Низкомолекулярные гепарины: возможности применения при беременности

Лариса Ивановна Мальцева — главный акушер-гинеколог ПФО, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии № 1 ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России, профессор Существует целый ряд заболеваний, результаты лечения которых трудно предсказуемы. Невынашивание беременности относится именно к таким заболеваниям, однако, непредсказуемость результатов лечения в случае этой патологии имеет особое драматическое значение.

Об эффективности применения низкомолекулярных гепаринов (НМГ) при невынашивании беременности мы беседуем с главным акушером-гинекологом ПФО, заведующей кафедрой акушерства и гинекологии № 1 ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России, профессором Ларисой Ивановной Мальцевой.

— Что такое низкомолекулярные гепарины?

— Гепарин является основным препаратом прямого антикоагулянтного или антитромботического действия. Его эффекты опосредуются несколькими протеинами плазмы: антитромбином III, гепариновым кофактором II, TFPI (ингибитор внешнего пути свертывания). Обычный (нефракционированный) гепарин (НГ) является высокомолекулярным соединением, его молекулярная масса — 15-20 тысяч Да, при этом биодоступность составляет всего 30%. Это определено гетерогенностью структуры, способностью связываться с различными белками и клетками-макрофагами, клетками эндотелия и др. Кроме того, нефракционированнный гепарин подвержен влиянию антигепаринового фактора тромбоцитов, образуя с ним специфический комплекс, который может вызвать гепариновую иммунную тромбоцитопению и тромбоз. Большие дозы гепарина снижают уровень антитромбина III, что может вызвать гиперкоагуляцию и также стать причиной тромбоза. Таким образом, наряду с множеством плюсов обычный гепарин обладает рядом нежелательных эффектов, которых лишен низкомолекулярный гепарин (НМГ). НМГ имеет молекулярную массу в 3-4 раза меньшую, чем нефракционированный гепарин и 100% биодоступность, благодаря чему препараты этой группы дольше циркулируют в крови, обеспечивают продолжительный противотромботический эффект в значительно меньших суточных дозах. Изменение структуры молекулы гепарина, то есть уменьшение молекулярной массы почти в три раза, повлекло за собой изменения в фармакодинамике и фармакокинетике препарата. Одно из важнейших качественных отличий НМГ от НГ — способность существенно не удлинять такие показатели как АЧТВ и ТВ, что связано преимущественно с воздействием на фактор Ха (а не на антитромбин III) и ингибицией внешнего пути свертывания. Меньшая зависимость НМГ от активности антитромбина III позволяет применять препараты НМГ у больных с дефицитом этого фактора. НМГ не вызывают гипокоагуляции и практически не требуют лабораторного контроля при своем использовании. В последнее время активно изучается способность НМГ блокировать системный воспалительный ответ, который является основой таких состояний в акушерстве, как преэклампсия, сепсис, антифосфолипидный синдром, невынашивание беременности. При невынашивании беременности препараты НМГ используются очень широко.

— С чем это связано?

— Дело в том, что более чем в 50% случаев, по некоторым данным, причиной невынашивания беременности являются различные формы тромбофилий, среди которых доминирует антифосфолипидный синдром (АФС). Его роль в невынашивании и недонашивании беременности доказана, и этот очевидный факт уже широко известен в акушерском сообществе. Основным средством лечения являются препараты НМГ. Другие причины невынашивани: острые и хронические инфекционные заболевания, генетические факторы, эндокринная патология, аномалии развития половых органов — имеют меньший удельный вес (особенно при привычном невынашивании), чем тромбофилии.

— Есть ли противопоказания к применению низкомолекулярных гепаринов?

В России зарегистрированы несколько препаратов НМГ, применяемых в акушерстве: надропарин, эноксипарин, дельтапарин. Противопоказанием для их применения являются наследственные или приобретенные тромбоцитопении и/или тромбоцитопатии, дефекты плазменного звена гемостаза — болезнь Виллебранда, носительство гемофилии А или В, редкие геморрагические дефекты (дефицит фактора V, V и VIII, VII, X, XI, XIII, II). Заподозрить патологию гемостаза можно при анализе анамнеза женщины: кровотечения после родов/абортов меноррагии, носовые, десневые кровотечения, при операциях, в т.ч. минимальных (тонзилэктомия, экстракция зуба и др.). Противопоказаны НМГ при кровотечении любого происхождения, высоком артериальном давлении, патологии печени с коагулопатией. В акушерском и гинекологическом отделениях РКБ № 2 широко применяются препараты НМГ для лечения невынашивания беременности и другой патологии, связанной с риском тромботических осложнений.

