение 6 недель после отмены препарата [28].
Что касается других побочных явлений, то нарушения обмена веществ, такие как гиперкалиемия и гипергликемия, наблюдались чаще при лечении азатиоприном, чем на фоне приема ММФ, а развитие аллергических реакций при применении ММФ наблюдалось крайне редко [1]. В свете возможного применения ММФ у больных ревматическими заболеваниями, в первую очередь, при СКВ, особенно важное значение имеет отсутствие указаний на нефротоксичность препарата [1].
К настоящему моменту экономические аспекты применения ММФ в составе схем иммуносупрессии изучены только при пересадке почки. Два проведенных в США исследования (анализ модели экономической эффективности и анализ эффективности в условиях одного центра) показали, что применение схем терапии, включающих ММФ, сопровождается более низкими суммарными затратами в первый год после трансплантации, чем использование схем с азатиоприном [32,33]. По данным этих анализов, снижение общей стоимости лечения ММФ, по сравнению с азатиоприном, достигалось, в первую очередь, благодаря существенно более низким затратам на лечение отторжения и связанную с ним госпитализацию, которые компенсировали высокую закупочную стоимость ММФ. Другая причина меньшей стоимости схем, включающих ММФ, связана с более низкой частотой гибели трансплантанта и последующего диализа.
Все вышесказанное свидетельствует о том, что применение ММФ представляет собой перспективное направление в терапии ревматических заболеваний, особенно СКВ. В связи с этим нами была проведена работа по изучению эффективности и переносимости ММФ у 36 больных СКВ, у которых наиболее частыми проявлениями заболевания являлись поражения ЦНС и почек, рефрактерные к предшествующей терапии «традиционными» иммуносупрессантами – глюкокортикоидами и цитотоксическими препаратами. Лечение ММФ проводилось в течение 6-12 месяцев, доза препарата в течение всего периода исследования составляла 2 г в сутки [34].
На фоне терапии ММФ были получены следующие результаты: улучшение состояния (клинически значимая положительная динамика симптомов и лабораторных показателей) наблюдалось у 48% больных, стабильное состояние (отсутствие отрицательной динамики) – у 38%, ухудшение – у 14%. Достоверное снижение активности заболевания, отмеченное у наших больных, было зарегистрировано уже к 3 месяцу терапии.
Влияние ММФ на проявления СКВ было различным: наиболее чувствительными к данному препарату оказались суставной синдром и головные боли (при этом эффект развивался у подавляющего большинства больных достаточно быстро), отмечалась положительная динамика кожного васкулита, нормализация температуры, улучшение интеллектуально-мнестических функций. Одной из основных отличительных черт, характеризовавших пациентов-«ответчиков» на терапию ММФ, был достоверно более низкий уровень лимфоцитов периферической крови на момент окончания исследования. Этот факт может свидетельствовать о более выраженном антипролиферативном действии препарата в отношении лимфоцитов у этой категории больных, что и обусловило положительное влияние на проявления СКВ.
Особого внимания заслуживают результаты, касающиеся значимой положительной динамики форменных элементов крови (особенно тромбоцитов) на фоне терапии ММФ. Возникновение цитопений является одной из основных побочных реакций ММФ, однако у наших больных были получены прямо противоположные результаты. Повышение уровня гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов, возможно, было обусловлено снижением синтеза антител к форменным элементам крови и числа Т-лимфоцитов, продуцирующих миелосупрессивные вещества, в рамках снижения общей активности СКВ.
Влияние ММФ на проявления люпус-нефрита было неоднозначным. У 40% больных с нефритом был получен антипротеинурический эффект, у такого же числа имело место отсутствие клинически значимой динамики протеинурии, а у 20% – отмечалось нарастание потери белка с мочой. Тем не менее, к концу 6 месяца терапии ММФ у больных люпус-нефритом в среднем по группе наблюдалось достоверное повышение уровня общего белка, альбумина, снижение уровня как систолического, так и диастолического артериального давления. В течение всего периода исследования сохранялась хорошая функциональная способность почек: уровень креатинина был стабилен, имелась тенденция к снижению в целом по группе уровня мочевины и повышению клубочковой фильтрации. Как видно из представленных результатов, в нашем исследовании антипротеинурический эффект ММФ по выраженности уступал положительному влиянию на большинство других проявлений нефрита. Возможно, это обусловлено наличием у большинства больных длительно текущего поражения почек с преобладанием, так называемых, неиммунных патогенетических механизмов развития нефропатии и отсутствием «точки приложения» для действия ММФ (обладающего селективным антипролиферативным эффектом в отношении активированных лимфоцитов). Наши данные показали, что ММФ более эффективен у больных с «активным» нефритом (высокий уровень протеинурии, артериальная гипертензия), сочетающимся с экстраренальной и иммунологической активностью СКВ. Кроме того, лучшая эффективность ММФ отмечена у пациентов с меньшей длительностью заболевания, что вполне объяснимо, так как именно на ранних сроках болезни доминируют процессы активного иммунного воспаления, на ряд проявлений которого (пролиферацию Т-лимфоцитов, синтез антител и оксида азота, взаимодействие активированных лимфоцитов и эндотелиальных клеток и пр.) действует ММФ.
Нами, как и другими исследователями, отмечен стероидосберегающий эффект ММФ. У большинства больных, особенно при приеме преднизолона в дозах выше 15 мг в сутки, удалось значимо и достаточно быстро снизить дозу пероральных глюкокортикоидов. Это позволяет обсуждать возможные модификация схем лечения СКВ с применением ММФ: во-первых, использовать при высокой активности заболевания подавляющие дозы глюкокортикоидов в течение более короткого времени, во-вторых, быстрее переходить на небольшие поддерживающие дозы преднизолона, что будет способствовать снижению частоты и выраженности побочных реакций стероидной терапии.
