Результаты клинического изучения экзифина при онихомикозе

Фармакологические свойства препарата Экзифин таблетки

Синтетический противогрибковый препарат из группы аллиламинов с широким спектром противогрибкового действия. В низких концентрациях имеет фунгицидную активность относительно дерматофитов, плесневых и некоторых диморфных фибов. Действие на дрожжевые фибы может быть фунгицидным или фунгистатическим в зависимости от вида фибов. Препарат угнетает биосинтез стеринов в клетке гриба, что приводит к дефициту эргостерина, накоплению внутри клетки сквалена и ее гибели. Экзифин не влияет на метаболизм гормонов или других лекарственных препаратов. Экзифин эффективен в отношении возбудителей дерматомикозов (Trichophyton spp., Microsporum canis и Epidermophyton floccosum), дрожжеподобных фибов рода Candida. В отличие от местного применения его пероральный прием неэффективен при Pytiriasis versicolor. При пероральном применении препарат накапливается в коже и ногтях в фунгицидной концентрации. Через 2 ч после приема 250 мг тербинафина достигается его максимальная концентрация в плазме крови, которая составляет 0,97 мкг/мл; одновременный прием пищи не влияет на его биодоступность. Тербинафин почти полностью связывается с белками плазмы крови (99%). Он быстро диффундирует через дерму и накапливается в липофильном роговом слое эпидермиса. Выделяется с секретом сальных желез. Высокая концентрация создается в волосяных фолликулах, волосах, жирной коже и в ногтевой пластинке. Биотрансформация в печени приводит к образованию метаболитов, которые не имеют противогрибковой активности и выводятся из организма главным образом с мочой. Период полувыведения составляет 17 ч. Не кумулируется в организме. Изменений фармакокинетики в зависимости от возраста пациента не отмечено, однако у больных с нарушением функции почек или печени скорость выделения препарата из организма может быть снижена, вследствие чего создается более высокая концентрация тербинафина в плазме крови.

Результаты клинического изучения экзифина при онихомикозе

С внедрением в практику антимикотиков системного действия появилась реальная возможность помочь больным, страдающим онихомикозом. Учитывая возможность развития резистентности возбудителей микозов к лекарственным препаратам, необходим широкий выбор антифунгальных средств.

С 1993 г. в нашей стране при лечении онихомикоза, обусловленного дерматофитами, широко применяется тербинафин — препарат из класса аллиламинов. По данным разных исследователей, излечение онихомикоза наблюдалось в 92-100% случаев, в зависимости от клинической формы поражения.

В настоящем сообщении представлены результаты проведенного в отделении микологии ЦНИКВИ МЗ РФ клинического исследования тербинафина (экзифина, «Др. Редди’с Лабораторис Лтд», Индия) в таблетках, содержащих 250 мг тербинафина гидрохлорида. Препарат зарегистрирован в России в декабре 1999 г. Экзифин был назначен 46 больным онихомикозом (из них женщин — 22, мужчин — 20 и четверо детей от 4 до 14 лет). В настоящее время наблюдаются 42 человека (4 пациента прекратили лечение, не являлись на контрольные осмотры, в связи с чем были исключены из группы наблюдения). Возраст пациентов колебался от 4 до 73 лет. Давность заболевания составляла от 5 мес. до 40 лет. Диагноз у всех больных был подтвержден микроскопически, и у 6 — культурально (получен рост Trichophyton rubrum). Поражение ногтевых пластин стоп отмечалось у 36 пациентов, стоп и кистей — у 6. С гипертрофической формой наблюдалось 24 человека, с нормотрофической — 12 и со смешанной — 6. Множественное поражение ногтей отмечалось у 18, единичное — у 24 пациентов.

Перед началом терапии всем пациентам проведено биохимическое исследование функции печени. В исследование не включали беременных, кормящих, больных с хронической патологией печени и почек, а также тех, кто недавно лечился местными и системными антимикотиками. Взрослые получали экзифин по 250 мг

ежедневно, дети с массой тела до 20 кг — 62,5 мг, от 20 до 40 кг — 125 мг, более 40 кг — 250 мг. Продолжительность лечения у 28 пациентов составила 3 мес., у 7 пациентов — 4 мес., еще у 7 — 2 мес. (терапия продолжается). Клиническое и микологическое излечение достигнуто у 19 пациентов: через 3 мес. от начала лечения у 6 больных, через 4 мес. — у 9, через 5 мес. — у 2, через 6 мес. — у 2.

16 пациентов находятся под наблюдением после завершения трехмесячной терапии (до полного отрастания ногтевых пластин первых пальцев стоп), из них:

• значительное улучшение (отрастание более 50% площади здорового ногтя) отмечено у 8 больных через 3 мес., у 3 — через 4 мес., у 1 — через 5 мес. от начала лечения;
• улучшение (отрастание до 50% площади здорового ногтя) у 4 человек через 3 мес. от начала терапии; у 7 больных через 2 мес. от начала лечения зарегистрирована положительная динамика — отрастание здоровых ногтей на 2-3 мм от матрикса; пациенты продолжают лечение.

С внедрением в практику антимикотиков системного действия появилась реальная возможность помочь больным, страдающим онихомикозом. Учитывая возможность развития резистентности возбудителей микозов к лекарственным препаратам, необходим широкий выбор антифунгальных средств.

Все пациенты терапию экзифином переносили хорошо, лишь у одного больного на третий день приема препарата появились кратковременные болезненные ощущения в эпигастральной области, сохранявшиеся в течение четырех дней; лечение не прекращалось.

В качестве иллюстрации приводим выписку из амбулаторной карты (№ 11388) больного А., 42 лет, с диагнозом руброфития ногтей и кожи стоп и правой кисти. Болен онихомикозом более 10 лет. При осмотре обнаружено поражение всех ногтей стоп с вовлечением матрикса, ногтя на IV пальце правой кисти (дистально-латеральное поражение на 1/3 площади). На коже подошв и правой ладони была выраженная сухость, муковидное и кольцевидное шелушение. Больной получал тербинафин (экзифин) по 250 мг 1 раз в день 3 мес. Через месяц от начала лечения высыпания на коже практически разрешились, на кисти отмечен рост здоровой пластины. Через 2,5 мес. на первых пальцах стоп отрасли здоровые ногти на 1/2 площади, на остальных — на 2/3, на кисти наступило излечение. При контрольном осмотре через 5 мес. констатировано клиническое и микологическое излечение.

Наши наблюдения позволяют сделать вывод, что экзифин является высокоэффективным препаратом при лечении больных онихомикозом, обусловленным Trichophyton rubrum. Сроки излечения составляют от 3 до 6 мес.; препарат обладает хорошей переносимостью; сравнительно низкая стоимость экзифина позволяет проводить лечение большего числа больных.

Применение препарата Экзифин таблетки

Взрослым Экзифин назначают внутрь по 250 мг 1 раз в сутки; детям с массой тела ≤20 кг — 62,2 мг/сут, 20–40 кг— 125 мг/сут, 40 кг — 250 мг/сут. Данных о применении препарата у детей в возрасте до 2 лет (масса тела ≤12 кг) нет. Продолжительность лечения зависит от тяжести инфекции и вида возбудителя. Так, при межпальцевой форме микозов и поражении подошв продолжительность лечения составляет 2–6 нед, при опоясывающем микозе, кожном кандидозе — 24 нед. Полное исчезновение симптомов заболевания наступает через несколько недель. При онихомикозе продолжительность лечения в большинстве случаев составляет от 6 нед до 3 мес. При медленном росте ногтей может понадобиться более продолжительный курс лечения. Если через 2 нед признаков улучшения не отмечается, необходима микробиологическая верификация диагноза.

Экзифин, 16 шт., 250 мг, таблетки

Нерегулярное применение тербинафина или преждевременное прекращение лечения приводит к рецидиву заболевания.

На длительность терапии могут влиять и такие факторы, как, например, наличие сопутствующих заболеваний, состояние ногтей в начале курса лечения.

Если через 2 нед лечения кожной инфекции не отмечается улучшения состояния, необходимо повторно определить возбудителя заболевания и его чувствительность к препарату.

Системное применение при онихомикозе оправдано только в случае тотального поражения большинства ногтей, наличия выраженного подногтевого гиперкератоза, неэффективности предшествующей местной терапии. При лечении онихомикоза клинический ответ, обычно, наблюдается через несколько месяцев после микологического излечения и прекращения курса лечения, что обусловлено скоростью отрастания здорового ногтя. Удаления ногтевых пластинок при лечении онихомикоза кистей в течение 3 нед и онихомикоза стоп в течение 6 нед не требуется.

При наличии тяжелой почечной недостаточности (Cl креатинина <50 мл/мин или креатинин в крови >300 мкмоль/л), при нарушении функции печени дозу тербинафина следует уменьшить вдвое.

При наличии заболевания печени клиренс тербинафина может быть сниженным. При сниженной функции печени назначают половину взрослой дозы. Во время лечения необходимо контролировать уровень трансаминаз печени в сыворотке крови. В редких случаях через 3 мес лечения возникает холестаз и гепатит. При появлении признаков нарушения функции печени (слабость, персистирующая тошнота, потеря аппетита, боли в животе, желтуха, потемнение мочи или бесцветный стул) препарат следует отменить.

Назначение тербинафина больным псориазом требует повышенной осмотрительности, т.к. в очень редких случаях тербинафин может спровоцировать вспышку псориаза.

При лечении тербинафином следует соблюдать общие правила гигиены для предотвращения возможности повторного инфицирования через белье и обувь. В процессе лечения (каждые 2 нед) и в конце его необходимо производить противогрибковую обработку обуви, носков и чулок.

Влияние на способность управлять автомобилем и рабочими механизмами: тербинафин не влияет на способность управлять автомобилем и выполнять работы, требующие повышенной концентрации внимания.

Экзифин® крем предназначен только для наружного применения. Следует избегать попадания его в глаза, т.к. он может вызвать раздражение. При случайном попадании препарата в глаза, их следует немедленно промыть проточной водой, а в случае развития стойких явлений раздражения необходимо проконсультироваться с врачом. При развитии аллергических реакций необходимо отменить препарат.

Особые указания по применению препарата Экзифин таблетки

больным с тяжелой недостаточностью почек и/или печени следует назначать препарат в низших дозах. При назначении препарата пациентам пожилого возраста следует учитывать возможность наличия у них нарушений функции печени или почек. В экспериментальных исследованиях не выявлено эмбриотоксического действия тербинафина, однако клинический опыт применения препарата у беременных недостаточен. Не рекомендуется применять препарат в период беременности, особенно в I триместр, при отсутствии абсолютных показаний для его применения. Экзифин поступает в грудное молоко, поэтому во время лечения необходимо прекратить кормление грудью.

Экзифин (250mg)

ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного препарата для медицинского применения ЭКЗИФИН®

Регистрационный номер: П N011536/01

Международное непатентованное название: тербинафин

Химическое название: [(Е)-N-(6,6-диметил-2-гептен-4-инил)-N-метил-1-нафталенметанамина гидрохлорид].

Лекарственная форма: таблетки.

Состав:

Каждая таблетка содержит: Активное вещество: тербинафина гидрохлорид 281,31 мг (в пересчете на 250 мг тербинафина). Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 47 мг, натрия гликолат крахмальный 36,69 мг, крахмал прежелатинизированный 25 мг, кремний коллоидный безводный 3 мг, магния стеарат 7 мг.

Описание: Белыеили почти белые круглые двояковыпуклые таблетки с гладкой поверхностью с обеих сторон.

Фармакотерапевтическая группа: Противогрибковое средство.

Код АТХ: D01BA02

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Фармакодинамика:Тербинафин относится к группе аллиламинов, обладает широким спектром противогрибкового действия. В низких концентрациях оказывает фунгицидное действие на дерматофиты Trychophyton (Т. rubrum, T. mentagrophytes, T. tonsurans, T. verrucosum, T.violaceum), Microsporum canis, Epidermophyton floccosum, плесневые грибы (напр., Aspergillus, Cladosporium, Scopulariopsis brevicalius), дрожжевые грибы, главным образом Candida albicans, и некоторые диморфные грибы. На грибы Candida и его мицелиальные формы оказывает в зависимости от вида гриба фунгицидное или фунгистатическое действие. Тербинафин нарушает ранний этап биосинтеза основного компонента клеточной мембраны гриба эргостерола путём ингибирования фермента сквален-эпоксидазы. Сквален-эпоксидаза не связана с системой цитохрома Р450 (СУР450), поэтому тербинафин не влияет на метаболизм гормонов и лекарственных препаратов, метаболизм которых связан с СУР450. При пероральном применении накапливается в коже, ногтях и в волосах в количестве, оказывающем фунгицидное действие. Системное лечение разноцветного лишая, вызванного Malassezia furfur, неэффективно. Фармакокинетика: При пероральном приёме хорошо абсорбируется, через 0,8 часа абсорбируется половина принятой дозы, через 4,6 часа половина принятой дозы распределяется в организме. Через 1-2 часа после приёма внутрь однократной 250 мг дозы максимальная концентрация препарата в плазме крови достигает 0,97 мкг/мл. Биодоступность – 80%. Приём пищи не влияет на биодоступность тербинафина. Тербинафин интенсивно связывается с белками плазмы крови (99%), быстро распространяется в тканях, проникает в дермальный слой кожи и ногтевые пластинки. Проникает в секрет сальных желёз и скапливается в высоких концентрациях в волосяных фолликулах, в волосах, коже и в подкожной клетчатке. Уже через несколько недель лечения накапливается в ногтях в концентрациях, обеспечивающих фунгицидное действие. Время полувыведения – 16-18 ч, время полувыведения терминальной фазы – 200-400 ч. Биотрансформируется в печени до неактивных метаболитов: 80% принятой дозы выводится с мочой в виде метаболитов, остальная часть (20%) – с каловыми массами. Не кумулируется в организме. Возраст больных не влияет на фармакокинетику тербинафина, однако элиминация может снижаться при поражениях почек или печени, приводя к высоким концентрациям тербинафина в крови. Выделяется вместе с грудным молоком. Системное лечение разноцветного лишая, вызванного Malassezia furfur, неэффективно.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

• Микозы волосистой части головы (трихофития, микроспория).
• Микозы кожи и ногтей, обусловленные Trychophyton (T. rubrum, Т. mentagrophytes, Т. verrucosum, Т violaceum), Microsporum (M. canis, M. gypseum) и Epidermophytom floccosum.
• Oнихомикозы.
• Тяжёлые, распространённые дерматомикозы гладкой кожи туловища и конечностей, требующие системного лечения.
• Кандидозы кожи и слизистых оболочек.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Повышенная чувствительность к какому-либо компоненту препарата, детский возраст до 2 лет, т.к. нет достаточного количества данных о применении препарата детьми с массой тела менее 12 кг, беременность, период кормления грудью. С осторожностью: печеночная и/или почечная недостаточность, алкоголизм, заболевания крови, опухоли, болезни обмена веществ, патология сосудов конечностей, псориаз. Беременность и лактация: Приём тербинафина во время беременности противопоказан из-за отсутствия достаточного количества данных о его безопасности во время беременности. Тербинафин выделяется с грудным молоком, поэтому его назначение противопоказано в период грудного вскармливания.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ Длительность курса лечения и режим дозирования устанавливается в индивидуальном порядке и зависит от локализации процесса и тяжести заболевания. Взрослым: Обычная доза: 250 мг (1 таблетка) 1 раз в день. Онихомикозы: Продолжительность терапии около 6-12 недель. При поражении ногтей пальцев кистей и стоп (за исключением большого пальца стопы) или при молодом возрасте больного длительность лечения может быть менее 12 недель. При инфекции большого пальца стопы 3-месячный курс лечения обычно достаточен. В редких случаях, при замедленной скорости роста ногтей, может потребоваться более длительное лечение до 6 и более месяцев. Грибковые инфекции кожи: Продолжительность лечения при межпальцевой, подошвенной или по типу «носков» локализации инфекции составляет 2-6 нед, при микозах других участков тела: голеней – 2-4 нед, туловища – 4 нед; при микозах, вызванных Candida – 2-4 нед; при микозах головы, вызванных Microsporum canis – более 4 нед. Детям: обычно назначают 125 мг (1/2 таблетки). Продолжительность лечения микозов волосистой части головы – около 4-х недель, при заражении Microsporum canis – может быть более длительной. При массе тела менее 20 кг – 62,5 мг (1/4 таблетки) 1 раз в сутки. При массе от 20 до 40 кг – 125 мг (1/2 таблетки) 1 раз в сутки. При массе более 40 кг – 250 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки. Пожилым больным препарат назначают в тех же дозах, что и взрослым. При выраженных нарушениях функции печени и/или почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин либо концентрация креатинина в крови более 300 мкмоль/л): 125 мг 1 раз в день.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ Побочные действия обычно средней и лёгкой степени тяжести и носят временный характер. Часто встречающиеся побочные действия со стороны органов системы пищеварения: чувство переполненного желудка, диспепсия, тошнота, потеря аппетита, боли в животе, диарея; нечасто – нарушение вкусового восприятия, в т.ч. потеря его, которая восстанавливается через несколько недель после прекращения лечения; редко – холестаз, желтуха, гепатит, бессимптомное увеличение уровня трансаминаз печени. Не смотря на недоказанность причинной связи этих нарушений с приёмом тербинафина, в случае развития гепатобилиарной дисфункции лечение Экзифином следует прекратить. Со стороны ЦНС: редко – парестезия, гипоэстезия, головокружение; очень редко – депрессия, чувство повышенной тревоги. Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто – артралгия, миалгия. Со стороны системы кроветворения: очень редко – нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: часто – крапивница, многоформная эритема; редко – системные аллергические реакции (реакции подобные сывороточной болезни, ангиодема); очень редко – тяжёлые кожные реакции (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, фоточувствительность). При прогрессировании кожных высыпаний лечение тербинафином следует прекратить. Прочие: часто – головная боль, плохое самочувствие, чувство усталости; очень редко – экзацербация псориаза, усиленное выпадение волос.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ Практически не влияет на клиренс препаратов, метаболизирующихся с участием цитохрома Р450 (например, циклоспорин, терфенадин, толбутамид, триазолам, пероральные контрацептивы). Ингибирует изоэнзим СУР2D6 и препятствует метаболизму таких препаратов, как трициклические антидепрессанты и селективные блокаторы захвата серотонина (напр., дезипрамин, флувоксамин), β1-блокаторы (метопролол, пропранолол), противоаритмические средства (флекаинид, проавфенон), МАО-В-ингибиторы (напр., селегилин) и антипсихотические (напр., хлорпромазин, галоперидол). Лекарственные препараты-индукторы ферментов СУР450 (напр., рифампицин) могут ускорять выведение тербинафина из организма. Лекарственные препараты-ингибиторы СУР450 (напр., циметидин) могут замедлить метаболизм и выведение тербинафина из организма. При одновременном применении этих препаратов может потребоваться коррекция дозы тербинафина. Возможно нарушение менструального цикла при одновременном приёме тербинафина и пероральных контрацептивов. Снижает клиренс кофеина на 21 % и продлевает время его полураспада на 31%. Не влияет на клиренс антипирина, дигоксина, варфарина. Этанол и другие гепатотоксичные препараты повышают риск развития гепатотоксического эффекта.

ПЕРЕДОЗИРОВКА Симптомы: тошнота, рвота, боли в нижней части живота, в эпигастральной области. Лечение: промывание желудка с последующим назначением активированного угля и/или симптоматическая терапия.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ Нерегулярное применение тербинафина или преждевременное прекращение лечения приводит к рецидиву заболевания. На длительность терапии могут влиять и такие факторы, как, напр., наличие сопутствующих заболеваний, состояние ногтей в начале курса лечения. Если через 2 недели лечения кожной инфекции не отмечается улучшения состояния, необходимо повторно определить возбудителя заболевания и его чувствительность к препарату. Системное применение при онихомикозе оправдано только в случае тотального поражения большинства ногтей, наличия выраженного подногтевого гиперкератоза, неэффективности предшествующей местной терапии. При лечении онихомикоза клинический ответ обычно наблюдается через несколько месяцев после микологического излечения и прекращения курса лечения, что обусловлено скоростью отрастания здорового ногтя. Удаления ногтевых пластинок при лечении онихомикоза кистей в течение 3 нед и онихомикоза стоп в течение 6 нед не требуется. При наличии тяжёлой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 50 мл/мин или креатинин в крови более 300 мкмоль/л), при нарушении функции печени дозу тербинафина следует уменьшить вдвое. При наличии заболеваний печени клиренс тербинафина может быть сниженным. При сниженной функции печени назначают половину взрослой дозы. Во время лечения необходимо контролировать уровень трансаминаз печени в сыворотке крови. В редких случаях через 3 месяца лечения возникает холестаз и гепатит. При появлении признаков нарушения функции печени (слабость, персистирующая тошнота, потеря аппетита, боли в животе, желтуха, потемнение мочи или бесцветный стул) препарат следует отменить. Назначение тербинафина больным псориазом требует повышенной осмотрительности, т.к. в очень редких случаях тербинафин может спровоцировать обострение псориаза. При лечении тербинафином следует соблюдать общие правила гигиеныдляпредотвращения возможности повторного инфицирования через белье и обувь. В процессе лечения (каждые 2 нед) и в конце его необходимо производить противогрибковую обработку обуви, носков и чулок.

Влияние на способность управлять автомобилем и рабочими механизмами: тербинафин не влияет на способность управлять автомобилем и выполнять работы, требующие повышенной концентрации внимания.

ФОРМА ВЫПУСКА По 4 таблетки в ПВХ/алюминиевых блистер, 4, 5, 7 или 10 блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку. По 16 таблеток в ПВХ/алюминиевых блистер, 1 блистер вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

СРОК ГОДНОСТИ 3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. В недоступном для детей месте.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК По рецепту врача.

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ Д-р Редди′с Лабораторис Лтд., Индия.

Адрес места производства Plot № 137, 138 & 146, S.V. Co-Op, Industrial Estate, Bollaram Village, Jinnaram Mandal, Medak District, Telangana State, INDIA – 502 325.

Сведения о рекламациях и нежелательных лекарственных реакциях направлять по адресу: Представительство : 115035, г. Москва, Овчинниковская наб., д.20, стр.1 тел. факс