ТРАНЕКСАМОВАЯ КИСЛОТА
Особые указания
Перед началом и в процессе лечения препаратами транексамовой кислоты необходимо проведение консультации офтальмолога (определение остроты зрения, цветного зрения, состояние глазного дна). При возникновении нарушений зрения на фоне лечения транексамовой кислотой препарат необходимо отменить.
Препараты транексамовой кислоты следует применять с осторожностью при гематурии, вызванной заболеваниями паренхимы почек, поскольку в этих условиях часто наблюдается внутрисосудистое осаждение фибрина, что может усугубить поражение почек. Кроме того, в случаях массивного кровотечения любой этиологии из верхних мочевыводящих путей, антифибринолитическая терапия повышает риск образования сгустков крови в почечной лоханке и (или) мочеточнике и, соответственно, риск вторичной механической обструкции мочевыводящих путей и развития анурии.
Хотя проведенные клинические исследования не выявили значительного повышения частоты развития тромбозов, однако риск тромботических осложнений не может быть полностью исключен. Описаны случаи развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболии у пациентов, получавших транексамовую кислоту. Кроме того, сообщалось о случаях окклюзии центральной артерии сетчатки и центральной вены сетчатки. У нескольких пациентов на фоне лечения транексамовой кислотой развился внутричерепной тромбоз. Соответственно, у пациентов с высоким риском развития тромбоза (тромбоэмболические осложнения в анамнезе, случаи тромбоэмболии у родственников, верифицированный диагноз тромбофилии) следует применять транексамовую кислоту только в случае крайней необходимости и под строгим врачебным контролем. Перед применением транексамовой кислоты следует провести обследование, направленное на выявление факторов риска тромбоэмболических осложнений.
Наличие крови в полостях, например, в плевральной полости, полостях суставов и мочевыводящих путях (в т.ч. в почечных лоханках и в мочевом пузыре) может приводить к образованию в них «нерастворимого сгустка» вследствие внесосудистого свертывания крови, и такой сгусток может быть устойчив к физиологическому фибринолизу. Пациенткам с нерегулярным менструальным кровотечением не следует назначать транексамовую кислоту до установления причины дисменореи. Если объем менструального кровотечения неадекватно снижается на фоне лечения транексамовой кислотой, необходимо рассмотреть возможность альтернативного лечения.
Эффективность и безопасность препаратов транексамовой кислоты при лечении меноррагии у пациенток младше 16 лет не установлены.
Следует соблюдать особую осторожность, если транексамовая кислота применяется у женщин, одновременно принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, в связи с повышенным риском развития тромбозов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»),
У пациентов с ДВС-синдромом, которые нуждаются в лечении транексамовой кислотой, терапия должна осуществляться под тщательным контролем врача, имеющего опыт лечения данного заболевания.
В связи с отсутствием адекватных клинических исследований, одновременное применение транексамовой кислоты с антикоагулянтами должно осуществляться под тщательным наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения нарушений свертывания крови.
Транексамовая кислота, 50 мг/мл, раствор для внутривенного введения, 5 мл, 10 шт.
Перед началом и в процессе лечения препаратами транексамовой кислоты необходимо проведение консультаций офтальмолога (определение остроты зрения, цветного зрения, состояние глазного дна). При возникновении нарушений зрения на фоне лечения транексамовой кислотой, препарат необходимо отменить.
Препараты транексамовой кислоты следует применять с осторожностью при гематурии, вызванной заболеваниями паренхимы почек, поскольку в этих условиях часто наблюдается внутрисосудистое осаждение фибрина, что может усугубить поражение почек. Кроме того, в случаях массивного кровотечения любой этиологии из верхних мочевыводящих путей, антифибринолитическая терапия повышает риск образования сгустков крови в почечной лоханке и/или мочеточнике и, соответственно, вторичной механической обструкции мочевыводящих путей и развитии анурии.
Хотя проведенные клинические исследования не выявили значительного повышения частоты развития тромбозов, однако риск тромботических осложнений не может быть полностью исключен. Описаны случаи развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболии у пациентов, получавших транексамовую кислоту. Кроме того, сообщалось о случаях окклюзии центральной артерии сетчатки и центральной вены сетчатки. У нескольких пациентов развился внутричерепной тромбоз на фоне лечения транексамовой кислотой. Соответственно, у пациентов с высоким риском развития тромбоза (тромбоэмболические осложнения в анамнезе, случаи тромбоэмболии у родственников, верифицированный диагноз тромбофилии) следует применять транексамовую кислоту только в случае крайней необходимости и под строгим врачебным контролем. Перед применением транексамовой кислоты следует провести обследование, направленное на выявление факторов риска тромбоэмболических осложнений.