Переносимость ММФ больными в нашем исследовании была хорошей, несмотря на высокую (для аутоиммунных заболеваний) суточную дозу. Побочные реакции встречались у 36% больных, однако они были нетяжелыми и лишь в 4 случаях потребовали преждевременного прекращения лечения, причем в одном из них – самостоятельного. Наиболее часто регистрировались умеренно выраженные желудочно-кишечные нарушения. Тяжелых инфекционных осложнений не наблюдалось. Напротив, на фоне приема ММФ было отмечено значительное снижение частоты инфекционных заболеваний по сравнению с предшествующим 6-месячным периодом, а у более чем 1/3 пациентов не регистрировались вообще. Этот факт может свидетельствовать о селективности иммуносупрессивного действия ММФ по сравнению с «традиционными» цитотоксическими препаратами, которые больные принимали до назначения ММФ.
Уменьшение частоты возникновения тяжелых инфекционных заболеваний при применении ММФ имеет важное значение. Исследования в области терапии СКВ направлены на поиск наиболее эффективных и безопасных препаратов, причем оба качества имеют равную ценность. Как зарубежные, так и наши собственные результаты, обнадеживают с точки зрения хорошей переносимости препарата. Эффективность в отношении проявлений активности СКВ наряду с хорошей переносимостью ММФ (в первую очередь, минимальная частота возникновения инфекций и цитопений) может иметь несомненную практическую ценность, так как позволяет использовать данный препарат у пациентов с неудовлетворительной переносимостью других препаратов (в первую очередь, циклофосфамида).
В заключение следует отметить, что имеющиеся на сегодня данные позволяют обсуждать применение ММФ в качестве альтернативы «традиционным» цитотоксическим препаратам, особенно при недостаточной эффективности или непереносимости последних. Однако для определения конкретного места ММФ в терапии больных СКВ и другими ревматическими заболеваниями необходимо проведение длительных, контролируемых исследований, включающих большое количество больных.
Микофенолата мофетил (Mycophenolate mofeyil)
Ацикловир.
При одновременном применении ММФ и ацикловира наблюдались более высокие концентрации МФКГ и ацикловира в плазме, чем при назначении каждого препарата отдельно. Поскольку плазменные концентрации МФКГ, как и ацикловира, повышаются при почечной недостаточности, есть вероятность, что эти два препарата конкурируют в отношении канальцевой секреции, что может приводить к дальнейшему повышению концентрации обоих лекарственных средств.
Антациды и ингибиторы протонного насоса (ИПН)
. При совместном применении препарата Микофенолата мофетил с антацидами (алюминия и магния гидроксид) и с ингибиторами протонного насоса (лансопразол и пантопразол) наблюдалось снижение концентрации МФК. Однако значительная разница между частотами отторжения трансплантанта у пациентов, принимающих препарат Микофенолата мофетил одновременно с препаратами ИПН и без таковых, отсутствовала. Данное заключение теоретически распространяется и на антациды, так как при их приеме одновременно с препаратом Микофенолата мофетил концентрация МФК снижается в гораздо меньшей степени, чем при одновременном приеме препарата Микофенолата мофетил с ИПН.
Колестирамин.
После назначения разовой дозы ММФ 1,5 г здоровым добровольцам, предварительно принимавшим но 4 г колестирамина 3 раза в сутки на протяжении 4 дней, наблюдалось уменьшение AUC МФК на 40%. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ММФ и препаратов, влияющих на печеночно-кишечную рециркуляцию (см. раздел «Особые указания»).
Циклоспорин.
ММФ не влияет на фармакокинетику циклоспорина. Однако циклоспорин влияет на печеночно-кишечную рециркуляцию микофеноловой кислоты (МФК), что может привести к увеличению AUCМФК примерно на 30% при прекращении приема циклоспорина у пациентов после трансплантации почек, получающих микофенолата мофетил и циклоспорин (по сравнению с пациентами, получающими сиролимус или белатацепт с аналогичными дозами препарата микофенолата мофетил). Напротив, при переходе пациентов с терапии циклоспорином на терапию иммуносупрессантами, не влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, следует ожидать изменение экспозиции МФК.
Телмисартан.
Одновременное применение с препаратом микофенолата мофетилом приводит к уменьшению концентрации МФК примерно на 30%. Телмисартан оказывает влияние на выведение МФК путем увеличения экспрессии гамма рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами, что в свою очередь увеличивает экспрессию и активность гена UGT1A19. Не было выявлено клинических проявлений лекарственного взаимодействия при сравнении частоты отторжения трансплантата и профилей нежелательных явлений у пациентов, получающих препарат Микофенолата мофетил с или без сопутствующей терапии телмисартаном.
Ганцикловир.
По результатам исследования с однократным пероральным приемом рекомендованных доз ММФ и внутривенным введением ганцикловира с учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику ММФ (см. разделы «Фармакокинетика в особых клинических случаях» и «Особые указания») и ганцикловира, можно предположить, что одновременное применение этих двух препаратов (конкурирующих в процессе канальцевой секреции) приведет к повышению концентраций МФКГ и ганцикловира. Существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэтому корректировать дозу ММФ не нужно. Если ММФ и ганцикловир (или его пролекарства, например, валганцикловир) назначают больным с почечной недостаточностью, необходимо тщательно наблюдать больных.
Пероральные контрацептивы.
ММФ не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов. В исследовании при участии 18 женщин с псориазом при одновременном приеме на протяжении 3 менструальных циклов препарата Микофенолата Мофетил (1 г 2 раза в сутки) с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (0,02-0,04 мг) и левоноргестрел (0,05-0,2 мг), дезогестрел (0,15 мг) или гестоден (0,05-0,1 мг), не было выявлено клинически значимого воздействия препарата Микофенолата Мофетил на концентрации прогестерона, лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Таким образом, Микофенолата Мофетил не оказывает влияния на подавление овуляции под действием пероральных контрацептивов.
