Препарат Ацетилцистеин Канон (100мг, 200мг, 600мг) от производителя

Ацетилцистеин Канон (100мг, 200мг, 600мг)

Фармакодинамика

Ацетилцистеин — муколитическое, отхаркивающее средство, применяющееся для разжижения мокроты при заболеваниях дыхательной системы. Ацетилцистеин является производным природной аминокислоты цистеина (N-ацетил-L-цистеин). Обладает выраженным муколитическим действием, относится к классу прямых муколитиков.

Действие ацетилцистеина связано со способностью свободной сульфгидрильной группы расщеплять внутри- и межмолекулярные дисульфидные связи агрегатов гликопротеинов мокроты, что приводит к деполяризации мукопротеидов, оказывая сильное разжижающее действие и уменьшая вязкость слизи. Ацетилцистеин проявляет муколитическую активность в отношении любого вида мокроты — слизистой, слизисто-гнойной, гнойной. Ацетилцистеин увеличивает секрецию менее вязких сиаломуцинов бокаловидными клетками, снижает адгезию бактерий на эпителиальных клетках слизистой оболочки бронхов. Стимулирует мукозные клетки бронхов, секрет которых лизирует фибрин.

Ацетилцистеин разжижает мокроту, увеличивает её объем, облегчает отделение мокроты и значительно смягчает кашель.

Помимо прямого муколитического действия, ацетилцистеин обладает мощными антиоксидантными пневмопротекторными свойствами, обеспечивающими эффективную защиту органов дыхания от токсического влияния негативных факторов: метаболитов воспаления, факторов окружающей среды, табачного дыма.

Ацетилцистеин оказывает прямое антиоксидантное воздействие, поскольку включает в себя свободную тиольную группу (-SH), способную вступать в непосредственное взаимодействие и нейтрализовать электрофильные окислительные токсины.

Ацетилцистеин предохраняет альфа1-антитрипсин (фермент, ингибирующий эластазы) от потери активности, которая может наступить в результате воздействия на него HOCL — мощного окислительного вещества, вырабатываемого энзимом миелопероксидазы активных фагоцитов.

Легко проникая внутрь клетки ацетилцистеин дезацетилируется, освобождая L-цистеин — аминокислоту, необходимую для синтеза глутатиона, который является важнейшим фактором внутриклеточной защиты от экзогенных и эндогенных окислительных токсинов и различных цитотоксических веществ. Эта особенность ацетилцистеина дает возможность эффективно применять последний при острых отравлениях парацетамолом и другими токсическими веществами (альдегидами, фенолами и др.).

Муколитические свойства ацетилцистеина начинают проявляться в течение 1 — 2 дней от начала терапии. При профилактическом приеме, ацетилцистеин снижает частоту и тяжесть обострений хронического бронхита и муковисцидоза.

Фармакокинетика

После приема внутрь ацетилцистеин быстро и почти полностью абсорбируется в пищеварительном тракте. В печени метаболизируется до цистеина (фармакологически активный метаболит) и диацетилцистина, цистина и далее — до смешанных дисульфидов. Биодоступность ацетилцистеина после приема внутрь состовляет около 10% из-за выраженного эффекта «первого прохождения» через печень. Максимальная концентрация препарата (Cmax) после приема внутрь достигается через 1-3 часа. В организме ацетилцистеин и его метаболиты определяются в различных формах: частично — в виде свободной субстанции, частично — в связи с протеинами плазмы крови, частично — как инкорпорированные аминокислоты. Экскретируется практически полностью в виде неактивных метаболитов (неорганических сульфатов, диацетилцистина) почками. Только небольшое количество ацетилцистеина выводится в неизмененном виде через кишечник. Время полувыведения (T½) из плазмы крови составляет приблизительно 1 час и зависит от скорости биотрансформации в печени. При печеночной недостаточности он может увеличиваться до 8 часов. Ацетилцистеин может проникать через плацентарный барьер и накапливаться в амниотической жидкости.

Ацетилцистеин (Acetylcysteine)

Муколитическое средство, разжижает мокроту, увеличивает ее объем, облегчает отделение мокроты. Действие связано со способностью свободных сульфгидрильных групп ацетилцистеина разрывать внутри- и межмолекулярные дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты, что приводит к деполимеризации мукопротеинов и уменьшению вязкости мокроты.

Кроме того, снижает индуцированную гиперплазию мукоидных клеток, усиливает выработку поверхностно-активных соединений путем стимуляции пневмоцитов II типа, стимулирует мукоцилиарную активность, что приводит к улучшению мукоцилиарного клиренса.

Сохраняет активность при гнойной мокроте, слизисто-гнойной и слизистой мокроте.

Увеличивает секрецию менее вязких сиаломуцинов бокаловидными клетками, снижает адгезию бактерий на эпителиальных клетках слизистой-оболочки бронхов.

Стимулирует мукозные клетки бронхов, секрет которых лизирует фибрин. Аналогичное действие оказывает на секрет, образующийся при воспалительных заболеваниях ЛОР-органов.