Наличие крови в полостях, например, в плевральной полости, полостях суставов и мочевыводящих путях (в т. ч. в почечных лоханках и в мочевом пузыре) может приводить к образованию в них «нерастворимого сгустка» вследствие внесосудистого свертывания крови, который может быть устойчив к физиологическому фибринолизу.
Пациенткам с нерегулярным менструальным кровотечением не следует назначать транексамовую кислоту до установления причины дисменореи. Если объем менструального кровотечения неадекватно снижается на фоне лечения транексамовой кислотой, необходимо рассмотреть возможность альтернативного лечения.
Эффективность и безопасность препаратов транексамовой кислоты при лечении меноррагии у пациенток младше 16 лет не установлены.
Следует с осторожностью применять транексамовую кислоту у женщин, одновременно принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, в связи с повышенным риском развития тромбозов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
У пациентов с ДВС-синдромом, которые нуждаются в лечении транексамовой кислотой, терапия должна осуществляться под тщательным контролем врача, имеющего опыт лечения данного заболевания.
В связи с отсутствием адекватных клинических исследований, одновременное применение транексамовой кислоты с антикоагулянтами должно осуществляться под тщательным наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения нарушений свертывания крови.
Если на фоне приема транексамовой кислоты отмечается нарушение зрения, необходимо прекратить прием препарата и обратиться к врачу.
Применение транексамовой кислоты для профилактики кровотечения в раннем послеродовом периоде
Актуальность
За последние годы отмечается снижение уровня материнской смертности в развитых странах (за период 1990–2015 гг. материнская смертность в мире снизилась почти на 44%). Вероятно, это связано с активным внедрением принципов доказательной медицины и современных эффективных протоколов ведения пациенток. Материнская смертность является важным критерием оценки качества акушерской помощи во всем мире [1]. Акушерские кровотечения продолжают входить в тройку лидеров причин материнской заболеваемости и смертности наряду с инфекционными осложнениями и высоким артериальным давлением во время беременности (преэклампсия и эклампсия) [2]. На ранние послеродовые кровотечения, возникающие в первые 24 ч после родов, приходится четверть всех случаев материнской смертности во всем мире. В 2021 г. в России показатель материнской смертности от кровотечений в родах и послеродовом периоде составил 6,4% [3]. Частота кровотечений в раннем послеродовом периоде колеблется от 3 до 15% от всех родов [4–6]. Эти колебания частично связаны с использованием различных протоколов ведения и методов диагностики, а также отсутствием четко определенного временного интервала раннего послеродового периода — в некоторых странах ранним послеродовым периодом принято считать 2 ч после родов, в других — 24 ч. Примерно в каждом пятом случае кровотечение переходит в массивное, что угрожает здоровью и жизни матери, увеличивает необходимость в реанимационных мероприятиях и переливании компонентов крови, что, в свою очередь, ведет к увеличению финансовых затрат на лечение и реабилитацию пациентки. Частота тяжелой материнской заболеваемости составляет 0,5–15% от всех родов, а основной ее причиной является кровотечение в раннем послеродовом периоде [4, 5, 7]. В России частота кровотечения в последовом и послеродовом периодах составила 10,8% от всех родов в 2017 г. и 10,9% — в 2021 г. [8]. Во время беременности в организме женщины возникают физиологические изменения практически во всех системах, что способствует лучшей адаптации материнского организма к меняющимся условиям по мере нарастания срока гестации и благополучному течению беременности и родов.