Однако, во время приема препарата Микофенолата Мофетил дополнительно к пероральным контрацептивам необходимо использовать и другие методы контрацепции (см. раздел «Беременность и период кормления грудью»).
Триметоприм/сульфаметоксазол, норфлоксацин, метронидазол.
Не влияют на системную экспозицию МФК при назначении с одним из антибактериальных препаратов. Но одновременное применение препарата Микофенолата Мофетил в комбинации с норфлоксацином и метронидазолом снижает AUC0-48 МФК на 30% после однократного приема препарата Микофенолата Мофетил.
Такролимус.
При одновременном применении не выявлено влияния на AUC и максимальную концентрацию (Сmах) МФК у пациентов после пересадки печени и почек. У пациентов после трансплантации почек назначение препарата Микофенолата Мофетил не влияло на концентрацию такролимуса. У больных со стабильным печеночным трансплантатом AUC такролимуса после многократного приема ММФ в дозе 1,5 г 2 раза в сутки возрастала примерно на 20%.
Сиролимус.
У пациентов после трансплантации почек одновременный прием препарата Микофенолата Мофетил и циклоспорина приводил к уменьшению экспозиции МФК на 30-50 % по сравнению с пациентами, получающими комбинацию сиролимуса и препарата Микофенолата Мофетил.
Рифампицин.
После коррекции дозы отмечено уменьшение экспозиции МФК на 70% (AUC0-12) У пациентов после одномоментной трансплантации сердца и легких, рекомендуется контроль экспозиции МФК и коррекция дозы препарата Микофенолата Мофетил для поддержания клинического эффекта при совместном назначении.
Ципрофлоксацин и амоксициллин в комбинации с клавулановой кислотой.
У пациентов после трансплантации почек в дни непосредственно после перорального приема ципрофлоксацина или амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой наблюдается снижение минимальной концентрации МФК на 54%. При продолжении антибактериальной терапии данный эффект снижается, а после прекращения терапии исчезает. Клиническое значение этого явления не известно, поскольку изменение минимальной концентрации может неадекватно отражать изменение суммарной экспозиции МФК.
Другие взаимодействия.
При одновременном применении пробенецида и ММФ обезьянам отмечалось увеличение AUC МФКГ в плазме в 3 раза. Таким образом, другие лекарственные средства, подвергающиеся канальцевой секреции, могут конкурировать с МФКГ, что приводит к увеличению концентрации МФКГ или другого препарата в плазме, который также подвергается канальцевой секреции.
Севеламер.
Одновременное применение севеламера и МФК у взрослых и детей снижало Сmах и AUC0-12 МФК на 30% и 25%, соответственно. Севеламер и другие фосфатсвязывающие препараты, не содержащие кальций, должны назначаться через 2 часа после приема препарата Микофенолата Мофетил, чтобы уменьшить влияние на всасывание МФК.
Живые ослабленные вакцины.
Не должны вводиться пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено (см. раздел «Особые указания»).
Современный взгляд на лечение системной красной волчанки
К.м.н. Н.Г. Клюквина, С.В. Шекшина, чл.-корр. РАМН, профессор Е.Л. Насонов
ММА имени И.М. Сеченова, Институт ревматологии РАМН, Москва
Системная красная волчанка (СКВ) – аутоиммунное ревматическое заболевание, в основе патогенеза которого лежат дефекты иммунорегуляции, приводящие к неконтролируемой гиперпродукции аутоантител к компонентам собственных тканей и развитию хронического воспаления, затрагивающего многие органы и системы.
Пристальный интерес к СКВ за последние 50 лет позволил усовершенствовать методы диагностики заболевания, однако курация больных продолжает оставаться сложной задачей. Разработку методов лечения затрудняют прежде всего неизвестная этиология заболевания, большая вариабельность клинических проявлений, возможность как длительных спонтанных ремиссий, так и злокачественного, быстро прогрессирующего, иногда молниеносного течения [1]. Для контроля над болезнью в настоящее время используется практически весь арсенал существующих в медицине противовоспалительных и цитотоксических препаратов, применение которых позволило существенно улучшить прогноз жизни больных. Если до 1970 года продолжительность жизни только 40% больных СКВ превышала 5 лет, то в настоящее время 5летняя выживаемость составляет 90% и более [2].
В этом плане трудно переоценить значение глюкокортикоидов (ГК), эффект которых наступает практически сразу после назначения. Многолетние наблюдения показали, что ГК были и остаются препаратами выбора при остром течении заболевания с висцеральными проявлениями. Однако уже на первых этапах стало ясно, что длительная глюкокортикоидная терапия у больных СКВ поднимает ряд вопросов в отношении доз, продолжительности лечения и профилактики осложнений, связанных с приемом сильнодействующих препаратов. Глюкокортикоидная терапия совершенствовалась на протяжении ряда лет: модифицировались лекарственные формы, установлены определенные положения о дозах в соответствии со степенью активности болезни и определенной висцеральной патологией. Укрепилось мнение о том, что ГК следует давать больным СКВ в течение многих лет, в основном пожизненно, переходя с высоких доз в фазу высокой активности к поддерживающим и сохраняя эту дозу даже в период клинической ремиссии.
Новым этапом в использовании ГК при СКВ стало внедрение метода внутривенного введения сверхвысоких доз «пульс-терапии», который оказался весьма эффективным у некурабельных ранее больных. Имеющиеся данные свидетельствуют о значительном иммуносупрессивном действии вводимых внутривенно высоких доз ГК уже в первые сутки. Полагают, что ударные дозы ГК (в первую очередь метилпреднизолона) приостанавливают образование иммунных комплексов, в большей степени депонируются в воспаленных тканях, блокируют повреждающее действие лимфотоксинов. Противовоспалительный и иммунорегуляторный эффект пульстерапии в значительной степени обусловлен воздействием на систему цитокинов, фактор некроза опухоли и подавлением транскрипции генов металлопротеиназ и липокортина.
