Фторхинолоновые антибиотики: опасные и непредсказуемые

Состав на одну таблетку:

Описание

Капсуловидные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета; на поперечном разрезе видны два слоя, внутренний слой от светло-желтого до желтого цвета, допускаются белые вкрапления.

Фармакотерапевтическая группа:

противомикробное средство, фторхинолон.

Код АТХ:

J01MA12.

Фармакологические свойства

Фармакодuнамuка

Левофлоксацин — синтетический антибактериальный препарат широкого спектра действия из группы фторхинолонов, содержащий в качестве активного вещества левовращающий изомер офлоксацина.

Левофлоксацин блокирует ДНК-гиразу, нарушает суперспирализацию и сшивку разрывов ДНК, ингибирует синтез ДНК, вызывает глубокие морфологические изменения в цитоплазме, клеточной стенке и мембранах бактерий.

Левофлоксацин действует бактерицидно, активен в отношении большого количества возбудителей бактериальных инфекций как в условиях in vitro

, так и
in vivo
.

Чувствительные микроорганизмы (минимальная подавляющая концентрация (МПК) ≤ 2 мг/л):

• аэробные грамположительные микроорганизмы:Bacillus anthracis,Corynebacteriumdiphtheriae,Corynebacteriumjeikeium,Enterococcusspp
  ., в том числе
  Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Staphylococcus spp. (
  коагулазоотрицательные, метициллинчувствительные / лейкотоксинсодержащие / умеренно чувствительные штаммы), в том числе
  Staphylococcus aureus (
  метициллинчувствительные штаммы
  ), Staphylococcus epidermidis (
  метициллинчувствительные штаммы
  ), Streptococcus spp. групп С и G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (
  пенициллинчувствительные / умеренно чувствительные / резистентные штаммы
  ), Streptococcus pyogenes, Streptococcus spp. группы Viridans (
  пенициллинчувствительные / резистентные штаммы
  );
• аэробные грамотрицательные микроорганизмы:Acinetobacterspp.
  , в том числе
  Acinetobacterbaumannii,Acinetobacillusactinomycetemcomitans,Citrobacterfreundii,Eikenellacorrodens,Enterobacterspp
  ., в том числе
  Enterobacteraerogenes,Enterobactercloacae,Escherichiacoli,Gardnerellavaginalis,Haemophilusducreyi,Haemophilusinfluenzae
  (ампициллинчувствительные / резистентные штаммы),
  Haemophilusparainfluenzae,Helicobacterpylori,Klebsiellaspp
  ., в том числе
  Klebsiellaoxytoca,Klebsiellapneumoniae,Moraxellacatarrhalis
  (продуцирующие и непродуцирующие бета-лактамазу штаммы),
  Morganellamorganii,Neisseriagonorrhoeae
  (продуцирующие и непродуцирующие пенициллиназу штаммы),
  Neisseriameningitidis,Pasteurellaspp.
  , в том числе
  Pasteurellacanis,Pasteurelladagmatis,Pasteurellamultocida,Proteusmirabilis,Proteusvulgaris,Providenciaspp
  ., в том числе
  Providenciarettgeri,Providenciastuartii,Pseudomonasspp.
  , в том числе
  Pseudomonasaeruginosa
  (госпитальные инфекции, вызванные
  Pseudomonasaeruginosa
  , могут потребовать комбинированного лечения),
  Serratiaspp
  ., в том числе
  Serratiamarcescens,Salmonellaspp
  .;
• анаэробные микроорганизмы: Bacteroidesfragilis,Bifidobacteriumspp.,Clostridiumperfringens,Fusobacteriumspp.,Peptostreptococcusspp.,Propionibacteriumspp.,Veillonellaspp
  .;
• другие микроорганизмы: Bartonellaspp.,Chlamydiapneumoniae,Chlamydiapsittaci,Chlamydiatrachomatis,Legionellapneumophila,Legionellaspp.,Mycobacteriumspp.
  , в том числе
  Mycobacteriumleprae,Mycobacteriumtuberculosis,Mycoplasmahominis,Mycoplasmapneumoniae,Rickettsiaspp.,Ureaplasmaurealyticum
  .

Умеренно чувствительные микроорганизмы (МПК = 4 мг/л):

• аэробные грамположительные микроорганизмы: Corynebacteriumurealyticum,Corynebacteriumxerosis,Enterococcusfaecium,Staphylococcusepidermidis
  (метициллинрезистентные штаммы),
  Staphylococcushaemolyticus
  (метициллинрезистентные штаммы);
• аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Campylobacterjejuni,Campylobactercoli
  ;
• анаэробные микроорганизмы: Prevotellaspp.,Porphyromonasspp
  .

Резистентные микроорганизмы (МПК более 8 мг/л):

• аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcusaureus
  (метициллинрезистентные штаммы), прочие
  Staphylococcusspp
  . (коагулазоотрицательные метициллинрезистентные штаммы);
• аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Alcaligenesxylosoxidans
  ;
• анаэробные микроорганизмы: Bacteroidesthetaiotaomicron
• другие микроорганизмы: Mycobacteriumavium
  .

Клиническая эффективность (эффективность в клинических исследованиях при инфекциях, вызываемых перечисленными ниже микроорганизмами):

• аэробные грамположительные микроорганизмы: Enterococcusfaecalis,Staphylococcusaureus,Streptococcuspneumoniae,Streptococcuspyogenes
  ;
• аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Citrobacterfreundii,Enterobactercloacae,Escherichiacoli,Haemophilusinfluenzae,Haemophilusparainfluenzae,Klebsiellapneumoniae,Moraxellacatarrhalis,Morganellamorganii,Proteusmirabilis,Pseudomonasaeruginosa,Serratiamarcescens
  ;
• другие микроорганизмы: Chlamydiapneumoniae,Legionellapneumophila,Mycoplasmapneumoniae
  .