Особенности свертывающей системы крови во время беременности
Изменения свертывающей системы крови во время беременности заключаются в постоянном снижении фибринолитической активности и повышении коагуляции крови. Эти изменения имеют выраженный адаптационный характер и направлены прежде всего на снижение объема физиологической кровопотери в родах [9]. В норме изменения в системе гемостаза пропорциональны сроку гестации: с 6–8 нед. увеличивается объем циркулирующей крови, достигая максимума к 30 нед., отмечается некоторое снижение уровня тромбоцитов, увеличивается содержание прокоагулянтов, в то время как активность факторов фибринолитической системы, наоборот, снижается [10, 11]. К моменту родов удваиваются концентрации фибриногена, протромбина, проконвертина, фактора VIII, фактора Хагемана, за исключением факторов ХI и ХIII, снижается уровень антитромбина III, протеина С, а уровень протеина S снижен при беременности и после родов [9, 10]. В конце III триместра беременности отмечается повышение протромбинового времени, что свидетельствует о повышении генерации тромбина и активации внешнего пути свертывания крови. Этот процесс прогрессивно растет с увеличением срока беременности, сохраняется высоким во время родов и снижается в течение первых нескольких суток послеродового периода. К концу беременности наблюдается резкое снижение фибринолитической активности [12]. Эти механизмы носят компенсаторно-приспособительный характер и необходимы как для нормального формирования фетоплацентарного комплекса, так и для ограничения кровопотери в родах. В целом физиологический смысл гиперкоагуляции во время беременности заключается в обеспечении иммунологической толерантности материнского организма к растущему плоду и подготовке к процессу родов, когда необходима быстрая остановка кровотечения после отделения плаценты. Таким образом, повышение гемостатического потенциала во время беременности обеспечивает физиологический гемостаз при отделении плаценты, который вместе с сокращением гладких мышц останавливает кровотечение из сосудов плацентарной площадки.
Причины послеродового кровотечения и возможности снижения объема кровопотери
Наиболее частыми причинами послеродового кровотечения являются: нарушение сокращения матки (гипотония или атония), задержка частей плаценты или сгустков крови в полости матки, травма родовых путей и разрыв матки, нарушения свертывающей системы крови [13]. Факторами риска послеродового кровотечения являются: отягощенный геморрагический анамнез, антенатальное или послеродовое кровотечение в анамнезе, исходные нарушения в системе гемостаза (болезнь Виллебранда, тромбоцитопении, тромбоцитопатии, хронический синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, лейкозы и т. д.), предлежание плаценты, вращение плаценты, затяжные роды (особенно с родовозбуждением), миома матки или миомэктомия во время кесарева сечения, многоплодная беременность, крупный плод или многоводие, повторнородящие (многорожавшие — более 3 родов), ожирение II–III степени, возраст матери старше 40 лет [5, 14, 15]. Тем не менее большинство женщин, у которых развивается кровотечение в раннем послеродовом периоде, не имеют факторов риска по кровотечению [16, 17]. Учитывая вышесказанное, особенно важно проводить профилактику кровотечения в последовом и послеродовом периодах всем женщинам независимо от наличия факторов риска [18, 19]. На сегодняшний день с целью снижения объема кровопотери после родов широко применяется активное ведение третьего периода родов, включающее профилактическое введение утеротоников сразу после рождения ребенка, активные тракции за пуповину и массаж матки [20]. Применение окситоцина в третьем периоде родов снижает риск кровопотери свыше 500 мл на 50% и свыше 1000 мл на 40% [21, 22]. Однако, как показывают два крупных рандомизированных контролируемых исследования, активные тракции за пуповину, так же как и массаж матки, не оказывают существенного влияния на частоту послеродового кровотечения [23–25]. Таким образом, введение окситоцина после родов является единственным действенным методом профилактики кровотечения в послеродовом периоде. Вместе с тем в последние годы появились данные о целесообразности применения прогемостатических препаратов с целью профилактики кровотечения наряду с введением окситоцина [26].
Эффективность применения транексамовой кислоты
Применение транексамовой кислоты
рекомендуется для лечения послеродового кровотечения в случаях продолжающегося кровотечения после введения окситоцина или другого утеротонического препарата либо при кровотечении, связанном с травмой родовых путей [15, 18]. Транексамовая кислота относится к антифибринолитическим средствам. Обладает местным и системным гемостатическим действием при кровотечениях, связанных с повышением фибринолиза, а также противовоспалительным, противоаллергическим, противоинфекционным и противоопухолевым действием за счет подавления образования кининов и других активных пептидов, участвующих в аллергических и воспалительных реакциях. В эксперименте подтверждена собственная анальгетическая активность транексамовой кислоты, а также сверхсуммарный потенцирующий эффект в отношении анальгетической активности опиатов. Гемостатический эффект реализуется путем специфического ингибирования активации профибринолизина (плазминогена) и его превращения в фибринолизин (плазмин). Доказано, что антифибринолитические препараты уменьшают объем кровопотери при хирургических операциях, снижают смертность у пациентов с кровотечением после травм без увеличения риска осложнений [18]. Системные антифибринолитические средства широко используются в плановой хирургии для предотвращения раннего распада тромба (фибринолиза) и уменьшения периоперационной кровопотери [27]. Доказано, что применение транексамовой кислоты снижает необходимость переливания донорских компонентов крови на 39%, так же как и необходимость в повторной операции из-за кровотечения. Исследование CRASH-2 показало, что применение транексамовой кислоты сокращает смертность пациентов от кровопотери при травме в странах с высоким, средним и низким уровнем доходов [28]. Значительное снижение (на 26–54% по сравнению с применением плацебо) средней менструальной кровопотери было зарегистрировано у женщин с меноррагией, получавших транексамовую кислоту [29]. Эти данные позволяют предположить, что применение транексамовой кислоты может быть эффективным для профилактики не только кровопотери во время хирургических вмешательств, но и послеродового кровотечения. У пациентов с кровотечением после травмы коагуляция происходит быстро в месте поврежденных кровеносных сосудов путем накопления фибрина в виде плотной сетки, а фибринолитическая система растворяет тромбы для предотвращения постоянной сосудистой окклюзии. Таким образом, коагуляционная и фибринолитическая системы находятся в состоянии динамического баланса. Транексамовая кислота, являясь мощным антифибринолитическим средством, удлиняет время растворения тромбов и повышает эффективность собственных гемостатических механизмов организма, следовательно, уменьшает объем кровопотери [30]. Во время родов, когда плацента отделяется от стенки матки, одновременно включаются механические и гемостатические механизмы предотвращения кровотечения: матка сокращается, пережимая сосуды, повышается активность тромбоцитов, идет массовый выброс коагуляционных факторов, в то же время повышается активность фибринолитической системы [31]. Введение окситоцина усиливает сокращение матки, а введение транексамовой кислоты снижает активацию фибринолиза, что обеспечивает более надежный гемостаз. Как процессы коагуляции, так и процессы фибринолиза участвуют в контроле послеродовой кровопотери, что подтверждает гипотезу о том, что применение транексамовой кислоты может быть эффективно в профилактике кровотечения в раннем послеродовом периоде. Соответственно, существует четкое теоретическое обоснование использования антифибринолитических средств для снижения послеродовой кровопотери [32, 33]. Кохрейновский систематический обзор, опубликованный в 2011 г., выявил пять рандомизированных контролируемых исследований, оценивающих использование транексамовой кислоты для предотвращения кровотечения в раннем послеродовом периоде, два из них были включены в метаанализ, который охватил в общей сложности 453 женщины [30]. Авторы пришли к выводу, что транексамовая кислота снижает объем послеродовой кровопотери, однако необходимо дальнейшее изучение этого вопроса, чтобы определить целесообразность рутинного назначения транексамовой кислоты для профилактики послеродового кровотечения [30]. С тех пор было опубликовано несколько дополнительных исследований. Проанализировано 10 опубликованных рандомизированных контролируемых исследований, оценивающих эффективность транексамовой кислоты в профилактике кровотечения в раннем послеродовом периоде после операции кесарева сечения [26]. Во всех исследованиях у женщин, получавших транексамовую кислоту, был меньший объем кровопотери, чем у женщин, получавших плацебо, в то же время не было зафиксировано увеличения частоты неблагоприятных исходов. Однако в этих исследованиях не оценивалась безопасность для новорожденного, хотя транексамовая кислота вводилась в среднем за 10 мин до извлечения плода. H. Yang et al. (2001) сравнили эффективность применения транексамовой кислоты для предотвращения кровотечения в раннем послеродовом периоде при родах через естественные родовые пути в зависимости от дозы препарата. Женщины в 1-й группе (n=94) получали 1,0 г транексамовой кислоты внутривенно однократно, во 2-й группе (n=92) — 0,5 г транексамовой кислоты внутривенно, в 3-й группе (n=92) — 0,5 г аминометилбензойной кислоты внутривенно, в 