За годы применения пульстерапии изменилась и методика ее проведения. Во-первых, пересмотрена концепция о применении этого метода только тогда, когда не помогают другие виды лечения. Выделена определенная категория больных (молодой возраст, быстропрогрессирующий люпуснефрит, высокая иммунологическая активность), у которых данный способ должен использоваться в дебюте заболевания или незамедлительно при любом обострении.
Во-вторых, не всегда достаточно «классической» пульстерапии (ежедневно в течение 3х последовательных дней из расчета 1520 мг на кг веса больного). С целью повышения эффективности в ряде случаев ударные дозы метилпреднизолона назначаются с интервалами в несколько недель в течение нескольких месяцев. Для усиления воздействия на иммунопатологические процессы программное назначение пульстерапии метилпреднизолоном может быть усилено добавлением циклофосфамида, причем для достижения клинического эффекта в некоторых случаях внутривенное введение метилпреднизолона и циклофосфамида продолжается в течение 510 дней. Особым образом строится стратегия лечения больных при неэффективности стандартных программ пульстерапии метилпреднизолоном и циклофосфамидом, в случаях резистентности к назначаемым препаратам, а также при наличии сочетания нескольких прогностически неблагоприятных факторов. В таких ситуациях наиболее перспективно проведение синхронной интенсивной терапии, в основе которой лежит комбинация пульстерапии и экстракорпоральных методов лечения (плазмафереза) [3].
Терапия только ГК не позволяет подавить активность при некоторых формах СКВ. С 60х годов в комплекс лечения были включены цитостатические иммунодепрессанты, аминохинолиновые производные и другие препараты, ставшие наряду с ГК как бы базисной терапией.
Чаще всего при СКВ применяют циклофосфамид, азатиоприн и хлорбутин, в последние годы при некоторых формах стали с успехом назначать метотрексат. Показаниями к включению цитостатических иммунодепрессантов в комплексное лечение больных СКВ в настоящее время считаются активный волчаночный нефрит и генерализованный васкулит, высокая общая активность болезни и резистентность к ГК; появление побочных реакций этих препаратов уже на первых этапах лечения, необходимость уменьшения поддерживающей дозы преднизолона. Введение в комплекс лечения цитостатиков позволило подавить активность болезни на фоне более низких доз ГК, увеличить выживаемость больных, в первую очередь люпуснефритом. При регулярном наблюдении и индивидуальном подборе дозы и препарата, тщательном контроле за терапией удалось значительно снизить число побочных реакций и осложнений.
Не утратили своего значения и аминохинолиновые производные у больных СКВ без тяжелых висцеральных проявлений и в период снижения доз ГК и цитостатиков для поддержания ремиссии. Детальное изучение механизмов действия этих препаратов, выявившее противовоспалительный, антиагрегантный, гиполипидемический, фотопротективный, антиоксидантный , антимикробный и анальгетический эффекты, позволило по-новому взглянуть на перспективы их включения в схему лечения СКВ [4].
Тем не менее, несмотря на достигнутые успехи, ведение больных СКВ остается одной из наиболее сложных проблем современной ревматологии. По сочетанию эффективности и безопасности препараты, влияющие на иммунное воспаление ГК, циклофосфамид, азатиоприн, хлорбутин и другие не всегда удовлетворяют клиницистов. Кроме того, у многих больных раннее назначение адекватных доз ГК и цитотоксических препаратов не позволяет избежать необратимого поражения жизненно важных органов и систем (в первую очередь почек и центральной нервной системы), а также нередко ассоциируется с развитием тяжелых, потенциально смертельных побочных реакций (интеркуррентная инфекция, цитопения, геморрагический цистит, остеопоретические переломы, рост числа злокачественных новообразований и пр.). Все это определяет необходимость изучения новых подходов к фармакотерапии СКВ. Совершенствование методов воздействия на иммунный процесс происходит по двум направлениям: изменение традиционных режимов их применения и внедрение в практику новых препаратов.
Точкой приложения новых терапевтических методик является воздействие на лимфоциты (пересадка костного мозга, использование нуклеозидных аналогов и экстракорпоральные методы лечения), профилактика образования и отложения иммунных комплексов, а также изменение иммунного ответа путем индуцирования антигенспецифической толерантности или взаимодействия с системой цитокинов.
Рассматривая новые подходы к лечению, необходимо отметить, что аутоиммунные болезни человека, имея свои уникальные особенности, в целом напоминают иммунопатологические процессы, составляющие основу реакции трансплантационного иммунитета. Поэтому неудивительно, что многие современные виды иммунотерапии диффузных болезней соединительной ткани были впервые с успехом применены при пересадке органов и тканей [5].
Особенно большой интерес в последние годы вызывает циклоспорин А, который рассматривается как одно из наиболее эффективных лекарственных средств с селективной иммуносупрессивной активностью. Он все шире используется в клинической практике для лечения многих иммуновоспалительных заболеваний внутренних органов, в том числе и СКВ. Конкретные механизмы, определяющие эффективность циклоспорина А (ЦсА) при СКВ, до конца не ясны. Очевидно, что по характеру воздействия на синтез цитокинов ЦсА весьма близок к глюкокортикоидам. Нельзя исключить, что один из важных механизмов действия ЦсА при СКВ связан с ингибицией синтеза интерферонаg. Представляет интерес способность ЦсА подавлять экспрессию лиганда CD40 на мембране Тлимфоцитов. Известно, что моноклональные антитела к лиганду CD40 весьма эффективно замедляют прогрессирование заболевания у мышиных моделей волчаночноподобного заболевания [6]. Сходной активностью, вероятно, обладает и ЦсА.