— Какие исследования в этом направлении ведутся на кафедре?

— Сфера научных интересов кафедры связана с оптимизацией лечения привычного невынашивания беременности, преждевременных родов и плацентарной недостаточности. Нами было установлено, что АФС часто сочетается с хроническими воспалительными заболеваниями половых органов: хроническим эндометритом, цервицитом, кольпитом. Антифосфолипидные антитела поддерживают воспалительный процесс, усиливая аутоиммунный компонент воспаления и не всегда НМГ могут снизить уровень воспалительного ответа. Отсюда, по нашему мнению, неэффективность лечения невынашивания в ряде случаев при доказанном АФС. Включение в комплекс лечения натурального прогестерона и аспирина в небольших дозах, а также обоснованной терапии иммуноглобулинами для внутривенного введения достоверно снижает уровень провоспалительных цитокинов, продуктов деградации фибрина, повышая эффективность лечения. Кроме того, различные препараты обладают неодинаковой противовоспалительной активностью. Исследования продолжаются.

Таким образом, созданные в 1995 году НМГ оказались практически незаменимыми препаратами при определенной патологии в акушерстве и гинекологии. Альтернативные методы лечения АФС при невынашивании беременности в виде плазмафереза, больших доз имунноглобулина для внутривенного введения, аспирина значительно уступают НМГ как по эффективности, так и по безопасности. Вместе с тем врач должен четко представлять себе, что применение НМГ требует навыков и четких знаний.

Гульнара Абдукаева

Фармакологические свойства

НМГ производят из обычного гепарина химической и ферментной деполимеризацией. Гепарины низкомолекулярного типа имеют гетерогенные свойства по своему молекулярному весу и обладают антикоагулянтной активностью.

В среднем молекулярный вес гепаринов низкомолекулярного типа составляет от 4000 до 5000 Дальтон, иногда она может варьироваться в диапазоне между 1 000 и 10 000 Дальтон.

Все гепарины низкомолекулярного типа обладают рядом фармакологических свойств:

эти вещества не обладают выраженным влиянием на инактивацию тромбина, по причине небольших параметров молекулы, но несмотря на это они сохраняют способность инактивировать фактор Ха;
НМГ в небольшой степени соединяются с белками плазмы, что в результате обуславливает их сильное воздействие антикоагулятивного типа;
эти компоненты в незначительной степени соединяются с макрофагами и клетками эндотелия, что в результате обуславливает длительное время полувыведения и пролонгированное действие;
препараты почти не взаимодействуют с тромбоцитами и PF4, эти свойства обуславливают их пониженную частоту тромбоцитопении.

Использованная литература

Национальные клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Ассоциация флебологов России, 2013-2017. — 51 с.
Зубаиров, Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования, 2000. — 360 с.
Практические рекомендации по профилактике и лечению тромбоэмболических осложнений у онкологических больных, 2021. — 10 с.
Egan, G., Ensom, M. Measuring anti-factor xa activity to monitor low-molecular-weight heparin in obesity: a critical review. Can J Hosp Pharm., 2015. — Vol. 68(3). — P. 33-47.
Berges, A., Laporte, S., Epinat, M. et al. PROPHRE.75 Study Group. Anti-factor Xa activity of enoxaparin administered at prophylactic dosage to patients over 75 years old. Br J ClinPharmacol., 2007. — Vol. 64(4). — P. 428-38.
Guyton, C., Hall, E. Textbook of Medical Physiology. 13th Edition, 2015. — P. 1075-1093

Сферы применения

Низкомолекулярные гепарины широко применяются в медицине в сосудистой хирургии и флебологии . Препараты на основе этих компонентов используют для лечения различных тромбозных заболеваний вен и сосудов, тромбоэмболии, варикоза, а также при болезнях сердца, в частности при инфаркте миакарда.

На основе данного вещества было создано большое количество препаратов, которые помогают в борьбе с этими состояниями и заболеваниями.