Резистентность к левофлоксацину развивается в результате поэтапного процесса мутаций генов, кодирующих обе топоизомеразы типа II: ДНК-гиразу и топоизомеразу IV. Другие механизмы резистентности, такие как механизм влияния на пенетрационные барьеры микробной клетки (механизм, характерный для Pseudomonas
aeruginosa
) и механизм эффлюкса (активного выведения противомикробного средства из микробной клетки), могут также уменьшать чувствительность микроорганизмов к левофлоксацину.

В связи с особенностями механизма действия левофлоксацина обычно не наблюдается перекрестной резистентности между левофлоксацином и другими противомикробными средствами.

Фармакокuнетика

Абсорбция

Левофлоксацин быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь, прием пищи мало влияет на его абсорбцию. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 99-100 %. После однократного приема 500 мг левофлоксацина максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигается в течение 1-2 ч и составляет 5,2±1,2 мкг/мл. Фармакокинетика левофлоксацина является линейной в диапазоне доз от 50 до 1000 мг. Равновесное состояние концентрации левофлоксацина в плазме крови при приеме 500 мг левофлоксацина 1 или 2 раза в сутки достигается в течение 48 ч.

На 10 день приема внутрь препарата Левофлоксацин Эколевид® 500 мг 1 раз в сутки Сmах левофлоксацина составляла 5,7±1,4 мкг/мл, а минимальная концентрация левофлоксацина (концентрация перед приемом очередной дозы) (Cmin) в плазме крови составляла 0,5±0,2 мкг/мл.

На 10 день приема внутрь препарата Левофлоксацин Эколевид® 500 мг 2 раза в сутки Сmах составляла 7,8±1,1 мкг/мл, а C min — 3,0±0,9 мкг/мл.

Распределение

Связь с белками сыворотки крови составляет 30-40 %. После однократного и повторного приема 500 мг левофлоксацина объем распределения левофлоксацина составляет, в среднем, 100 л, что указывает на хорошее проникновение левофлоксацина в органы и ткани организма человека.

Проникновение в слизистую оболочку бронхов, жидкость эпителиальной выстилки, альвеолярные макрофаги

После однократного приема внутрь 500 мг левофлоксацина максимальные концентрации левофлоксацина в слизистой оболочке бронхов и жидкости эпителиальной выстилки достигались в течение 1 ч или 4 ч и составляли 8,3 мкг/г и 10,8 мкг/мл, соответственно, с коэффициентами пенетрации в слизистую оболочку бронхов и жидкость эпителиальной выстилки, по сравнению с концентрацией в плазме крови, составляющими 1,1-1,8 и 0,8-3, соответственно.

После 5 дней приема внутрь 500 мг левофлоксацина средние концентрации левофлоксацина через 4 ч после последнего приема препарата в жидкости эпителиальной выстилки составляли 9,94 мкг/мл и в альвеолярных макрофагах — 97,9 мкг/мл.

Проникновение в легочную ткань

Максимальные концентрации в легочной ткани после приема внутрь 500 мг левофлоксацина составляли приблизительно 11,3 мкг/г и достигались через 4-6 ч после приема препарата с коэффициентами пенетрации 2-5, по сравнению с концентрацией в плазме крови.

Проникновение в альвеолярную жидкость

После 3-х дней приема 500 мг левофлоксацина 1 или 2 раза в сутки максимальные концентрации левофлоксацина в альвеолярной жидкости достигались через 2-4 ч после приема препарата и составляли 4,0 и 6,7 мкг/мл, соответственно, с коэффициентом пенетрации 1, по сравнению с концентрациями в плазме крови.

Проникновение в костную ткань

Левофлоксацин хорошо проникает в кортикальную и губчатую костную ткань как в проксимальных, так и в дистальных отделах бедренной кости, с коэффициентом пенетрации (костная ткань/плазма крови) 0,1-3. Максимальные концентрации левофлоксацина в губчатой костной ткани проксимального отдела бедренной кости после приема 500 мг препарата внутрь составляли приблизительно 15,1 мкг/г (через 2 ч после приема препарата).

Проникновение в спинномозговую жидкость

Левофлоксацин плохо проникает в спинномозговую жидкость.

Проникновение в ткань предстательной железы

После приема внутрь 500 мг левофлоксацина 1 раз в сутки в течение 3-х дней, средняя концентрация левофлоксацина в ткани предстательной железы составляла 8,7 мкг/г, среднее соотношение концентраций предстательная железа/плазма крови составляло 1,84.

Концентрации в моче

Средние концентрации в моче через 8-12 ч после приема внутрь дозы 150, 300 и 600 мг левофлоксацина составляли 44 мкг/мл, 91 мкг/мл и 162 мкг/мл, соответственно.

Метаболизм

Левофлоксацин метаболизируется в незначительной степени (5 % принятой дозы). Его метаболитами являются деметиллевофлоксацин и N-оксид левофлоксацин, которые выводятся почками. Левофлоксацин является стереохимически стабильным и не подвергается хиральным превращениям.

Выведение

После приема внутрь левофлоксацин относительно медленно выводится из плазмы крови (период полувыведения (Т1/2) — 6-8 ч). Выведение, преимущественно, через почки (более 85 % принятой дозы). Общий клиренс левофлоксацина после однократного приема 500 мг составлял 175±29,2 мл/мин.

Отсутствуют существенные различия в фармакокинетике левофлоксацина при его внутривенном введении и приеме внутрь, что подтверждает, что прием внутрь и внутривенное введение являются взаимозаменяемыми.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Фармакокинетика левофлоксацина у мужчин и женщин не различается.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста не отличается от таковой у молодых пациентов, за исключением различий фармакокинетики, связанных с различиями в клиренсе креатинина (КК).

При почечной недостаточности фармакокинетика левофлоксацина изменяется. По мере ухудшения функции почек выведение через почки и почечный клиренс (CIR) уменьшаются, а Т1/2 увеличивается.

Фармакокинетика при почечной недостаточности после однократного приема внутрь 500 мг препарата Левофлоксацин Эколевид®.

Фторхинолоны, впервые одобренные для медицинского применения в 1980-е гг., относятся к числу наиболее широко используемых антибактериальных препаратов. Совокупность основных фармакологических свойств (широкий спектр антимикробной активности, оригинальный механизм действия, благоприятные фармакокинетические свойства и хорошая переносимость) служит основанием для их назначения при широком круге внебольничных и нозокомиальных инфекций.

Введение различных галогенов и замещающих групп в разные позиции хинолонового ядра позволило синтезировать массу препаратов группы фторхинолонов четырех поколений с разным соотношением «польза–риск». Разработка некоторых представителей данного класса была прекращена еще на домаркетинговой стадии, другие из-за проблем с безопасностью были отозваны уже в пострегистрационном периоде, например товафлоксацин (гепатотоксичность) и грепафлоксацин (развитие угрожающих жизни сердечных аритмий). Ряд фторхинолонов, в частности ломефлоксацин и спарфлоксацин, обладающих более высоким риском фото- и кардиотоксичности, были вытеснены с рынка многих стран другими препаратами с лучшим соотношением «польза–риск». Так, на фармацевтическом рынке США осталось лишь пять фторхинолонов, причем объем их назначений в последние годы показывает, что некоторые из них также теряют свое клиническое значение (рис. 1). Единственный фторхинолон, назначения которого в течение многих лет остаются на стабильном уровне, – это ципрофлоксацин, а препарат, число назначений которого продолжает расти, – это левофлоксацин [1]. Среди примерно 33 млн рецептов на фторхинолоны, выписанных в США в 2014 г., на эти 2 препарата приходилось приблизительно 22 млн (ципрофлоксацин – около 20 млн, левофлоксацин – 11,3 млн), в то время как число назначений на гемифлоксацин составило лишь 7006, офлоксацин – 9500, а моксифлоксацин – 609 тыс. Аналогичная ситуация наблюдается и в европейских странах, где назначения ципрофлоксацина и левофлоксацина превышают 50% (медиана – 73%) от назначений всех фторхинолонов [2].

Основанием для роста потребления левофлоксацина служит его более благоприятное соотношение «польза–риск» по сравнению со многими другими фторхинолонами, о чем свидетельствуют результаты не только клинических, но и широко проводящихся в настоящее время фармакоэпидемиологических исследований.

Фармакологические свойства левофлоксацина

Левофлоксацин имеет широкий спектр антибактериального действия, включающий большое число грамположительных и грамотрицательных аэробных микроорганизмов, в т.ч. внутриклеточные бактерии (Mycoplasma pneumonia, Chlamydia pneumoniae и Legionella pneumophila), микобактерии туберкулеза и Pseudomonas aeruginosa. Он относится к числу т.н. респираторных фторхинолонов, проявляющих высокую эффективность в отношении основных возбудителей инфекций верхних и нижних дыхательных путей, в т.ч. Streptococcus pneumoniae, резистентной к пенициллинам и макролидам. Левофлоксацин активен в отношении патогенов семейства Enterobacteriacae и в отличие от большинства других препаратов своей группы проявляет антисинегнойную активность, что служит основанием для его назначения при нозокомиальных инфекциях, в т.ч. вызванных мультирезистентными микроорганизмами.

Левофлоксацин характеризуется отличными фармакокинетическими свойствами, абсолютной (100%) биодоступностью при приеме внутрь, достаточно длительным периодом полувыведения (6–8 часов), обеспечивающим высокие концентрации препарата в крови, превышающие МПК90 для многих микроорганизмов, включая основных возбудителей инфекций дыхательных путей и патогенов семейства Enterobacteriacae, на протяжении более 24 часов, большим объемом распределения (90–110 л) и хорошим проникновением в ЛОР-органы, легкие, слизистую оболочку бронхов, мокроту, бронхоальвеолярную жидкость, предстательную железу и простатическую жидкость, гинекологические органы, печень, желчевыводящие пути, кожу, кости и суставы. Выделяясь преимущественно почками, он создает высокие концентрации в моче. Препарат хорошо проникает в фагоциты и накапливается внутриклеточно [2].

Сочетание широкого спектра действия и фармакокинетических свойств обеспечивает эффективность левофлоксацина при инфекциях различной локализации, включая нозокомиальную и внебольничную пневмонии, инфекции верхних дыхательных путей, кожи и мягких тканей, мочевыводящих путей; хронический простатит и лекарственно-устойчивый туберкулез.

Безопасность и переносимость левофлоксацина

В последние десятилетия все большее значение уделяется проблемам безопасности фторхинолонов, которые оказывают существенное влияние на выбор конкретного препарата конкретному пациенту. Благодаря развитию систем фармаконадзора в разных странах и внедрению электронных баз данных пациентов значительно расширились возможности оценки безопасности и переносимости лекарственных средств не только в клинических исследованиях, но и в условиях реальной клинической практики. Ниже приведены данные о безопасности левофлоксацина по сравнению с другими антибактериальными средствами, прежде всего прочими препаратами фторхинолонов, а также факторы риска развития редких серьезных нежелательных реакций (НР) препаратов этой группы, которые необходимо учитывать для повышения безопасности пациента.

В клинических исследованиях, участниками которых были примерно 7000 пациентов с инфекциями кожи, дыхательных и мочевыводящих путей, левофлоксацин по переносимости по крайней мере не уступал амоксициллину/клавуланату, имипенему, кларитромицину, азитромицину, цефтриаксону, цефуроксима аксетилу, цефдиниру и цефаклору [3], а частота его серьезных НР в реальной медицинской практике в расчете на 1 млн назначений в первые 39 месяцев пребывания на рынке США (15 млн рецептов) составила: разрывы сухожилий – 4, нарушения вкуса – 3, судороги – 2, фоточувствительность – 1, гепатит – 1, печеночная недостаточность – 1, удлинение интервала QT – 1, пируэтная аритмия – 1, эмпиема – 1,7 [4]. Анализ базы данных Фармаконадзора Италии также показал, что относительный риск развития НР при применении левофлоксацина, ципрофлоксацина и норфлоксацина не отличался от такового для пероральных антибиотиков других классов, в то время как циноксацин и моксифлоксацин ассоциировались с более высоким риском [5].