В настоящее время накоплен определенный опыт применения ЦсА при СКВ. Еще в начале 80х годов было проведено несколько открытых краткосрочных испытаний эффективности ЦсА при СКВ с использованием высоких доз (более 5 мг/кг/сутки) препарата. В 1981 году был впервые назначен ЦсА 5 больным СКВ в дозе 10 мг/кг/сутки в течение 7 недель. Однако во всех случаях лечение было прекращено изза развития побочных эффектов (в первую очередь нефротоксического) и артериальной гипертонии. Таким образом, эффективность ЦсА значительно компрометировалась развитием большого количества осложнений, что скорее всего было обусловлено использованием высоких доз препарата.
В последние годы проведена серия длительных (более 2 лет) открытых клинических испытаний, в которых оценивалась эффективность низких (менее 5 мг/кг/сутки) доз ЦсА при СКВ. Большая часть сообщений о применении ЦсА у больных СКВ касается использования этого препарата при люпуснефрите, причем выраженный антипротеинурический эффект, наступающий в течение первых 23 месяцев терапии, наблюдался у значительного числа пациентов [7]. Рядом исследователей также была показана эффективность невысоких доз препарата при тромбоцитопении, анемии и лейкопении, кожных проявлениях СКВ, рефрактерном к терапии полисерозите и артрите. Необходимо отметить, что при наличии хорошего эффекта терапии развивающиеся у части больных побочные явления не были тяжелыми и редко служили основанием для прерывания лечения. Практически всеми исследователями регистрировался стероидсберегающий эффект препарата.
Несомненным достоинством ЦсА по сравнению с другими препаратами, использующимися для лечения СКВ, является меньшая частота как непосредственных, так и отдаленных побочных эффектов, в первую очередь инфекционных осложнений и злокачественных новообразований. Например, риск развития лимфопролиферативных опухолей на фоне длительного лечения ЦсА очень низкий 0,050,14%, причем отмена препарата может приводить к обратному развитию опухоли. В отличие от других цитотоксических препаратов ЦсА обладает минимальной тератогенностью [8].
Имеющийся собственный опыт назначения ЦсА у больных СКВ подтверждает результаты других исследований: на фоне приема больными невысоких доз препарата (в среднем 22,5 мг/кг/сутки) зарегистрированы снижение активности заболевания, положительная динамика клинических проявлений СКВ, в первую очередь уменьшение суточной протеинурии, нормализация температуры, купирование артралгий, уменьшение яркости кожных высыпаний. Мы полагаем, что лечение ЦсА положительно влияет на активность заболевания, воздействуя на тяжелую органную патологию, а использование невысоких доз и тщательный мониторинг терапии позволяет избежать развития тяжелых побочных явлений. ЦсА можно считать альтернативным препаратом второго ряда при непереносимости и неэффективности глюкокортикоидов и цитостатиков. Кроме того, несомненными положительными сторонами включения ЦсА в схему лечения СКВ следует считать меньшую частоту развития сопутствующей инфекции и возможность назначения при беременности. Имеются предварительные данные о снижении на фоне терапии ЦсА уровня антикардиолипиновых и антитромбоцитарных антител, а также профилактическое действие в отношении раннего развития атеросклероза, что имеет огромное значение для больных СКВ [9].
Обнадеживающие результаты получены и при использовании у больных СКВ еще одного селективного иммуносупрессанта мофетила микофенолата. Мофетила микофенолат (Селлсепт) представляет собой синтетический морфолиноэтиловый эфир микофенольной кислоты и является ее предшественником. После приема мофетила микофенолата внутрь печеночные эстеразы полностью превращают его в активное соединение микофенольную кислоту которая является неконкурентным ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы, фермента, лимитирующего скорость синтеза гуанозиновых нуклеотидов. Поскольку функциональная активность лимфоцитов в большей степени, чем других быстро делящихся клеток, зависит от синтеза пуринов, препарат дает более выраженный антипролиферативный эффект в отношении лимфоцитов и проявляет цитостатическую, а не цитотоксическую активность. В наномолярных концентрациях микофенольная кислота подавляет пролиферацию стимулированных Т и Влимфоцитов периферической крови человека in vitro, обладает антипролиферативным действием в отношении мезангиальных клеток почек человека и животных, подавляет образование антител в культурах лимфоцитов и клеток селезенки человека. Кроме того, истощение запасов гаунозиновых нуклеотидов под воздействием микофенольной кислоты отрицательно влияет не только на синтез ДНК, но также и на процесс гликозилирования молекул, осуществляющих адгезию. Такая супрессия гуморального ответа может оказаться полезной при лечении заболеваний, опосредованных антителами [10]. Как иммунодепрессант антиметаболического типа, мофетила микофенолат был вначале изучен, как средство для лечения и профилактики острого отторжения аллогенных трансплантантов различных солидных органов. Как правило, этот препарат применяют в рамках комбинированной терапии после трансплантации, назначая его вместо азатиоприна, в сочетании с глюкокортикоидами и циклоспорином. В крупных рандомизированных контролируемых исследованиях у больных, перенесших пересадку почки или сердца, мофетила микофенолат, снижая частоту отторжения, продемонстрировал достоверно более высокую эффективность, чем азатиоприн.