Оказывает антиоксидантное действие, обусловленное наличием SH-группы, способной нейтрализовать электрофильные окислительные токсины.

Ацетилцистеин легко проникает внутрь клетки, деацетилируется до L-цистеина, из которого синтезируется внутриклеточный глутатион. Глутатион высокореактивный трипептид, мощный антиоксидант, цитопротектор, улавливающий эндогенные и экзогенные свободные радикалы и токсины. Ацетилцистеин предупреждает истощение и способствует повышению синтеза внутриклеточного глутатиона, участвующего в окислительно-восстановительных процессах клеток, таким образом, способствуя детоксикации вредных веществ. Этим объясняется действие ацетилцистеина в качестве антидота при отравлении парацетамолом. Парацетамол оказывает свое цитотоксическое действие через прогрессивное истощение глутатиона. Основной ролью ацетилцистеина является поддержание надлежащего уровня концентрации глутатиона, обеспечивая, таким образом, защиту для клеток.

Предохраняет альфа1-антитрипсин (ингибитор эластазы) от инактивирующего воздействия НОСl окислителя, вырабатываемого миелопероксидазой активных фагоцитов. Обладает также противовоспалительным действие (за счет подавления образования свободных радикалов и активных кислородсодержащих веществ, ответственных за развитие воспаления в легочной ткани).

Ацетилцистеин в лечении инфекций нижних дыхательных путей у взрослых

Воспалительный процесс в нижних дыхательных путях (пневмонии, острые и хронические бронхиты, хроническая обструктивная болезнь легких) сопровождается нарушением мукоцилиарного клиренса, который является важным механизмом очищения бронхиального дерева. Функция мукоцилиарного аппарата заключается во взаимодействии ресничек цилиарного эпителия с секретом бокаловидных клеток эпителиальной выстилки бронхов и белково-слизистых желез. Оказавшиеся в бронхах инородные частицы вследствие движения ресничек выводятся, что препятствует развитию инфекции [1].

При воспалении дыхательных путей развивается гиперемия бронхов, увеличивается количество бокаловидных клеток, которые продуцируют более густой, вязкий секрет, чем железы. Этой слизью обволакиваются реснички. Вследствие того, что изменяются реологические свойства бронхиального секрета и угнетается функция реснитчатого эпителия, эффективность мукоцилиарного клиренса снижается. В бронхах собирается густой, вязкий секрет, что в свою очередь обусловливает увеличение микробной колонизации бронхиального дерева. Усиление кашля не приводит к адекватному очищению бронхов.

По этой причине в терапии острых и хронических заболеваний нижних дыхательных путей, помимо этиологического лечения, важное место занимает патогенетическая терапия. Для улучшения дренажной функции бронхов и выведения мокроты применяются мукоактивные лекарственные средства. Существует несколько классификаций мукоактивных препаратов. Для практического применения наиболее удобно выделять две основные группы препаратов, используемых с целью выведения мокроты [2, 3]:

I. Секретомоторные (стимулируют отхаркивание).

Рефлекторного действия (растительные средства: трава термопсиса, корень алтея, корень солодки, листья мать-и-мачехи, трава чабреца и др.).
Резорбтивного действия (йодид натрия, йодид калия).

II. Муколитические (бронхосекретолитики).

Протеолитические ферменты (трипсин, химотрипсин, рибонуклеаза и др.).
Синтетические муколитики (ацетилцистеин, амброксол, карбоцистеин и др.).

Секретомоторные, или отхаркивающие, средства усиливают перистальтику бронхов и повышают функциональную активность мерцательного эпителия бронхов, увеличивают работу бронхиальных желез. Действие этих препаратов связано с раздражением рецепторов желудка и рефлекторным стимулированием дыхательного и кашлевого центра. Они применяются в основном при продуктивном кашле для улучшения откашливания. В настоящее время использование секретомоторных, усиливающих отхаркивание, средств (как рефлекторного, так и резорбтивного действия) ограничено, особенно при наличии густого, вязкого секрета, т. к. их муколитический эффект слабый. При передозировке указанных препаратов могут возникнуть позывы на рвоту и усиление рвотного рефлекса. Они противопоказаны при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки [2].

Из муколитических лекарственных средств практически не используются протеолитические ферменты в связи с возможностью развития аллергических реакций, бронхоспазма.

В настоящее время наиболее широкое применение нашли синтетические муколитические препараты: ацетилцистеин (АЦ), амброксол, карбоцистеин. Однако следует отметить, что из указанных препаратов только АЦ обладает прямым муколитичесим действием.

АЦ является производным L-цистеина, в его молекуле содержатся свободные сульфгидрильные группы. Свободные сульфгидрильные группы разрывают дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты. Это приводит к деполимеризации макромолеул мукопротеидов и, соответственно, к снижению вязкости слизи и уменьшению ее адгезии. Таким образом, АЦ улучшает отхождение мокроты за счет прямого действия на реологические свойства секрета. Муколитический эффект АЦ увеличивается с возрастанием значения pH мокроты. Наибольшее муколитическое действие АЦ отмечается при pH = 7,0–9,0 [4].

Важной для практического использования особенностью АЦ является сохранение его муколитического действия при любом виде мокроты — слизистой, слизисто-гнойной и гнойной.

При этом под влиянием АЦ увеличивается и скорость мукоцилиарного клиренса. Данный эффект позволяет говорить об АЦ не только как о муколитике, но и как о мукокинетике. Кроме того, в результате действия АЦ потенцируется секреция бокаловидными клетками менее вязких сиаломуцинов: увеличивается содержание золя. Тем самым восстанавливается функция мерцательного эпителия, который уже самостоятельно может элиминировать слизь из дыхательных путей. Таким образом, АЦ оказывает и мукорегуляторное действие [5, 6].

В последние годы появились работы, в которых показана способность АЦ снижать образование биопленки бактерий и грибов, а также разрушать зрелые биопленки. Указанный эффект связывают с влиянием АЦ, как антиоксиданта, на метаболизм клеток бактерий, продукцию экзополисахаридов — главного компонента матрикса биопленки. АЦ может непосредственно разрушать дисульфидные связи энзимов бактерий, которые участвуют в образовании или их экскреции [7].

В исследованиях также показано, что АЦ способен угнетать рост Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumonia, Enterobacter spp. и др. бактерий. При этом АЦ более активен, чем амброксол и карбоцистеин. Так, например, активность по уменьшению жизнеспособности Staphylococcus aureus у АЦ в 6–7 раз выше, чем у амброксола и бромгексина [6].

Такое антибактериальное действие связывают с конкурентным угнетением утилизации аминокислоты цистеина бактериями и способностью сульфгидрильных групп АЦ взаимодействовать с белками микроорганизмов. Показано, что сочетанное назначение антибиотиков и АЦ увеличивает их антибактериальное действие. В эксперименте указанный эффект доказан для таких антибиотиков, как ципрофлоксацин, рифампицин, карбенициллин, гентамицин и др. [7].

В настоящее время в клинической практике при лечении острых и хронических заболеваний органов дыхания используется еще одно очень важное свойство АЦ — антиоксидантная и антитоксическая активность.

Развитие при воспалении оксидативного (окислительного) стресса является серьезным фактором патогенеза воспалительных заболеваний легких. Оксидативный стресс характеризуется нарушением равновесия между оксидантами и антиоксидантами, что связано с повышением уровня оксидантов либо недостаточностью антиоксидантной защиты. При этом слабость антиоксидантной защиты является одной из причин прогрессирования воспалительного процесса в бронхах и легких. Развившийся при воспалении оксидативный стресс обусловливает избыточное образование в паренхиме легких О-2, ОН-, Н2О2 и др. Увеличенная продукция оксидантов ведет к изменению стенки бронхов, повышенному сокращению гладкомышечных волокон, уменьшению функции адренергических рецепторов. В результате оксидативного стресса развивается лизис клеток, повышается проницаемость альвеолярного эпителия, а в строме легких происходит снижение синтеза эластина, коллагена. Кроме того, увеличивается продукция провоспалительных цитокинов. В связи с этим в качестве средств метаболической коррекции при лечении пневмоний, обострений хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), а также для профилактики осложнений широко используются антиоксиданты [8, 9].

В экспериментах доказано, что АЦ снижает повреждающее действие практически всех указанных выше факторов оксидативного стресса. АЦ оказывает как прямой, так и непрямой антиоксидантный эффект. Прямое антиоксидантное действие АЦ связано с наличием в его молекуле свободной тиоловой сульфгидрильной группы, которая легко отдает водород, нейтрализуя окислительные радикалы. Непрямое антиоксидантное действие АЦ обусловлено тем, что он является предшественником трипептида глутатиона — основного фактора защиты от воздействия токсических внутренних и внешних агентов, компонентов табачного дыма и других веществ, загрязняющих воздух. Синтез глутатиона зависит от наличия цистеина. Назначение больному АЦ обусловливает поступление цистеина для поддержания необходимого уровня глутатиона в организме.

Изучение действия АЦ в клинике показало возможности АЦ снижать образование О2, инициированное табачным дымом, тормозить продукцию эозинофильно-катионного протеина, лактоферрина, антихимотрипсина, а также восстанавливать нормальную клеточность бронхоальвеолярной жидкости [9].

Во многих работах доказано, что длительный прием АЦ в дозе 400–600 мг в сутки снижает частоту обострений хронических бронхитов, а также среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ с улучшением у больных показателей функции внешнего дыхания [10].

Не менее чем в 9 рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях также показано, что профилактический прием АЦ на протяжении 3–6 месяцев у больных ХОБЛ снижал частоту, продолжительность и тяжесть обострений заболевания [9]. Представленные данные об эффективности АЦ при хронических заболеваниях легких подкрепляются и другими исследованиями. Двойное, слепое, многоцентровое плацебо-контролируемое исследование, проведенное Шведским обществом заболеваний легких (Swedish Society for Pulmonary Diseases, SSPD) доказало, что частота обострений хронических бронхитов была значительно, достоверно ниже — на 52,5% в группе больных, длительно получавших АЦ, по сравнению с группой плацебо (р < 0,01 по оценке исследователей и р < 0,001 по оценке координаторов исследования) [11]. Эффективность клинического применения АЦ была подтверждена данными метаанализа по опубликованным в 1976–1994 гг. результатам восьми двойных, слепых, плацебо-контролируемых исследований, проведенных в странах Западной Европы, в которых приняли участие 1048 пациентов. Этот метаанализ подтвердил статистически достоверное снижение частоты обострений хронического бронхита на 23% по сравнению с плацебо при продолжительном, более 3 месяцев, пероральном приеме АЦ в дозировке от 400 до 1200 мг в день [12]. Тем самым применение АЦ способствует уменьшению заболеваемости и расходов на здравоохранение [12].

Описанные свойства АЦ показывают, что препарат обладает широким спектром активности, который позволяет эффективно применять его при лечении пневмоний, острых и хронических бронхитов, ХОБЛ, особенно при наличии у больных вязкой, трудноотделяемой мокроты.

Действие препарата начинается достаточно быстро — через 30–90 минут после его приема и сохраняется до 2–4 часов (у лекарственных форм не пролонгированного действия). АЦ назначают по 200 мг 2–3 раза в сутки либо 600 мг в сутки однократно.

Продолжительность лечения зависит от особенностей течения заболевания. При кратковременных простудных заболеваниях длительность приема обычно составляет 5–7 дней. При острых заболеваниях (пневмонии, острые бронхиты) лучше всего назначать АЦ в первые сутки заболевания с целью предотвращения мукостаза и улучшения мукоцилиарного клиренса, предотвращения или уменьшения бронхиальной обструкции и микробной колонизации дыхательных путей. АЦ может предотвратить развитие оксидативного стресса или уменьшить его выраженность. Прием АЦ также целесообразен для снижения проявлений интоксикации и облегчения течения заболевания.

При обострении хронических заболеваний органов дыхания длительность лечения АЦ может составлять до 3 недель и более. В клинических исследованиях была показана целесообразность назначения ацетилцистеина в более высоких дозах — 1200 мг и 1800 мг в сутки — больным ХОБЛ, хроническим бронхитом на длительное время — до 6 и более месяцев [4].

С осторожностью АЦ следует применять у больных с язвенной болезнью в фазе обострения (язва желудка, двенадцатиперстной кишки), при кровохарканьи, варикозном расширении вен пищевода, легочном кровотечении, заболеваниях надпочечников, у больных с почечной, печеночной недостаточностью.

АЦ хорошо переносится. В метаанализе 39 исследований, проведенных в период с 1976 по 1994 годы, не обнаружено различий между АЦ и плацебо по частоте нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). При использовании АЦ 10,2% больных жаловались на нежелательные лекарственные реакции со стороны ЖКТ: диспепсию, диарею, изжогу, тогда как в контрольной группе таких больных было 10,9% [13].

Для того чтобы избежать нежелательных эффектов и потенцировать действие препарата, необходимо соблюдать определенные правила приема АЦ.

Так, последний вечерний прием АЦ должен быть не позднее 18 часов, поскольку до сна больному необходимо откашляться и очистить дыхательные пути от разжиженной мокроты. Не следует применять АЦ непосредственно перед сном, поскольку в горизонтальном положении увеличивается отхождение жидкого секрета, что будет усиливать ночной кашель, ухудшать сон.

Для улучшения дренажной функции бронхов и более активного выведения мокроты примерно через 60 минут после приема АЦ больной должен откашляться, провести дыхательную гимнастику. Показаны кинезотерапия, вибрационный массаж. Особенно их проведение важно у больных пожилого возраста со сниженным кашлевым рефлексом и у детей.

Не следует одновременно принимать антибиотики и АЦ, чтобы последний не вступил в активное взаимодействие с антибиотиком. Антибиотик необходимо употреблять не ранее чем через 2 часа после АЦ. При таком раздельном применении АЦ усиливает действие антибиотика, который после разжижения мокроты легче проникает в слизистую оболочку бронхов [6]. Соблюдение правильного приема АЦ обеспечивает высокую эффективность терапии.

Таким образом, АЦ является эффективным и безопасным препаратом для лечения инфекций нижних дыхательных путей. Его высокая эффективность обусловлена достаточно редкой комбинацией механизмов воздействия на воспалительный процесс. Он может применяться при острых заболеваниях — пневмониях, острых бронхитах, а также при хронических болезнях — хронических бронхитах, ХОБЛ, снижая частоту обострений заболевания и улучшая качество жизни.

Литература

Воспаление. Руководство для врачей / Под ред. В. В. Серова, В. С. Паукова. М.: Медицина, 1995; 468–481.
Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания. Руководство для практикующих врачей / Под общей ред. А. Г. Чучалина. М.: Литтерра, 2004; 104–111.
Княжеская Н. П. Место ацетилцистеина в комплексной терапии острых и хронических заболеваний дыхательных путей // Справочник поликлинического врача. 2010; 3: 26–31.
Гембицкая Т. Е., Ковалева Л. Ф. Фармакотерапия при нарушении мукоцилиарного клиренса у больных с хроническими заболеваниями органов дыхания // Consilium Medicum. 2009; 11 (3): 105–108.
Новикова Л., Баранова О., Илькович Ю. Применение ацетилцистеина в клинической пульмонологии // Врач. 2014; 2: 13–16.
Симонова О. И. Муколитики для детей: сложные вопросы, важные ответы // Вопросы современной педиатрии. 2014; 13 (1): 26–32.
Ушкалова Е. N-ацетилцистеин в лечении инфекций, связанных с образованием биопленок // Врач. 2013; 11: 33–36.
Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия / Под ред. Г. Б. Федосеева. СПб: Нордмед-Издат, 1998; 187–189.
Гембицкая Т., Череменский А. Ацетилцистеин в терапии хронической обструктивной болезни легких // Врач. 2013; 2: 37–40.
Гембицкая Т. Е., Ковалева Л. Ф. Нарушения мукоцилиарного клиренса у больных с хроническими заболеваниями органов дыхания // Справочник поликлинического врача. 2009; 10: 33–36.
Boman G., Backer U. Oral acetylcysteine reduces exacerbation rate in chronic bronchitis: report of a trial organized by the Swedish Society for Pulmonary Diseases // European Journal of Respiratory Diseases. 1983; 64 (6): 405–415.
Granjean E. M., Berthet P., Ruffmann R., Leuennberger. Efficacy of oral Long-Term N-Acetylcysteine in chronic bronchopulmonary disease: a meta-analysis of published double-blind, placebo-controlled clinical trials // Clinical Therapeutics. 2000; 22 (2): 209–221.
Stey C. et al. The effect of oral N-Acetylcysteine in chronic bronchitis: a guantitative systematic review // Eur.Respir. J. 2000; 16: 253–262.

RU1410253273

С. Я. Батагов, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО Первый СПбГМУ им. ак. И. П. Павлова МЗ РФ, Санкт-Петербург

Контактная информация

Ацетилцистеин: доказанная польза и перспективные направления

Мукоцилиарный транспорт является важнейшим защитным механизмом, выполняющим барьерную, им-мунную и очистительную функции. Очищение дыхательных путей от чужеродных частиц и микроорганизмов происходит благодаря их выведению вместе с трахеобронхиальной слизью. Повышение вязкости слизи не только нарушает дренажную функцию бронхов, но и уменьшает местную защиту дыхательных путей [2]. Застой бронхиального содержимого приводит к нарушению вентиляционно-респираторной функции легких, а неизбежное инфицирование – к развитию эндобронхиального или бронхолегочного воспаления. Кроме того, у больных с острыми и хроническими респираторными заболеваниями продуцируемый вязкий секрет может вызвать бронхиальную обструкцию [1]. Для воспалительных заболеваний респираторного тракта характерны изменение реологических свойств мокроты, гиперпродукция вязкого секрета и снижение мукоцилиарного транспорта (клиренса). Как следствие, развивается кашель, физиологическая роль которого состоит в очищении дыхательных путей от инородных веществ, попавших извне (как инфекционного, так и неинфекционного генеза) или образовавшихся эндогенно [3]. Кашель – это защитный механизм, направленный на восстановление проходимости дыхательных путей. Однако защитную функцию кашель может выполнять только при определенных реологических свойствах мокроты [2]. В связи с этим в настоящее время при лечении бронхолегочных заболеваний широкое распространение получили лекарственные препараты, обладающие целенаправленным воздействием на измененный качественно и количественно бронхиальный секрет (мокроту) [2]. Они называются бронхосекретолитическими или муколитическими. Известные на протяжении уже нескольких столетий секретомоторные препараты (термопсис, алтей, солодка, йодид натрия и калия, хлорид аммония) в последние годы используются редко ввиду их плохой переносимости и низкой эффективности, особенно при лечении хронических заболеваний органов дыхания, когда существенно изменяется мукоцилиарный клиренс. Муколитики широко используются при лечении как острых заболеваний дыхательных путей (трахеиты, бронхиты, пневмонии), так и хронических (хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), бронхиальная астма (БА), врожденные и наследственные бронхолегочные заболевания, в т.ч. муковисцидоз) [1–4]. Их назначение показано и при болезнях ЛОР-органов, сопровождающихся выделением слизистого и слизисто-гнойного секрета (риниты, синуситы) [1]. Муколитические препараты можно разделить на 3 группы: – препараты амброксола; – препараты ацетилцистеина; – препараты карбоцистеина. Использование протеолитических ферментов в качестве муколитиков недопустимо в связи с возможным повреждением ими легочного матрикса, а также с высоким риском развития кровохарканья, аллергических реакций и бронхоспазма [2]. Активными муколитическими препаратами являются препараты ацетилцистеина, например АЦЦ® [3]. Уникальность молекулы ацетилцистеина заключается в способности оказывать быстрый и выраженный муколитический эффект, достигаемый за счет прямого воздействия на структуру мокроты. В молекуле ацетилцистеина содержатся реактивные сульфгидрильные группы, которые разрывают дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты, при этом происходит деполимеризация макромолекул, и мокрота становится менее вязкой и легче отделяется при кашле. Также наблюдаются увеличение секреции менее вязких сиаломуцинов бокаловидными клетками и снижение адгезии бактерий на эпителиальных клетках слизистой оболочки дыхательных путей. Стимуляция мукозных клеток бронхов приводит к повышенной выработке секрета, который лизирует фибрин. Препарат остается активным в отношении любого вида мокроты: слизистой, слизисто-гнойной, гнойной. Это очень важно, особенно при бактериальных инфекциях, когда следует быстро уменьшить вязкость мокроты с гнойными включениями, чтобы дать возможность эвакуировать ее из дыхательных путей и предотвратить распространение инфекции. Основные показания к использованию ацетилцистеина в клинической практике приведены в таблице 1. Препараты ацетилцистеина назначают внутрь в суточной дозе для взрослых и подростков старше 14 лет 400–600 мг, разделенной на 2–3 приема, чаще в виде шипучих таблеток или гранулята для приготовления раствора. В отношении многообразия лекарственных форм следует обратить внимание на один из самых широко применяемых препаратов с данным действующим веществом – АЦЦ®. Он выпускается как в лекарственных формах, предназначенных для приема 2–3 р./сут (таблетки по 100 и 200 мг), так и в формах пролонгированного действия для приема 1 р./сут: АЦЦ® Лонг таблетки шипучие 600 мг и АЦЦ® гранулы для приготовления раствора 600 мг (последняя не имеет аналогов среди муколитических препаратов и предназначена для питья в горячем виде). Действие ацетилцистеина начинается через 30–60 мин и продолжается 4 ч [1]. Ацетилцистеин при приеме внутрь практически сразу полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Из-за высокого эффекта «первого прохождения» через печень биодоступность ацетилцистеина очень низкая – около 10%. Метаболизируется в печени в фармакологически активный метаболит – цистеин, а также в диацетилцистеин, цистин и различные смешанные дисульфиды. Связывание ацетилцистеина с белками плазмы крови составляет примерно 50%. Максимальная концентрация активного метаболита в крови определяется при внутреннем использовании через 1–3 ч и составляет 2 мкмоль/л [5]. Ацетилцистеин выводится с мочой почти исключительно в виде неактивных метаболитов (неорганических сульфатов, диацетилцистеина). Нарушение функции печени приводит к увеличению концентрации активного метаболита, что может занимать до 8 ч, поскольку скорость выведения ацетилцистеина в основном определяется печеночной биотрансформацией. Ацетилцистеин в редких случаях способен оказывать избыточный разжижающий эффект, что может вызвать синдром так называемого «затопления» легких. Этот эффект может развиться при нарушении у пациента мукоцилиарного транспорта, слабом кашлевом рефлексе, при нерациональном использовании муколитических препаратов. У маленьких детей это может потребовать применения отсоса для удаления накопившегося секрета [1]. Нельзя назначать ацетилцистеин одновременно с противокашлевыми средствами из-за опасности застоя мокроты вследствие подавления кашлевого рефлекса. Таким образом, иногда муколитический эффект ацетилцистеина может оказаться нежелательным. Одновременный прием ацетилцистеина и нитроглицерина может привести к усилению действия последнего. Так как препарат уменьшает всасывание пенициллинов, цефалоспоринов и тетрациклина, их следует принимать не ранее чем через 2 ч после приема внутрь ацетилцистеина. На фоне назначения больших доз ацетилцистеина возможно снижение протромбинового времени. Его не рекомендуется использовать при кровохарканьи. Существенным преимуществом ацетилцистеина является его антиоксидантное действие, обусловленное наличием SH-группы, способной нейтрализовать свободные радикалы [4]. Причем ацетилцистеин проявляет выраженный антиокислительный эффект даже в низких концентрациях. Очевидно, это происходит не только на биохимическом, но и на биологическом уровне [5]. Так, в 1989 г. O.T. Aruoma et al. при изучении in vivo и in vitro ацетилцистеина обнаружили его неспецифическую активность в нейтрализации различных свободнорадикальных групп [5], что особенно важно у пожилых больных, для которых характерны активация окислительных процессов и снижение антиоксидантной активности сыворотки крови. Хорошо известно, что воспалительные заболевания легких характеризуются резким усилением окислительных процессов в легочной ткани. Оксидативный стресс вносит дополнительный вклад в повреждение бронхов и паренхимы легкого, приводит к изменениям локального иммунного ответа и повышает риск инфекции. Ацетилцистеин защищает клетки от влияния свободных радикалов как путем прямой реакции с ними, так и поставляя цистеин для синтеза глутатиона. Некоторые исследователи считают, что именно второй механизм действия препарата наиболее важен [5]. Снижение содержания глутатиона сопровождается нарушением функции сурфактанта и усилением активности провоспалительных цитокинов. В норме внутриклеточный глутатион подавляет выработку медиаторов воспаления и препятствует прямому повреждению легочной ткани под влиянием свободнорадикальных реакций. Существуют данные, что применение ацетилцистеина за счет его антиоксидантных свойств снижает частоту обострений ХОБЛ [2, 3]. Это имеет значение для пациентов с частыми обострениями (уровень доказательности В). Однако в связи с отсутствием до последнего времени многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследований практически все современные международные и национальные руководства по диагностике и лечению ХОБЛ не рекомендуют для обязательного лечения муколитические препараты (уровень доказательности D). Тем не менее продолжающиеся исследования по применению ацетилцистеина в этой области не лишены оснований, т.к. нарушения в мукоцилиарном звене и воспаление присутствуют при бронхолегочной патологии, и их коррекция возможна с помощью муколитиков и противовоспалительных препаратов, включая и антиоксиданты. За счет подавления образования свободных радикалов и активных кислородсодержащих веществ, ответственных за развитие воспаления в легочной ткани, этот препарат обладает также некоторым противовоспалительным действием [6–9]. Ацетилцистеин предохраняет α1-антитрипсин (ингибитор эластазы) от инактивирующего воздействия HOCl – окислителя, вырабатываемого миелопероксидазой активных фагоцитов. Таким образом, реализуется его пневмопротекторное действие [7, 8]. Благодаря усилению выработки глутатиона под действием ацетилцистеина реализуется его детоксицирующее действие, т.е. ацетилцистеин можно считать своеобразным антидотом при острых отравлениях альдегидами, парацетамолом и фенолами [10]. В статье D. Mattin et al. (1990) описана история болезни пациента в возрасте 32 лет, который за 5,5 ч до поступления в отделение интенсивной терапии принял с суицидальной целью потенциально летальную дозу одной из солей мышьяка. Внутримышечное введение димеркапрола и дополнительные детоксикационные мероприятия оказались неэффективными. Состояние пациента ухудшалось. Через 27 ч внутривенно был введен ацетилцистеин. В течение следующих 24 ч состояние пациента значительно улучшилось. Несколько дней спустя он был выписан в удовлетворительном состоянии. В одном из докладов Калифорнийского центра по контролю заболеваемости описан случай излечения больного в возрасте 42 лет после отравления бледной поганкой. Ацетилцистеин в этом случае назначали перорально в высоких дозах. Через несколько дней пациент был выписан в удовлетворительном состоянии. Никаких отдаленных последствий отравления не наблюдали . Отечественными авторами получены данные об эффективном применении ацетилцистеина в комбинированной терапии больных с острым отравлением дихлорэтаном. Ацетилцистеин использовали после проведения экстракорпоральной детоксикации (гемосорбции) для предотвращения развития токсического поражения печени [10]. В экспериментальной работе с использованием линии клеток LLC-PK1 in vitro изучено влияние ацетилцистеина на цитотоксичность кадмия. Установлено, что он эффективно защищает клетки от токсического воздействия кадмия, преимущественно за счет уменьшения его проникновения во внутриклеточное пространство [11]. Ацетилцистеин защищает клетки, в частности олигодендроциты и фибробласты, от гибели вследствие влияния различных неблагоприятных факторов – программированной клеточной смерти (апоптоза), вызванной воздействием неадекватного количества фактора некроза опухолей (tumor necrosos factor, TNF). K такому выводу пришли М. Mayer и М. Noble (1994), исследуя in vitro свойства ацетилцистеина как клеточного протектора [12]. Эти данные сопоставимы с результатами, приведенными коллективом авторов, относительно апоптоза клеток сосудистого эндотелия. Согласно одной из существующих патофизиологических моделей, воздействие мононуклеарных клеток периферической крови, активированных ионизирующими излучениями, или бактериальных эндотоксинов (липополисахаридов, LPS), блокирует восстановление поврежденного эндотелия сосудов и усиливает апоптоз. Этот механизм может лежать в основе различных клинических осложнений, вовлекающих в процесс внутреннюю сосудистую стенку [12]. Результаты открывают перспективы применения ацетилцистеина при патологических процеcсах, оказывающих неблагоприятное действие на внутреннюю стенку сосудов (например, токсемия любого генеза) [13, 14]. Ведутся исследования терапевтического эффекта ацетилцистеина при шизофрении, биполярном расстройстве, обсессивно-компульсивном расстройстве, СПИДе, синдроме поликистозных яичников и других состояниях [15, 16]. Кроме того, ацетилцистеин как донатор сульфгидрильных групп может использоваться для предупреждения развития толерантности к нитратам у больных с сопутствующей ишемической болезнью сердца, хотя эти свойства препарата требуют подтверждения в клинических исследованиях [16, 17]. Интересным направлением является изучение положительных нефропротективных свойств ацетилцистеина при проведении коронарографии. Как показало небольшое исследование [18], в группе больных, принимавших ацетилцистеин, вероятность повышения сывороточного креатинина (более чем на 25%) в течение 2 дней после введения контраста была ниже на 68%, чем в группе плацебо. Кроме того, при приеме препарата средние уровни креатинина сыворотки крови были достоверно ниже (р=0,006). Как считают авторы, назначение ацетилцистеина является эффективным и безопасным методом профилактики почечной дисфункции у больных с нефропатиями различного генеза, которым проводится коронарография. Безусловно, необходимы более крупные исследования, доказывающие, что терапия ацетилцистеином перед коронарографией обладает нефропротективным эффектом и даже приводит к снижению заболеваемости и смертности, обусловленных контраст-индуцированной нефротоксичностью [18]. Подводя итог всему вышесказанному, необходимо отметить, что ацетилцистеин выгодно отличается от других муколитиков, что связано не только с его основными положительными свойствами, уменьшающими вязкость и улучшающими дренаж мокроты, но и с наличием ряда дополнительных свойств. Прежде всего это средство с доказанной антиоксидантной и детоксикационной активностью. Его активное изучение продолжается, и вполне вероятно, что скоро мы получим новые интересные сведения о клинической пользе препаратов ацетилцистеина, что откроет новые возможности его применения. Литература 1. Зайцева О. В. Муколитическая терапия в комплексном лечении болезней органов дыхания у детей // Consilium medicum. Педиатрия. 2002. Т. 5. № 10. С. 17–22. 2. Овчаренко С. И. Муколитические (мукорегуляторные) препараты в лечении хронической обструктивной болезни легких // РМЖ. 2002. Т. 10. № 4. С. 153–157. 3. Синопальников А. И., Клячкина И. Л. Место муколитических препаратов в комплексной терапии болезней органов дыхания // Российские медицинские вести. 1997. № 2 (4). С. 9–18. 4. Andersen L.W., Thiis J., Kharazmi A. The role of N-acetylcystеin administracion on the oxidative response of neutrophils during cardiopulmonагу bypass // Perfusion. 1995. № 10 (1). Р. 21–26. 5. Aruoma O.I., Halliwell В., Ноеy В.М. The antioxidaпt action of N-acetylcysteine: its reaction with hydrogen peroxide, hvdroxyl radical, superoxide and hypochlorous acid // Free Radic. Biol. Med. 1989. № 6 (6). Р. 593–597. 6. Клячкина И.Л. Муколитическая терапия в программе лечения хронической обструктивной болезни легких // Справочник поликлинического врача. 2006. Т. 4. № 9. 7. Новиков Ю.К., Белевский А.С. Муколитики в комплексном лечении ХОБЛ // Лечащий врач. 2001. № 2. 8. Бердникова Н.Г., Цыганко Д.В., Демидова Г.В. Особенности применения ацетилцистеина в клинической практике // РМЖ. 2008. Т. 16. № 2. С. 78–82. 9. Barnes P.J., Adcock I.M., Ito K. Histone acetylation and deacetylation: importance in inflammatory lung diseases // Eur.Respir. J. 2005. №. 25 (3). Р. 552–563. 10. Курашов О.В., Троцевич В.А. Применение ацетилцистеина в комплексном лечении больных с острыми отравлениями 1,2-дихлорэтаном // Врачебное дело. 1992. № 10. С. 109–111. 11. Wispriyono В., Matsuoka М., Igisu Н. Protection from cadmium cytotoxicicy by N-acetylcysteine in LLC-PK1 cells // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998. № 287 (1). Р. 344–351. 12. Mауег М., Noble М. N-acetyl-L-cysteine is a pluripotent protector against cell death and enhancer оf trophic factor-mediated cell survival in vitro // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1994. № 91 (16). Р. 7496–7500. 13. Lindner Н., Holier Е., Erd В. Peripheral blood mononuclear cells induce programmed cell death in human endothelial cells and mav prevent repair: role of cytokines // Blood. 1997. № 89 (6). Р. 1931–1938. 14. Остроумова М.Н., Коваленко И.Г., Берштейн Л.М. Возможность использования N-ацетилцистеина в профилактике рака // Экспериментальная онкология. 1994. № 16. С. 96–101. 15. Sule A.A., Tai D.Y., Tze C.C. Potentially fatal paracetamol overdose and successful treatment with 3 days of intravenous N–acetylcysteine regime — a case report // Ann Acad Med Singapore. 2006. № 35 (2). Р. 108–111. 16. Zuin R., Palamidese A., Negrin R. High–dose N–acetylcysteine in patients with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Clin Drug Investig. 2005. № 25 (6). Р. 401–408. 17. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseases (GOLD). Global strategy for diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO workshop report. Last updated 2009. www.goldcopd.org. 18. Шамхалова М.Ш., Зайцева Н.В., Курумова К.О. Контраст-индуцированная нефропатия у больных сахарным диабетом // Трудный пациент. 2007. № 4.

RU1310146160