В клинических исследованиях левофлоксацина наиболее распространенной НР была диарея, встречавшаяся с частотой 4–6%, что существенно ниже, чем при применении пероральных пенициллинов или цефалоспоринов [6]. НР со стороны ЦНС (головная боль, головокружение и нарушения сна), являющиеся классовым эффектом фторхинолнов, при лечении левофлоксацином (1%) наблюдались реже, чем при лечении гатифлоксацином и моксифлоксацином (2–3%).

Серьезные НР со стороны ЦНС, в частности судороги при использовании любых фторхинолонов, включая левофлоксацин, преимущественно встречаются у пациентов с факторами риска их развития: эпилепсией, травмой головного мозга, гипоксией, метаболическими нарушениями, и саморазрешаются после отмены препарата [7]. Фактором риска развития судорог также является сопутствующий прием нестероидных противовоспалительных средств.

Другой НР, характерной для всех фторхинолонов, является фототоксичность. Наиболее высоким потенциалом фототоксичности обладают лекарственные средства, имеющие атом галогена в 8-й позиции хинолонового ядра – флероксацин, клинафлоксацин, спарфлоксацин и ломефлоксацин [8]. Так, при применении двух последних препаратов он составляет 8–10% и более [7, 9], в то время как при применении левофлоксацина не превышает 0,1% [8].

Частота кожных сыпей при применении левофлоксацина составляет 0,2% по сравнению с 2,0% при применении моксифлоксацина, 2,8–4,8% – гемифлоксацина, 5,1% – спарфлоксацина [8, 10]. Серьезные аллергические реакции при его использовании развиваются крайне редко. За почти 20-летний период широкого применения левофлоксацина в реальной медицинской практике было опубликовано всего 4 случая токсического эпидермального некролиза [10]. Частота анафилактоидных реакций при лечении левофлоксацином сопоставима с таковой при применении большинства препаратов этой группы – 1,8–23 на 1 млн дней лечения [10], и, по-видимому, значительно ниже, чем при использовании моксифлоксацина [11, 12]. Так, по данным органов Фармаконадзора Германии, среди 166 спонтанных сообщений о развитии анафилаксии при применении фторхинолонов 54% были связаны с использованием моксифлоксацина [13]. Частота развития анафилаксии на 1 млн суточных доз составила для моксифлоксацина 3,3, в то время как для левофлоксацина – 0,6, а для ципрофлоксацина и офлоксацина – по 0,2. Следует отметить, что повышение частоты реакций гиперчувствительности на фторхинолоны, наблюдающееся в последнее десятилетие, некоторые эксперты связывают именно с внедрением в медицинскую практику моксифлоксацина [11, 12].

Гепатотоксические реакции при применении фторхинолонов преимущественно носят идиосинкразический (не зависимый от дозы и непредсказуемый) характер. Повышение уровней АСТ и АЛТ наблюдается у 2–3% пациентов, получающих препараты этой группы.

В клинических исследованиях левофлоксацина гепатобилиарные поражения (нарушение функции печени, повышение уровней печеночных ферментов и щелочной фосфатазы) встречались в 0,1–1% случаев [10]. Частота гепатита, некроза печени и печеночной недостаточности при лечении левофлоксацином, согласно данным Фармаконадзора Франции, составляет <1 5=»» 14=»» fda=»» 2=»» 1=»» 10=»» 58=»» 10=»» 6=»» 6=»» 6=»» 0=»» 15=»» 9=»» 16=»» 2008=»» ema=»» 2010=»» 17=»» 18=»» p=»»>

Фторхинолоны относятся к антибактериальным средствам, ассоциирующимся с наиболее высоким риском поражения опорно-двигательного аппарата, что, возможно, объясняется их способностью образовывать хелатные комплексы с двух- и трехвалентными катионами и оказывать токсическое действие на коллаген. При их применении возможны поражения сухожилий, хрящей, костей и мышц.

Диффузная мышечная боль, часто в сочетании с мышечной слабостью, обычно возникает на первой неделе лечения и в большинстве случаев саморазрешается в течение 1–4 недель после отмены фторхинолонов. Однако есть сообщения о персистировании мышечной боли на протяжении 6 месяцев и более [19]. Риск тяжелых поражений мышц, включая рабдомиолиз, повышается при одновременном приеме статинов [20, 21], а также у пациентов с исходной миопатией и миастенией [22, 23]. При применении фторхинолонов у пациентов с миастенией описаны ее тяжелые обострения, в т.ч. с летальными исходами [23]. Сравнительных данных о частоте развития поражений мышц при применении разных препаратов фторхинолонов в доступной литературе найти не удалось.

Опасения по поводу хондротоксического действия фторхинолонов основаны на результатах экспериментальных исследований, в которых были показаны необратимые поражения хряща у быстрорастущих животных в постнатальном периоде. Данные о развитии артропатий у человека противоречивы, в т.ч. в связи с отсутствием единого определения термина «артропатия» и его применения для описания различных НР со стороны мышечно-скелетной системы [6]. Результаты многочисленных магнитно-резонансных исследований неодназначны и сложны для интерпретации в связи с возможными вмешивающимися факторами, а целенаправленных рандомизированных клинических исследований по изучению хондротоксичности у детей не проводилось.