Мофетила микофенолат: общая характеристика
1 Разрабатывался для подавления отторжения трасплантатов
2 «Про-лекарство»
3 Активный метаболит — микофеноловая кислота
4 Неконкурентный обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМДГФ) типа II
Микофенолат мофетил при СКВ: обоснование применения
- Снижение тяжести поражения почек у крыс с частичной нефроэктомие
- Снижение скорости прогрессировния поражения почек у NZBxNZW F1 и MRL/lpr мышей
Микофенолат мофетил при СКВ: клиническое применение
1 Диффузный пролиферативный волчаночный нефрит, рефрактерный к циклофосфамиду
2 Открытые (67 пациентов) и одно рандомизированное контролируемое исследования
3 Снижение или стабилизация сывороточного креатинина и протеинурии
4 Уменьшение активности (SLAM)
5 Уменьшение дозы преднизолона
К настоящему времени в литературе опубликованы данные, касающиеся использования мофетила микофенолата у около 100 больных рефрактерным люпус–нефритом. Терапия мофетила микофенолатом в дозах 1,5–2 г/сут приводила к снижению протеинурии, стабилизации уровня сывороточного креатинина, нормализации уровней С3–компонента комплемента и антител к ДНК, снижению показателей активности СКВ [11]. В 2000 году группой исследователей из Гонконга были опубликованы данные, касающиеся сравнительного анализа эффективности двух лекарственных схем – ГК в сочетании с мофетила микофенолатом и ГК в сочетании с традиционными цитостатиками у больных СКВ с диффузным пролиферативным волчаночным нефритом. Как оказалось, эффективность двух различных схем терапии, оцениваемая по снижению протеинурии, креатинина и повышению альбумина, оказалась одинаковой в обеих группах после 12 месяцев терапии. При этом частота развившихся сопутствующих инфекционных осложнений оказалась в 2 раза выше в группе, получающей циклофосфамид и азатиоприн, а такие побочные эффекты, как аменорея, выпадение волос, лейкопения – вообще не регистрировались у больных, принимавших мофетила микофенолат [12]. Литературные данные, а также наш собственный опыт назначения мофетила микофенолата больным СКВ позволяют предполагать, что у больных с поражением почек препарат может оказаться достойной терапевтической альтернативой циклофосфамиду и азатиоприну, при лучшей переносимости.
Другим направлением терапии СКВ в последние года становится использование некоторых иммуномодуляторов, таких как талидомид, биндарит, нуклеозидные аналоги (флударабин, мизорибин, лефлюномид). Использование этих препаратов у экспериментальных моделей волчаночноподобного заболевания приводило к уменьшению протеинурии и увеличению выживаемости мышей. В настоящее время накоплен некоторый опыт и по применению этих препаратов у больных СКВ [13]. Клинические испытания талидомида в основном проводились у больных с тяжелым поражением кожи, резистентным к антималярийным препаратам и ГК. У подавляющего большинства больных удавалось добиться хорошего эффекта и снижения дозы ГК, при этом отмена препарата не приводила к обострению симптоматики. Главным ограничением при использовании талидомида является его тератогенность. Кроме того, описано развитие необратимой периферической нейропатии, зависящей от дозы и длительности лечения [14].
Имеются отдельные сообщения о применении при СКВ лобензарита, обладающего выраженной иммуномодулирующей активностью и способного подавлять синтез антител к ДНК и ингибировать синтез IgMревматоидного фактора [15].
Результаты исследования in vitro свидетельствуют о синергичном действии комбинации нуклеозидных аналогов и циклофосфамида; подобные схемы лечения с успехом в течение длительного времени уже применяются в онкологии. Что касается больных СКВ, то имеются единичные сообщения о эффективности данных препаратов у больных с волчаночным нефритом, доказано их стероидсберегающее действие. В то же время нельзя не отметить высокую частоту развития сопутствующих инфекционных осложнений, что поднимает вопрос о безопасности применения этих препаратов и о соотношении ｫриск/пользаｻ у больных СКВ [16].
Перспективы лечения больных СКВ, несомненно за биологическими методами воздействия, с использованием так называемых биологических агентов. Эти препараты разрабатываются с целью воздействия на специфические иммунологические процессы, к которым относятся активация Тклеток, ТВклеточное взаимодействие, выработка антител к двуспиральной ДНК, активация цитокинов и другие. В этом отношении большие возможности представляет применение антиидиотипических моноклональных антител, внутривенного иммуноглобулина. Имеются немногочисленные данные об эффективности у экспериментальных моделей люпуса рекомбинантной ДНКазы, ДНКрасщепляющего фермента. Введение препарата мышам линии NZB/W с активным почечным процессом приводило к снижению протеинурии и креатинина сыворотки, однако применение у нескольких больных СКВ к настоящему моменту не дало убедительных положительных результатов, несмотря на хорошую переносимость препарата [17]. Выявление повышенных сывороточных уровней ИЛ10 у больных СКВ и родственников, а также их корреляция с активностью заболевания послужили основанием для использования моноклональных антител к ИЛ10. Предварительные результаты нескольких исследований свидетельствуют о положительном влиянии антител в отношении поражения кожи, почек, артрита и серозита, рефрактерных к глюкокортикоидной терапии [18].
Таким образом, несомненной перспективой лечения больных СКВ будет использование ｫбиологическихｻ агентов, тем более что большинство их них не обладает генерализованным иммуносупрессивным действием.
Самым агрессивным методом лечения СКВ в настоящее время следует признать аутологичную трансплантацию стволовых клеток (АТСК). К 2000 году накоплен опыт использования АТСК у немногим более 30 больных СКВ [19]. Предварительные позитивные результаты, несомненно, нуждаются в дальнейшем подтверждении. Необходимо длительное наблюдение за больными, имея в виду возможность индукции развития злокачественных опухолей. Несмотря на создавшееся впечатление об эффективности данного вида терапии в случаях рефрактерного и тяжелого течения СКВ, вследствие сопровождающей его высокой летальности АТСК можно рекомендовать только в наиболее тяжелых, безнадежных случаях.
Не утратили своей актуальности и попытки лечения СКВ при помощи модуляции половых гормонов, дисбаланс которых безоговорочно признается патогенетическим фактором заболевания. В качестве новых лекарственных препаратов в настоящее время используются дегидроэпиандростерон и другие андрогены, антагонисты эстрогенов (включая тамоксифен и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов), а также ингибитор пролактина, бромокриптин.