4-й группе (контрольной, n=87) антифибринолитический препарат не вводился. Исследователи пришли к выводу о большей эффективности дозы 1 г транексамовой кислоты в отношении профилактики послеродового кровотечения [34]. В исследовании K. Gungorduk et al. (2013) показано, что применение транексамовой кислоты для профилактики послеродового кровотечения при естественных родах снижает объем кровопотери, частоту развития анемии и не увеличивает частоту тромбоэмболических осложнений. Следовательно, транексамовая кислота является перспективным препаратом для профилактики кровотечения в раннем послеродовом периоде вне зависимости от метода родоразрешения [35]. По данным Кохрейновского обзора 2021 г. (проанализированы два исследования, включающих 20 172 женщины), применение транексамовой кислоты уже при лечении кровотечения в послеродовом периоде снижает риски материнской смертности из-за кровотечения, причем препарат более эффективен при введении 1 г в течение 1–3 ч после родов, в то время как при введении препарата через 3 ч не было достоверной разницы в объеме кровопотери. Применение транексамовой кислоты снижает риски смерти после родов от всех причин и не влияет на частоту тяжелой материнской заболеваемости. Также было отмечено снижение необходимости в хирургическом гемостазе в группе женщин, получивших транексамовую кислоту [36]. Бесспорным преимуществом препаратов транексамовой кислоты является возможность их применения не только после родов, но и во время беременности. Препарат для гемостатической терапии, используемый в I и II триместрах беременности, должен отвечать ряду требований: не иметь эмбриотоксического и тератогенного эффектов, действовать быстро и эффективно (т. к. при угрожающем и начавшемся аборте очень важен фактор времени), не иметь кумулятивного эффекта, оказывать незначительное системное влияние на гемостаз. Последний фактор является особенно важным, т. к. активация внутрисосудистого свертывания, с одной стороны, может вести к микротромбозу, что нарушает плацентацию, особенно в условиях физиологической гиперкоагуляции при беременности, а с другой стороны, небезопасно для организма матери в связи с риском развития тромбоза. Транексамовая кислота, являясь антифибринолитическим средством, ингибирует действие активатора плазмина и плазминогена. Это позволяет препарату оказывать гемостатическое действие без системного воздействия и выраженного влияния на гемостаз [33, 37, 38]. При применении транексамовой кислоты коагуляционный потенциал крови у беременных не повышался, следовательно, не было отмечено повышения частоты тромботических осложнений по сравнению с пациентками, не принимавшими препарат [39]. Во время беременности Транексам назначается по 500 мг 3–4 р./сут до полной остановки кровотечения. После внутривенного введения целесообразен переход на пероральный прием препарата [40]. Важным фармакологическим свойством транексамовой кислоты, особенно при беременности, является ее противовоспалительное действие, которое обусловлено подавлением образования кининов, провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли, интерлейкина 1, интерлейкина 2) и других активных пептидов, участвующих в воспалительных и аллергических реакциях. Таким образом, транексамовая кислота может быть использована в качестве гемостатического средства как во время беременности, так и после родов в комплексной терапии послеродового кровотечения. При внутривенном введении транексамовая кислота снижает смертность среди женщин с кровотечением в раннем послеродовом периоде независимо от способа родоразрешения и без увеличения риска тромбоэмболических осложнений [36].
Заключение
Итак, в последние годы появляются данные, свидетельствующие о снижении объема кровопотери после родов и во время операций кесарева сечения на фоне приема транексамовой кислоты. В этой связи ряд авторов высказывают предположения о возможном рутинном использовании препарата в целях профилактики повышенной кровопотери в родах и при кесаревом сечении [33, 41, 42]. Особую значимость такой профилактический подход приобретает в группах риска по развитию кровотечений (у женщин с тромбоцитопенией, при миоме матки, низком прикреплении плаценты и т. п.) [33, 42]. Профилактическое использование транексамовой кислоты для предотвращения кровотечения в раннем послеродовом периоде продолжает изучаться. Сведения об авторах:
Доброхотова Юлия Эдуардовна — д.м.н., профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета; Джохадзе Лела Сергеевна — к.м.н., ассистент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета. ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.
Контактная информация:
Джохадзе Лела Сергеевна, e-mail: [email protected]
Прозрачность финансовой деятельности:
никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.
Конфликт интересов отсутствует
.
Статья поступила
23.10.2018.
About the authors:
Yulia E. Dobrokhotova — MD, PhD, Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology, Medical Faculty; Lela S. Djokhadze — MD, PhD, Assistant of the Department of Obstetrics and Gynecology, Medical Faculty. Pirogov Russian National Research Medical University. 1, Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation.
Contact information:
Lela S. Djokhadze, e-mail
Financial Disclosure:
no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no
conflict of interests. Received
23.10.2018.