Данные эпидемиологических исследований также противоречивы. Повышение риска поражения суставов при применении фторхинолонов не наблюдалось в трех из четырех ретроспективных исследований, проанализированных Forsythe и Ernst (2007), однако в одном из этих исследований выявлена корреляция между применением пефлоксацина и развитием артропатий [24]. Пятилетнее наблюдение за детьми (n=6000), принимавшими антибиотики, показало, что частота поражений сухожилий или суставов при применении левофлоксацина, офлоксацина или ципрофлоксацина составляет <1% и сопоставима с таковой при применении азитромицина [25]. В систематическом обзоре, оценивавшем эффективность и безопасность ципрофлоксацина у новорожденных, доказательств остеоартикулярной токсичности не найдено [26]. Левофлоксацин, по результатам анализа клинических исследований с участием детей старше 6 месяцев с внебольничной пневмонией и средним отитом, чаще (1,6%) вызывал мышечно-скелетные поражения, чем β-лактамные антибиотики и макролиды (0,7%), однако на полученные результаты могло повлиять включение в эти исследования детей с исходными заболеваниями суставов [27].

Таким образом, имеющиеся данные не позволяют однозначно подтвердить наличие повышенного риска артропатий у детей при лечении наиболее широко применяемыми препаратами фторхинолонов. Тем не менее детский возраст и беременность относятся к противопоказаниям к применению фторхинолонов.

У взрослых пациентов фторхинолон-ассоциированная артралгия предположительно развивается в 1% случаев, однако ее точная распространенность не известна. Также остается не выясненной связь артралгии с наличием исходных структурных изменений у пациента. Исследований, посвященных оценке риска развития собственно артропатий у взрослых пациентов, не проводилось.

Тендинопатии (тендинит и разрыв сухожилия, преимущественно Ахиллова) описаны при лечении всеми препаратами фторхинолонов для системного применения. Cогласно результатам систематических обзоров, тендинопатии несколько чаще наблюдаются при применении офлоксацина, пефлоксацина и ципрофлоксацина, чем других препаратов этой группы [28, 29]. Риск их развития при применении офлоксацина и левофлоксацина зависит от дозы и продолжительности применения [30].

В эпидемиологических исследованиях частота развития тендинопатий при применении фторхинолонов составила 1:2000 [6], по данным FDA – 1,3-5,6 на 10 тыс. пациенто-лет [31]. Однако у пациентов с факторами риска (см. таблицу) вероятность их развития существенно повышается. Например, у лиц, перенесших трансплантацию почки, она может достигать 12,2–15,6% [32], а в возрасте старше 80 лет – увеличиваться в 20,4 раза [33]. В случае если при первых симптомах не принимаются адекватные терапевтические меры, поражение часто прогрессирует до разрыва сухожилия. Примерно у половины пациентов с разрывом сухожилий в недавнем анамнезе имелся прием глюкокортикостероидов [28].

В экспериментах на животных выявлено угнетающее действие фторхинолонов на заживление переломов костей [34]. Клиническое значение этой находки остается неясным, но до его выяснения авторы рекомендовали не применять фторхинолоны в периоперационном периоде пациентам, перенесшим эндопротезирование.

Фторхинолоны наряду с макролидами и азолами относятся к числу антимикробных препаратов, применение которых наиболее часто ассоциируется с удлинением интервала QT на ЭКГ [36]. Значительное удлинение интервала QT способствует развитию пируэтной аритмии (torsade de pointes) – потенциально фатальной полиморфной желудочковой тахикардии.

В связи с повышенным риском развития torsade de pointes с мирового фармацевтического рынка были отозваны грепафлоксацин и оригинальный препарат спарфлоксацина. Механизм удлинения интервала QT связан с блокадой калиевых каналов hERG ((human ether-a-go-go-related), прежде всего приводящей к ингибированию быстрого компонента калиевого тока замедленного выпрямления (IKr) из миоцитов, накоплению ионов калия в миоцитах и замедлению реполяризации желудочков.

Препараты фторхинолонов различаются по способности ингибировать hERG-каналы и как следствие – по способности индуцировать пируэтную аритмию [37]. По степени ингибирующего действия на hERG-каналы фторхинолоны можно расположить в следующем порядке: спарфлоксацин >грепафлоксацин >моксифлоксацин >гатифлоксацин >левофлоксацин >ципрофлоксацин >офлоксацин, что совпадает с ранжированием фторхинолонов по частоте регистрации удлинения QT на ЭКГ [10].

Риск развития жизнеугрожающих аритмий при применении разных препаратов фторхинолонов, согласно результатам популяционного исследования, проведенного в Канаде в 1990–2007 гг. (1838 случаев) [38], представлен на рис. 2.

Среднее удлинение интервала QT, вызываемое фторхинолонами (3–6 мс) у пациентов с нормальным интервалом QT (450–470 мс), не имеет существенного клинического значения. Однако у лиц с исходным интервалом QT >500 мс применения фторхинолонов следует избегать.

К факторам риска удлинения QT относятся:

• женский пол;
• пожилой возраст;
• гипокалиемия, выраженная гипомагниемия;
• брадикардия;
• недавняя кардиоверсия при фибрилляции предсердий, особенно препаратами, удлиняющими QT;
• хроническая сердечная недостаточность;
• гипертрофия левого желудочка;
• желудочковая аритмия;
• лечение дигоксином;
• одновременное использование 2 препаратов, удлиняющих QT;
• наследственная предрасположенность к удлинению QT [6, 40].

Поскольку степень удлинения интервала QT зависит от концентрации фторхинолонов, риск аритмии увеличивается под влиянием факторов, повышающих концентрации этих препаратов в крови или снижающих их клиренс, в т.ч. при нарушении функции почек или печени, на фоне лекарственных взаимодействий, при очень быстром внутривенном введении [6, 39].

Результаты недавно опубликованного пилотного исследования позволяют предположить, что риск влияния левофлоксацина на продолжительность интервала QT зависит от циркадианных ритмов и может быть снижен путем адаптации времени его введения к суточным колебаниям сердечно-сосудистых показателей [40]. Максимальное повышение риска удлинения интервала QT наблюдалось в случае введения препарата в 14.00, минимальное – в 6.00, однако эти данные требуют подтверждения в дальнейших исследованиях.

В ряде исследований была выявлена ассоциация между применением фторхинолонов и нарушением гомеостаза глюкозы. Максимальный риск развития гипогликемии характерен для гатифлоксацина [41, 42]. В сравнительном исследовании риск развития гипогликемии при применении гатифлоксацина в 2,81 раза превышал таковой при применении левофлоксацина [41]. Кроме того, гатифлоксацин ассоциировался с высоким риском развития гипергликемии (отношение шансов – 16,7), в то время как при применении других фторхинолонов риска развития этого осложнения не выявлено [42, 43]. Повышенный риск дисгликемии в сочетании с риском развития галлюцинаций, лекарственного поражения печени и пурпуры послужили основанием к прекращению применения гатифлоксацина в ряде стран [32].

О хорошей переносимости левофлоксацина свидетельствуют и результаты фармакоэпидемиологического исследования в США, в котором оценивалась частота обращений амбулаторных пациентов за медицинской помощью по поводу НР фторхинолонов [44]. Расчетное число посещений в год на 10 тыс. населения оказалось минимальным при применении ципрофлоксацина – 6,4 (95% доверительный интервал [ДИ] – 4,5–8,4), максимальным – при применении моксифлоксацина – 20,7 (95% ДИ – 11,9–29,5), при лечении левофлоксацином оно составило 8,9 (95% ДИ – 6,2–11,5).

Таким образом, левофлоксацин обладает широким спектром антибактериальной активности в отношении разнообразных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая P. aeruginosa, отличными фармакокинетическими свойствами, позволяющими достигать высоких концентраций в очагах инфекции различной локализации и проявлять активность в отношении внутриклеточных возбудителей, и хорошей переносимостью, по крайней мере не уступающей таковой антибиотиков других широко применяемых групп, а во многих случаях и превосходящей ее, что определяет благоприятное соотношение «польза–риск» препарата при многих внебольничных и нозкомиальных инфекциях.

Риск развития серьезных НР при применении левофлоксацина в целом ниже, чем при применении других фторхинолонов, и может быть значительно снижен путем рационального применения препарата, подразумевающего учет факторов риска развития определенных НР у конкретного пациента. Рациональное применение левофлоксацина, как и других препаратов фторхинолонов, также позволит снизить темпы нарастания антибиотикорезистентности к ним, которое в настоящее время вызывает беспокойство у медицинской общественности. В частности, на это направлено недавно выпущенное предостережение FDA о необходимости ограничения применения фторхинолонов при острых синуситах, обострениях хронического бронхита и инфекциях мочевыводящих путей, для лечения которых существуют альтернативные опции. Кроме того, в качестве меры, потенциально позволяющей снизить риск развития резистентности, рассматривается применение коротких 5-дневных курсов левофлоксацина в высокой дозе (750 мг) [2, 45]. Данный режим терапии позволяет создавать более высокие концентрации антибиотика в крови, быстрее устранять симптомы инфекции и повышать приверженность пациентов терапии. При этом профиль безопасности и частота побочных эффектов левофлоксацина при применении в дозах 500 и 750 мг существенно не различались как в клинических, так и в фармакоэпидемилогических исследованиях.

С целью снижения стоимости лечения левофлоксацином целесообразно использовать его эффективные генерики, в частности препарат Леволет Р (Доктор Реддис Лабораторис).

Показания к применению

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к левофлоксацину микроорганизмами:

• внебольничная пневмония;
• осложненные инфекции мочевыводящих путей и пиелонефрит;
• хронический бактериальный простатит;
• инфекции кожных покровов и мягких тканей;
• для комплексного лечения лекарственно-устойчивых форм туберкулеза;
• профилактика и лечение сибирской язвы при воздушно-капельном пути заражения.

Для лечения следующих инфекционно-воспалительных заболеваний левофлоксацин может применяться в качестве альтернативы другим противомикробным препаратам:

• острый синусит;
• обострение хронического бронхита;
• неосложненный цистит.

При применении препарата Левофлоксацин Эколевид® следует учитывать официальные национальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных препаратов, а также чувствительность патогенных микроорганизмов в конкретной стране (см. раздел «Особые указания»).

Левофлоксацин

Частота того или иного побочного эффекта определяется при помощи следующей таблицы:

Аллергические реакции: иногда – зуд и покраснение кожи; редко — общие реакции гиперчувствительности (анафилактические и анафилактоидные реакции) с такими симптомами, как крапивница, сужение бронхов и возможно — тяжелое удушье; очень редко — отеки кожи и слизистых оболочек (например, в области лица и глотки), внезапное падение артериального давления и шок, повышенная чувствительность к солнечному и ультрафиолетовому излучению (см. «Особые указания»), аллергический пневмонит, васкулит; в отдельных случаях — тяжелые высыпания на коже с образованием волдырей, например, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и экссудативная многоформная эритема. Общим реакциям гиперчувствительности могут иногда предшествовать более легкие кожные реакции. Названные выше реакции могут развиться уже после первой дозы через несколько минут или часов после введения препарата.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, диарея, повышение активности ферментов печени (например, аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы); иногда — потеря аппетита, рвота, боли в животе, нарушения пищеварения; редко — диарея с примесью крови, которая в очень редких случаях может являться признаком воспаления кишечника и даже псевдомембранозного колита (см. «Особые указания»).

Со стороны обмена веществ: очень редко — снижение концентрации глюкозы в крови, имеющее особое значение для больных, страдающих сахарным диабетом (возможные признаки гипогликемии: повышение аппетита, нервозность, испарина, дрожь). Опыт применения других хинолонов свидетельствует о том, что они способны вызывать обострение порфирии у больных, уже страдающих этим заболеванием. Подобный эффект не исключается и при применении препарата левофлоксацин.

Со стороны нервной системы: иногда — головная боль, головокружение и/или оцепенение, сонливость, нарушения сна;редко — беспокойство, парестезии в кистях рук, дрожь, психотические реакции типа галлюцинаций и депрессий, возбужденное состояние, судороги и спутанность сознания;очень редко — нарушения зрения и слуха, нарушения вкусовой чувствительности и обоняния, понижение тактильной чувствительности.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — усиленное сердцебиение, снижение артериального давления; очень редко — сосудистый (шокоподобный) коллапс; в отдельных случаях — удлинение интервала Q-T.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко — поражения сухожилий (включая тендинит), суставные и мышечные боли;очень редко — разрыв сухожилий (например, ахиллова сухожилия); этот побочный эффект может наблюдаться в течение 48 часов после начала лечения и может носить двусторонний характер (см. «Особые указания»), мышечная слабость, имеющая особое значение для больных с бульбарным синдромом; в отдельных случаях — поражения мышц (рабдомиолиз).

Со стороны мочевыделительной системы: редко — повышение уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови; очень редко — ухудшение функции почек вплоть до острой почечной недостаточности, интерстициальный нефрит.

Со стороны органов кроветворения: иногда — увеличение числа эозинофилов, уменьшение числа лейкоцитов; редко – нейтропения, тромбоцитопения, что может сопровождаться усилением кровоточивости; очень редко — агранулоцитоз и развитие тяжелых инфекций (стойкое или рецидивирующее повышение температуры тела, ухудшение самочувствия); в отдельных случаях — гемолитическая анемия; панцитопения.

Прочие: иногда — общая слабость; очень редко — лихорадка.

Любая антибиотикотерапия может вызывать изменения микрофлоры, которая в норме присутствует у человека. По этой причине может произойти усиленное размножение бактерий и грибов, устойчивых к применяемому антибиотику, которое в редких случаях может потребовать дополнительного лечения.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к левофлоксацину, другим фторхинолонам или компонентам препарата, эпилепсия, поражение сухожилий при ранее проводившемся лечении хинолонами, беременность, период лактации, детский и подростковый возраст (до 18 лет), миастения gravis.

Непереносимость лактозы или недостаточность лактaзы, а также глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Ввиду отсутствия возможности разделения таблетки надвое противопоказано применение препарата у пациентов с нарушениями функции почек:

• у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин невозможно применение при режиме дозирования с первоначальной дозировкой 250 мг/24 ч;
• у пациентов с клиренсом креатинина менее 20 мл/мин невозможно применение при режиме дозирования с первоначальной дозировкой 500 мг/24 ч и 500 мг/12 ч;
• при клиренсе креатинина менее 10 мл/мин (в т.ч. при гемодиализе и постоянном амбулаторном перитонеальном диализе) невозможно применение для всех режимов дозирования.

С осторожностью

• У пациентов, предрасположенных к развитию судорог [у пациентов с предшествующими поражениями центральной нервной системы (ЦНС); у пациентов, одновременно принимающих препараты, снижающие порог судорожной активности головного мозга, такие как фенбуфен, теофиллин] (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• У пациентов с латентным или манифестированным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (повышенный риск развития гемолитических реакций при лечении хинолонами);
• У пациентов с нарушениями функции почек (требуется обязательный контроль функции почек, а также коррекция режима дозирования, см. раздел «Способ применения и дозы»);
• У пациентов с известными факторами риска удлинения интервала QT: у пациентов пожилого возраста; у пациентов женского пола; у пациентов с нескорректированными электролитными нарушениями (с гипокалиемией, гипомагниемией); с синдромом врожденного удлинения интервала QT; с заболеваниями сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия); при одновременном приеме лекарственных препаратов, способных удлинять интервал QT (антиаритмические средства класса IA и III, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики) (см. разделы «Передозировка», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»);
• У пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные гипогликемические препараты (например, глибенкламид) или препараты инсулина (возрастает риск развития гипогликемии);
• У пациентов с тяжелыми нежелательными реакциями на другие фторхинолоны, такими как тяжелые неврологические реакции (повышенный риск развития аналогичных нежелательных реакций при применении левофлоксацина);
• У пациентов с психозами или у пациентов, имеющих в анамнезе психические заболевания (см. раздел «Особые указания»);
• У пациентов пожилого возраста, у пациентов после трансплантации, а также при сопутствующем применении глюкокортикостероидов (повышенный риск развития тендинитов и разрыва сухожилий) (см. раздел «Особые указания»).

Фторхинолоновые антибиотики: опасные и непредсказуемые

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) предупредило, что антибактериальные препараты, относящиеся к группе фторхинолонов (fluoroquinolone), характеризуются повышенным риском редких, но серьезных побочных реакций — разрывами аневризмы аорты или расслоениями аорты. Подобные явления могут привести к обильным кровотечениям и смертельному исходу. Информационное письмо свидетельствует об указанных рисках в случае применения равно как пероральных, так и инъекционных фторхинолонов системного действия.

Согласно рекомендациям регулятора, фторхинолоны не следует назначать пациентам с повышенным риском указанных неблагоприятных событий — разве что нет иных вариантов лечения либо преимущества терапии перевешивают ее риски. В группу высокого риска попадают люди с закупоркой или аневризмой аорты и других кровеносных сосудов в анамнезе либо склонностью к таковым (например, при атеросклерозе периферических сосудов), повышенным артериальным давлением, некоторыми генетическими нарушениями, связанными с изменениями кровеносных сосудов (включая синдром Марфана и синдром Элерса — Данлоса), а также в пожилом возрасте.

Пациентам следует незамедлительно обратиться за неотложной помощью в случае внезапной, тяжелой и продолжительной боли в животе, груди или спине. Необходимо понимать, что симптомы аневризмы аорты зачастую не проявляются до того момента, пока она не увеличится до больших размеров или не разорвется.

Имеющиеся в распоряжении FDA сообщения о небезопасном применении фторхинолонов и данные четырех обсервационных клинических исследований позволили установить риск аневризмы аорты, связанной с назначением фторхинолонов, в пределах от 9 случаев на 100 тыс. человек в год (общая популяция) до 300 случаев на 100 тыс. человек в год (в группе высокого риска). В любом случае фторхинолоны приблизительно вдвое увеличивают риск разрыва аневризмы аорты или расслоения аорты.

Изображения носят иллюстративный характер и относятся к препаратам, присутствующим на российском рынке. Источники изображений находятся в открытом публичном доступе.

«Мосмедпрепараты»

Фторхинолоновые лекарственные соединения, применяемые в медицинской практике уже свыше 30 лет, обладают выраженной противомикробной активностью широкого спектра действия. Классическими антибиотиками они не считаются (хотя и весьма близки к ним), поскольку не имеют природных аналогов. Бактерицидный механизм действия фторхинолонов связан с эрадикацией микроорганизмов путем вмешательства в цикл репликации их ДНК. Фторхинолоновые молекулы ингибируют бактериальные топоизомеразу II (ДНК-гиразу) и топоизомеразу IV, тем самым подавляя репликацию и транскрипцию ДНК.

Предупреждение FDA касается фторхинолонов, одобренных в Соединенных Штатах и применяемых во всём мире:

• делафлоксацин (delafloxacin);
• ципрофлоксацин (ciprofloxacin);
• гемифлоксацин (gemifloxacin);
• левофлоксацин (levofloxacin);
• моксифлоксацин (moxifloxacin);
• офлоксацин (ofloxacin).

Тем не менее это не означает, что другие фторхинолоновые препараты избавлены от вышеобозначенных проблем с безопасностью. Ассортимент имеющихся на рынке фторхинолонов впечатляет (отмеченные курсивом изъяты из продажи цивилизованных стран — из-за побочных реакций или устаревания):

Первое поколение фторхинолонов

• циноксацин (cinoxacin);
• флумехин (flumequine);
• налидиксовая кислота (nalidixic acid);
• оксолиновая кислота (oxolinic acid);
• пипемидовая кислота (pipemidic acid);
• пиромидовая кислота (piromidic acid);
• розоксацин (rosoxacin).

Второе поколение фторхинолонов

• ципрофлоксацин (ciprofloxacin);
• эноксацин (enoxacin);
• флероксацин (fleroxacin);
• ломефлоксацин (lomefloxacin);
• надифлоксацин (nadifloxacin);
• норфлоксацин (norfloxacin);
• офлоксацин (ofloxacin);
• пефлоксацин (pefloxacin);
• руфлоксацин (rufloxacin).

Третье поколение фторхинолонов

• балофлоксацин (balofloxacin);
• грепафлоксацин (grepafloxacin);
• левофлоксацин (levofloxacin);
• пазуфлоксацин (pazufloxacin);
• спарфлоксацин (sparfloxacin);
• темафлоксацин (temafloxacin);
• тозуфлоксацин (tosufloxacin).

Четвертое поколение фторхинолонов

• алатрофлоксацин (alatrofloxacin);
• безифлоксацин (besifloxacin);
• делафлоксацин (delafloxacin);
• финафлоксацин (finafloxacin);
• гареноксацин (garenoxacin);
• гатифлоксацин (gatifloxacin);
• гемифлоксацин (gemifloxacin);
• моксифлоксацин (moxifloxacin);
• озеноксацин (ozenoxacin);
• ситафлоксацин (sitafloxacin);
• прулифлоксацин (prulifloxacin);
• тровафлоксацин (trovafloxacin).

Пятое поколение фторхинолонов

• немоноксацин (nemonoxacin).

Фторхинолоны уже отметились рядом серьезных проблем в отношении собственной безопасности:

• июль 2008 года: тендинит и разрыв сухожилия (обычно страдает ахиллово сухожилие)— особенно у людей старше 60 лет, при сопутствующей терапии стероидами или прошедших трансплантацию почки, сердца или легкого;

• август 2013 года: периферическая нейропатия, причем иногда необратимая;

• май 2021 года: риски, связанные с инвалидизацией (потенциально постоянной), перевешивают преимущества фторхинолонов, и потому они не рекомендованы для терапии острого синусита, острого бронхита или неосложненных инфекций мочевыводящих путей;

• июль 2021 года: фторхинолоны настоятельно не рекомендовано применять в лечении острого бактериального синусита (ABS), обострения хронического бронхита бактериальной этиологии (ABECB) или неосложненных инфекций мочевыводящих путей (UTI);

• июль 2021 года: существенное снижение уровня сахара в крови (что весьма опасно при сахарном диабете) и психические расстройства (нарушение внимания, ажитация, нервозность, нарушение памяти, делирий, ночные кошмары, паранойя, галлюцинации).

Способ применения и дозы

Внутрь. Один или два раза в сутки. Таблетки следует проглатывать, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости (от 0,5 до 1 стакана).

Препарат можно принимать перед едой или в любое время между приемами пищи, так как прием пищи не влияет на абсорбцию препарата (см. раздел «Фармакокинетика»).

Препарат следует принимать не менее чем за 2 ч до или через 2 ч после приема препаратов, содержащих магний и/или алюминий, железо, цинк, или сукральфата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Учитывая то, что биодоступность левофлоксацина при приеме препарата Левофлоксацин Эколевид® в таблетках равна 99-100 %, в случае перевода пациента с внутривенной инфузии другими препаратами левофлоксацина, прием таблеток Левофлоксацин Эколевид® следует продолжать в той же дозе, которая применялась при внутривенной инфузии препаратов левофлоксацина (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пропуск приема одной или нескольких доз препарата

Если случайно пропущен прием препарата, то надо, как можно скорее, принять очередную дозу и далее продолжать принимать препарат Левофлоксацин Эколевид® согласно рекомендованному режиму его дозирования.