На экспериментальных моделях было показано, что введение антагонистов эстрогенов или мужских половых гормонов может снижать активность заболевания. Первые попытки назначения гормональных препаратов касались синтетического андрогена, 19нортестостерона и дали противоречивые результаты: за клиническим улучшением у женщин после отмены препарата наблюдался рецидив симптоматики, а у мужчин в процессе лечения отмечалась отрицательная динамика. Было высказано предположение, что отсутствие эффекта у лиц мужского пола можно объяснить слабым действием 19нортестостерона, не оказывающим влияния на эндогенную выработку тестостерона. Изучение эффективности дегидроэпиандростерона, естественного андрогена с умеренным действием, позволило обсуждать целесообразность его назначения при нетяжелых формах СКВ. В одном плацебоконтролируемом исследовании была показана эффективность препарата, в два раза превосходящая плацебо, при в целом хорошей переносимости терапии. Эффективность дегидроэпиандростерона прежде всего приписывают изменению уровня половых гормонов надпочечников, главным образом увеличению концентрации тестостерона, хотя может иметь значение и опосредованное высвобождение минералокортикоидных и глюкокортикоидных гормонов [20].
Использование оральных контрацептивов и эстрогензаместительной терапии долгое время у больных СКВ оспаривалось. Однако в последнее время на экспериментальных моделях продемонстрирована эффективность селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов, что позволило по-новому взглянуть на перспективы их использования у людей. Необходимо иметь в виду, что такая терапия должна проводиться с осторожностью ввиду потенциального риска развития тромботических осложнений, особенно у больных со вторичным антифосфолипидным синдромом [21].
Серия исследований посвящена оценке терапевтической активности тамоксифена синтетического нестероидного антиэстрогена, специфически связывающегося с эстрогеновыми рецепторами, который применяется для лечения рака молочной железы у женщин. По данным ранних клинических исследований, выполненных на небольшом клиническом материале, тамоксифен не оказывал существенного влияния на течение болезни у женщин с СКВ [22]. Однако недавно было показано, что тамоксифен замедляет развитие патологического процесса у мышей с экспериментальным волчаночноподобным заболеванием, индуцированным иммунизацией моноклональными антителами к ДНК. Предполагается, что благоприятное действие препарата на течение СКВ может быть связано с изменением профиля синтеза Th1 и Th2цитокинов, увеличением продукции кортизола и снижением уровня пролактина [23, 24].
Убедительно доказана ассоциация гиперпролактинемии с активностью СКВ [25]. Назначение бромокриптина, агониста допаминовых рецепторов, приводит к снижению уровня пролактина. При проведении рандомизированного, плацебоконтролируемого исследования у 66 больных СКВ даже при отсутствии высоких уровней пролактина было выявлено их статистически достоверное снижение по сравнению с контролем, сопровождавшееся снижением активности заболевания [26].
Таким образом, предварительные результаты испытаний на животных моделях или пилотные исследования на людях позволяют предположить эфффективность ряда фармакологических агентов при СКВ, к которым относятся как ｫнеспецифическиеｻ иммунорегуляторы, так и препараты, влияющие на профиль половых гормонов.
Следует упомянуть и еще об одном аспекте лечения СКВ. Несмотря на нежелательность полипрагмазии при СКВ, накопленный опыт свидетельствует о необходимости применения целого ряда вспомогательных лекарственных средств. Это касается использования препаратов, улучшающих мозговое кровообращение и метаболизм клеток головного мозга (винпоцетин, пентоксифиллин, церебролизин, пирацетам и др.), антиагрегантов, противосудорожных средств, транквилизаторов.
Внесения коррекции в схемы терапии требует и наличие у больных СКВ вторичного антифосфолипидного синдрома (АФС). Сложную проблему представляет профилактика повторных тромбозов при АФС. Это связано с неоднородностью патогенетических механизмов, лежащих в основе АФС, полиморфизмом клинических проявлений, отсутствием достоверных клинических и лабораторных показателей, позволяющих прогнозировать рецидивирование тромботических нарушений. Больным АФС назначают антикоагулянты непрямого действия и антиагреганты (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты), которые широко используются для профилактики тромбозов. Однако использование высоких доз непрямых антикоагулянтов ассоциируется с увеличением риска кровотечения, поэтому такая терапия нуждается в тщательном мониторинге. У больных с АФС нередко наблюдается умеренная тромбоцитопения, которая, как правило, корригируется небольшими дозами глюкокортикоидов. Иногда при резистентных к ГК формах тромбоцитопении эффективны низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, даназола, варфарина. Большие надежды возлагают на использование низкомолекулярного гепарина, а также на внедрение новых методов антикоагулянтной терапии, основанных на использовании аргиналов, гиуидинов, антикоагулянтных пептидов и антитромбоцитарных агентов (моноклональные антитела к тромбоцитам) [27].
Важным направлением фармакотерапии СКВ является предотвращение развития или лечение сопутствующей (часто лекарственно индуцированной) патологии, в первую очередь ｫраннегоｻ атеросклероза, остеопороза, инфекционных осложнений, которые оказывают не менее негативное влияние на жизненный прогноз, чем само заболевание. Это определяет необходимость более широкого внедрения современных гипотензивных, гиполипидемических, антиостеопоретических и антимикробных препаратов. Поскольку некоторые из них, например, статины, антибиотики и, возможно, бисфосфонаты обладают противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью, их применение потенциально может повысить эффективность лечения воспалительных ревматических болезней.
Вновь поставлен вопрос о диетическом режиме при СКВ, так как имеются данные о влиянии определенных пищевых веществ на механизм развития воспаления. Пониженное содержание в пище линолевой кислоты ведет к снижению синтеза простагландинов и лейкотриенов, оказывающих провоспалительное действие. При увеличении содержания в пище ненасыщенных жирных кислот уменьшается интенсивность процессов воспаления и фиброзообразования [1]. В связи с этим представляется целесообразным изучение влияния диет с определенным содержанием жирных кислот на различные проявления болезни, что позволит оценить действие диетических режимов и на развитие патологического процесса.