Лекарственные средства с низкомолекулярными гепаринами применяются при следующих состояниях:

во время профилактического лечения тромбоэмболии при ортопедических оперативных вмешательствах, а также при общих хирургических вмешательствах перед- и послеоперационный период;
при профилактической терапии тромбоэмболии у людей, у которых имеется повышенный риск ее проявления, а также у пациентов, которые находятся в постельном режиме с терапевтическими патологиями в острой форме – при дыхательной недостаточности в острой форме, при инфекционных поражениях респираторного типа, при острой сердечной недостаточности;
во время лечебной терапии стенокардии нестабильного характера, а также инфаркта миокарда без наличия патологического зубца Q на ЭКГ;
во время лечебной терапии тромбоза глубоколежащих вен в острой форме;
во время терапевтического лечения тромбоэмболии легочной артерии;
во время лечебной терапии тромбоза в тяжелой форме;
для профилактического лечения коагуляции и тромбообразования в системе с экстракорпоральным кровообращением при оказании гемодиализа и гемофильтрации.

Особенности применения средств

Все медикаменты с низкомолекулярными гепаринами не могут быть взаимозаменяемыми, их нужно применять только согласно рекомендациям в инструкции.

Нельзя во время лечебной терапии заменять одни медикамент с НМГ на другой. Все средства этого типа вводятся подкожным или внутривенным способом.

Применение этих средств внутримышечным способом запрещено. Дозировка препаратов определяется в индивидуальном порядке в зависимости от заболевания и от данных обследования. Лечение и схему применения должен назначать только врач.

Правила использования препаратов группы:

лекарство вводится при помощи подкожного способа;
во время введения необходимо приподнять складку между пупком и нижней частью живота;
игла вводится вертикально;
после введения складку следует подержать еще некоторое время;
препарат можно вводить в верхнюю часть плеча или верхнюю область бедра;
после того как препарат будет введен, место не нужно растирать.

Если возникнет необходимость, то следует провести анализ функционального типа анти-Ха. В этих случаях кровь берут для обследования через 3-4 часа после инъекционного введения, когда содержание анти-Ха в крови доходит до наивысшего уровня.

Нормальное содержание анти-Ха в составе плазмы крови должно быть в пределах 0.2 — 0.4 МЕ анти-Ха/мл. Наибольшее допустимое содержание 1 — 1.5 МЕ анти-Ха/мл.

Также стоит помнить, что все препараты данной группы отличаются по методу производству, молекулярной массе, активности.

Как ставить укол НМГ Клексан:

При каких показаниях прием противопоказан

Лекарственные средства с гепаринами низкомолекулярного типа противопоказано использовать при следующих показаниях:

во время возникновения повышенной аллергической реакции к активному элементу;
при расстройствах в системе свертываемости крови, а также при гипокоагуляции, геморрагических диатезах (гемофилия, тромбоцитопения, пурпура, наличие повышенной проницаемости капилляров);
во время геморрагического инсульта, энцефаломаляции, травматических повреждений связанных с ЦНС, кровотечений внутричерепного типа в острой форме, оперативных вмешательств на ЦНС, аневризмы мозга головы;
при различных оперативных вмешательствах офтальмологического типа;
при ретинопатии во время сахарного диабета;
при наличии язвы желудка и двенадцатиперстной кишки в острой форме;
при возникновении кровотечений желудка и кишечника;
во время легочных кровотечений, туберкулеза в активной форме;
во время почечных болезней в тяжелой форме;
тяжелые нарушения в работе почек;
во время артериальной гипертонии неконтролируемого типа в тяжелой форме;
при бактериальном эндокардите;
любой низкомолекулярный гепарин не применяется при беременности в первом триместре.

С особой осторожностью средства данной группы применяются в следующих случаях:

при повышенном риске возникновения кровотечений;
при язвенном заболевании желудка;
если имеются нарушения кровообращения в головном мозгу с ишемическим типом;
если имеется недавнее травматическое повреждение или оперативное вмешательство на головном мозге;
во время артериальной гипертонии с неконтролируемым течением;
во время наличия тромбоза церебральных сосудов;
при расстройствах функционирования печени, почек, поджелудочной железы;
при инъекциях внутримышечного типа, эпидуральной, спинальной пункции;
во время сахарного диабета;
женщинам старше 60 лет;
в течение 36 часов после родов;
во время невралгических и офтальмологических оперативных вмешательствах.