Таким образом, сегодня имеется возможность достаточно эффективно воздействовать на патологический процесс при СКВ. При умелом применении сильнодействующих препаратов можно не только значительно улучшить прогноз у больных СКВ, но и избежать серьезных осложнений проводимой терапии. Несмотря на то, что представленный материал не может полностью охватить все многообразие подходов к лечению СКВ, в целом он все же позволяет проследить основные современные тенденции, в первую очередь касающиеся препаратов, с высокой специфичностью воздействующих на механизмы развития заболевания и характеризующихся достаточно высокой эффективностью и безопасностью. В то же время нельзя забывать и о разработке новых методик лечения, являющихся не симптоматическими, а патогенетически направленными.
Литература:
1. Иванова М.М. Системная красная волчанка. Диагностика и лечение. Клин. Ревматология, 1995, 1, 220.
2. Gladman D.D., Urowitz M.B. Duboiss Lupus erythematosus. 5th Ed. Eds D.J.Waalace, B.H. Hahn, Baltimore, 1997, 12131228.
3. Соловьев С.К., Иванова М.М., Насонов Е.Л. Интенсивная терапия ревматических заболеваний. Издательство ｫМИКｻ, Москва, 2001.
4. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. Москва, издательство ｫМСИТИｻ, 1996 , 169 181.
5. Насонов Е.Л., Штутман В.З., Насонова В.А. Перспективы применения циклоспорина А при ревматических заболеваниях. Клин. Медицина, 1994, 5, 1219.
6. Blank M., BenBassat M., Shoenfeld Y. The effect of cyclosporin A on early and late stages of experimental lupus. Arthritis and Rheumatism, 1992, 35, 11, 13501354.
7. Caccavo D., Lagana B., Mitterhofer A. et al. Longterm treatment of systemic lupus erythematosus with cyclosporine A. Arthritis and Rheumatism, 1997, 40 (1), 2735.
8. Cyclosporine. Clinical application in autoimmune diseases. Edited by David E. Yocum. MosbyWolfe, 2000.
9. Walter D.H., Haendeler J., Galle J. et al. Cyclosporine A inhibits apoptosis of human endothelial cells by preventing release of cytochrome C from mitochondria. Circulation, 1998, 98, 11531157.
10. Kingdon E.J., McLean A.G., Psimenou E. et al. The safety and efficacy of MMF in lupus nephritis: a pilot study. Lupus, 2001, 10, 60611.
11. Adu D., Cross J., Jayne DRW. Treatment of systemic lupus erythematosus with mycophenolate mofetil. Lupus, 2001, 10, 203208.
12. Chan T.M., Li F.K., Tang C.S.O. et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. The New England Journal of Medicine, 2000, 343 (16), 11561162.
13. Illei G.G., Klippel J.H. Novel approaches in the treatment of lupus nephritis. Lupus, 1998, 7, 644648.
14. Stevens R.J., Andujar C., Edwards C.J. et al. Thalidomide in the treatment of cutaneous manifestations of lupus erythematosus experience in sixteen consecutive patients. Br.J.Rheumat., 1997, 36, 353359.
15. Hirohata S., Ohnishi K., Sagawa A. Treatment of systemic lupus erythematosus with lobenzarit: an open clinical trial. Clin. And Exp. Rheumatol., 1994, 12, 261265.
16. Strand V. Biologic agents and innovative interventional approaches in the management of systemic lupus erythematosus. Current Opinion in Rheumatology, 1999, 11, 330340.
17. Davis J.C., Manzi S., Yarboro C. et al. Recombinant human Dnase in patients with lupus nephritis. Lupus, 1999, 8, 6876.
18. Llorente L., GarciaPadilla C., RichaudPatin Y. et al. Treatment of systemic lupus erythematosus with an antiinterluken10 monoclonal antibody. Arthrit. Rheum., 1998 (suppl.), 41, S109.
19. Tyndall A., Passweg J., Gratwohl A. Haemopoietic stem cell transplantation in the treatment of severe autoimmune diseases 2000. Ann.Rheum.Dis., 2001, 60, 702707.
20. Vollenhoven R., Engleman E., McGuire J. Dehydroepiandrosterone in systemic lupus erythematosus. Arthr. Rheum., 1995, 38 (12) ,18261831.
21. Mok C., Lau C.S., Ho CTK. Safety of hormonal replacement therapy in postmenopausal patients with systemic lupus erythematosus. Scand J Rheumat, 1998, 27, 342346.
22. Sturgess A.D., Evans D.T., Mackay I.R, Riglar A. Effects of the estrogen antagonist tamoxifen on disease indices in systemic lupus erythematosus. J.Clin.Lab.Immunol., 1984, 13, 1114.
23. Levin J., Markhan M.J., Greenwald E.S. et al. Effects of tamoxifen treatment on cortisol metabolism and the course of the disease in advanced brest cancer. Cancer, 1981, 47, 13941397.
24. Liberman M.E., Jordan V.C., Fritsch M. Direct and reversible inhibition of estradiol stimulated prolactin synthesis by antiestrogen in vitro. J.Biol. Chem., 1983, 258, 47344740.
25. Walker S.E., Allen S.H., Hoffman R.W. Prolactin a stimulator of disease activity in systemic lupus erythematosus. Lupus, 1995, 4, 39.
26. AlvarezNemegyei J., CovarrubiasCobos A., EscalanteTriay F. et al. Bromocriptine in systemic lupus erythematosus: a double blind, randomized placebo controlled study. Lupus, 1998, 7, 414419.
27. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П. Васкулиты и васкулопатии. Ярославль, ｫВерхняя Волгаｻ, 1999, 540574.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала
