Терапия лактазной недостаточности у детей первых месяцев жизни

Мальабсорбция

• Мальабсорбция (синдром нарушенного всасывания) характеризуется расстройством всасывания в тонкой кишке одного или нескольких питательных веществ и возникновением нарушения обменных процессов.
• Выделяют наследственно обусловленный и приобретенный синдром нарушенного всасывания.
• Кишечные проявления мальабсорбции: диарея, полифекалия, стеаторея, креаторея, амилорея.
• Синдром нарушенного всасывания проявляется нарушениями белкового, углеводного, жирового, витаминного, минерального и водносолевого обмена веществ.

В
кишечнике, как известно, происходит заключительный этап процесса пищеварения и всасывания пищи, а также выделение ряда веществ. При поражении того или иного отдела кишечника возникает группа признаков, характеризующих его заболевания. Так, при поражении тонкой кишки наиболее часто наблюдаются синдром недостаточности пищеварения и синдром недостаточности кишечного всасывания. Эти два синдрома тесно связаны между собой, точнее, недостаточность пищеварения является составной частью синдрома нарушенного всасывания. Синдром недостаточности пищеварения это проявления нарушений переваривания пищевых веществ вследствие дефицита пищеварительных ферментов. В основе возникновения нарушения пищеварения лежит генетически обусловленная или приобретенная недостаточная выработка пищеварительных ферментов тонкой кишки. Причем наблюдается либо отсутствие синтеза одного или нескольких ферментов, либо снижение их активности, либо изменение биохимических реакций, влияющих на ферментативную активность. Среди врожденных ферментопатий наиболее часто встречается недостаточность дисахаридаз (лактазы, сахаразы, изомальтазы и др.), пептидаз (глутеновая энтеропатия), энтерокиназы. Приобретенные ферментопатий наблюдаются при заболеваниях (хронический энтерит, болезнь Крона, дивертикулез с дивертикулитом и др.) и резекции тонкой кишки, заболеваниях других органов пищеварения (панкреатит, гепатит, цирроз печени) и органов эндокринной системы (диабет, гипертиреоз), а также при приеме некоторых лекарственных препаратов (антибиотики, цитостатики и др.) и облучении. Из приобретенных ферментопатий наиболее часто встречается алиментарная, при которой нарушения выработки и активности ферментов связаны с характером питания. Так, дефицит белка, витаминов, микроэлементов в рационе, несбалансированное питание (аминокислотный дисбаланс, нарушение соотношения между жирными кислотами, водо- и жирорастворимыми витаминами, минеральными солями) могут приводить к стойким расстройствам процесса пищеварения. Угнетение активности и биосинтеза ферментов и белка может быть обусловлено и токсическим воздействием некоторых естественных компонентов пищи или загрязняющими их чужеродными примесями. В ряде пищевых продуктов (бобовые, злаковые, рис, яйца и др.) обнаружены термостабильные специфические белковые ингибиторы, которые образуют стойкие комплексы с протеиназами желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), вызывая угнетение их активности и вследствие этого нарушение переваривания и усвоения белка пищи. Биосинтез некоторых ферментов нарушается при недостаточности коферментов — водорастворимых витаминов. Это связано с наличием в пищевых продуктах антивитаминов, которые разрушают или замещают витамины в структуре молекулы фермента, значительно уменьшая или полностью подавляя специфическое действие витаминов. Антагонистами никотиновой кислоты являются низкомолекулярные соединения — ниацитин и ниациноген, выделенный из кукурузы, пиридоксина — линатин, содержащийся в семенах льна. Пресноводные рыбы содержат тиаминазу, которая катализирует гидролитическое расщепление тиамина. Находящийся в сырых яйцах белок авидин образует в ЖКТ стойкий комплекс с биотином. Загрязнение пищевых продуктов солями тяжелых металлов (ртуть, мышьяк), пестицидами, микотоксинами (афлатоксины, трихотеценовые микотоксины и др.), которые реагируют с сульфгидрильными группами белковых молекул, подавляют биосинтез белка, вызывают угнетение ферментативной активности. Выделяют несколько форм синдрома недостаточности пищеварения:

• нарушение преимущественно полостного пищеварения,
• нарушение преимущественно пристеночного (мембранного) пищеварения,
• нарушение преимущественно внутриклеточного пищеварения,
• смешанные формы.

Все эти нарушения сопровождаются поносами, метеоризмом и другими диспепсическими расстройствами. Вместе с тем, каждая из форм имеет свои патогенетические особенности. Нарушение преимущественно полостного пищеварения (диспепсия)

возникает вследствие некомпенсированного снижения секреторной функции желудка, кишечника, поджелудочной железы, желчеотделения. Существенную роль в ее возникновении играет нарушение двигательной функции ЖКТ: застой содержимого вследствие спазма, стеноза или сдавления кишки либо ускоренный пассаж пищевого химуса, обусловленный ускоренной перистальтикой. Появлению диспепсии способствуют перенесенные кишечные инфекции, изменение кишечной микрофлоры, когда уменьшается число бифидумбактерий и кишечной палочки, заселяются микроорганизмами верхние отделы тонкой кишки, активируется патогенная флора, вызывая процессы брожения и гниения в толстой кишке. К диспепсии приводят алиментарные нарушения: переедание, несбалансированное питание и употребление чрезмерного количества либо углеводов, либо белков, либо жиров; употребление пищи, лишенной витаминов. Особенно опасна чрезмерная пищевая нагрузка в сочетании с психическим и физическим перенапряжением, перегреванием, переохлаждением, т. е. с факторами, приводящими к торможению секреторной функции пищеварительных желез. В патогенезе диспепсии важную роль играет недостаточно полное расщепление пищевых веществ пищеварительными ферментами, находящимися в полости кишечника.
Недостаточность пристеночного пищеварения
развивается при хронических заболеваниях тонкой кишки, морфологическим субстратом которых являются воспалительные, дистрофические и склеротические изменения слизистой оболочки, изменение структуры ворсинок и микроворсинок и уменьшение их числа на единицу поверхности. Возникновению недостаточности пристеночного пищеварения способствуют изменение ферментного слоя кишечной поверхности и расстройства кишечной перистальтики, при которых нарушается перенос пищевых веществ из полости кишки на поверхность энтероцитов.
Недостаточность внутриклеточного пищеварения
связана с первичной или вторичной ферментопатией, в основе которой лежит генетически обусловленная или приобретенная непереносимость дисахаридов и некоторых белков. Первичная недостаточность внутриклеточного пищеварения, как правило, развивается у детей раннего возраста при введении в пищу непереносимого дисахарида. Приобретенная недостаточность чаще является следствием заболеваний тонкой кишки. В патогенезе синдрома существенное значение имеет усиление процессов брожения вследствие поступления нерасщепленных дисахаридов в толстую кишку и активации микробной флоры, токсическое воздействие фракций некоторых белков (глиадина).
Синдром нарушенного всасывания (мальабсорбция)
характеризуется расстройством всасывания в тонкой кишке одного или нескольких питательных веществ и нарушением обменных процессов.
В основе развития этого синдрома лежит ряд факторов:

• морфологические изменения слизистой оболочки тонкой кишки,
• изменение ферментных систем, нарушение переваривания пищевых веществ,
• расстройство специфических транспортных механизмов,
• кишечный дисбактериоз,
• нарушение двигательной функции кишечника.

Выделяют первичный (наследственно обусловленный) и вторичный (приобретенный) синдром нарушенного всасывания. Первичный синдром развивается при наследственных изменениях строения слизистой оболочки тонкой кишки и генетически обусловленной ферменТопатии. В эту группу входит относительно редко встречающееся врожденное нарушение всасывания в тонкой кишке, обусловленное дефицитом в слизистой оболочке тонкой кишки специфических ферментов-переносчиков. При этом нарушается всасывание моносахаридов и аминокислот (например, триптофана). К этой группе относится и нарушение всасывания белка злаков (пшеницы, ячменя, ржи, овса) — глутена, приводящее к возникновению глутеновой болезни. Из первичных нарушений всасывания у взрослых чаще встречается непереносимость дисахаридов. Вторичный синдром недостаточности всасывания связан с приобретенными изменениями структуры слизистой оболочки тонкой кишки, возникающими при тех или иных ее заболеваниях, а также болезнях других органов брюшной полости с вовлечением в патологический процесс тонкой кишки. Среди заболеваний тонкой кишки, характризующихся нарушением процесса кишечной абсорбции, — хронический энтерит, болезнь Крона, болезнь Уипла, экссудативная энтеропатия, дивертикулез с дивертикулитом, обширная (более 1 м) резекция и опухоли тонкой кишки. Синдром недостаточности всасывания может усугубиться при сопутствующих заболеваниях поджелудочной железы, протекающих с нарушением ее внешнесекреторной функции, гепатобилиарной системы. Наблюдают его при заболеваниях, протекающих с вовлечением в патоло гический процесс тонкой кишки, в частности при амилоидозе, склеродермии, агаммаглобулинемии, абеталипопротеинемии, лимфоме, сердечной недостаточности, расстройствах артерио-мезентериального кровообращения, тиреотоксикозе и гипопитуитаризме. Всасывание нарушается также при отравлениях, кровопотерях, авитаминозе, лучевом повреждении. Тонкая кишка очень чувствительна к действию ионизирующего излучения, при котором нарушается нейрогуморальная регуляция, возникают цитохимические и морфологические изменения ее слизистой оболочки, дистрофия и укорочение ворсинок, нарушение ультраструктуры эпителия и его слущивание, уменьшаются и деформируются микроворсинки, снижается их общее количество, повреждается структура митохондрия. Вследствие этих изменений нарушается процесс всасывания при облучении, особенно его пристеночная фаза. Возникновение синдрома недостаточности всасывания при острых и подострых состояниях связано с различными факторами:

• острые и подострые состояния — нарушение кишечного переваривания пищевых веществ, ускоренный пассаж содержимого по кишечнику,
• хронические состояния — дистрофические, атрофические, склеротические изменения слизистой оболочки тонкой кишки.

При острых и подострых состояниях нарушение всасывания обусловлено прежде всего расстройством процесса пищеварения и двигательной функции, а при хронических — изменением структуры слизистой оболочки тонкой кишки. При этом укорачиваются и уплощаются ворсины и крипты, уменьшается число микроворсинок, в стенке кишки разрастается фиброзная ткань, нарушается крово- и лимфообращение. Уменьшение общей всасывательной поверхности и всасывательной способности приводит к нарушению процессов кишечного всасывания. Вследствие этого в организм в недостаточном количестве поступают продукты гидролиза белков, жиров, углеводов, а также минеральных солей и витаминов. Нарушаются обменные процессы, развивается картина, напоминающая алиментарную дистрофию, Патологический процесс в тонкой кишке, который возникает при белковой недостаточности, напоминает таковой при заболеваниях кишечника. Он характеризуется истончением слизистой оболочки, потерей дисахаридаз щеточной каймы, нарушением всасывания моно- и дисахаридов, уменьшением переваривания и всасывания белков, увеличением времени транспорта содержимого по кишке, заселением бактериями верхних отделов тонкой кишки. Вследствие нарушения структуры слизистой оболочки тонкой киши изменяется ее пассивная проницаемость, благодаря чему крупные макромолекулы могут проникать в субэпителиальные ткани, повышается вероятность функционального повреждения межклеточных связей. Недостаточное образование ферментов, расщепляющих белки, транспортных переносчиков конечных продуктов пищеварения через кишечную стенку приводит к дефициту аминокислот и белковому голоданию организма. Дефекты процесса гидролиза, нарушение всасывания и утилизации углеводов приводят к дефициту моно- и дисахаридов. Расстройство процессов расщепления и всасывания липидов усиливает стеаторею. В нарушении всасывания жиров, которое изучено наиболее полно, существенную патогенетическую роль играют, помимо изменения слизистой оболочки и дисбактериоза кишечника, пониженная секреция панкреатической липазы и нарушение эмульгирования жиров желчными кислотами. Нарушение всасывания жира возникает и при избыточном поступлении с пищей солей кальция и магния. У больных с заболеваниями кишечника появляется дефицит водо- и жирорастворимых витаминов, железа, микроэлементов, обусловленный нарушением всасывания этих веществ. Отмечено влияние одних пищевых веществ на всасывание других. Так, у больных с нарушением всасывания никотиновой кислоты выявляется белковая недостаточность, в частности дефицит триптофана. Имеются сведения о зависимости всасывания различных веществ от локализации процесса в тонкой кишке. Поражение преимущественно проксимальных отделов тонкой кишки сопровождается нарушением всасывания витаминов группы В, фолиевой кислоты, железа, кальция, моносахаридов, средних отделов — нарушением всасывания аминокислот и жирных кислот, дистальных отделов — витамина В12 и желчных кислот. Избирательная недостаточность только одного питательного вещества встречается крайне редко, чаще страдает всасывание ряда ингредиентов, что обусловливает разнообразие клинических проявлений синдрома нарушенного всасывания. Клиническая картина этого синдрома достаточно характерна: сочетание диареи и других кишечных проявлений (полифекалия, стеаторея, креаторея, амилорея) с расстройством всех видов обмена веществ. Нарастают истощение больного вплоть до кахексии; общая слабость, снижение работоспособности; иногда возникают психические расстройства, ацидоз. Частыми признаками являются: полигиповитаминоз, остеопороз и даже остеомаляция, В12-фолиево- и железодефицитная анемия, трофические изменения кожи, ногтей, гипопротеинемические отеки, атрофия мышц, полигландулярная недостаточность. Кожа становится сухой, нередко местами гиперпигментированной, возникают отеки вследствие нарушения белкового и водно-электролитного обмена, подкожная клетчатка развита слабо, выпадают волосы, повышена ломкость ногтей. Вследствие дефицита витаминов появляются: при недостаточности тиамина — парестезии кожи рук и ног, боли в ногах, бессонница; никотиновой кислоты — глоссит, пеллагроидные изменения кожи; рибофлавина хейлит, ангулярный стоматит; аскорбиновой кислоты — кровоточивость десен, кровоизлияния на коже; витамина А — расстройство сумеречного зрения; витамина В12, фолиевой кислоты, железа-анемия. К клиническим признакам, связанным с нарушением обмена электролитов, относятся тахикардия, артериальная гипотония, жажда, сухость кожи и языка при дефиците натрия; боли и слабость в мышцах, ослабление сухожильных рефлексов, нарушение сердечного ритма, чаще в виде экстрасистолии — при дефиците калия — положительный симптом мышечного валика вследствие повышения нервно-мышечной возбудимости, ощущение онемения губ и пальцев, остеопороз, иногда остеомаляция, переломы костей, судороги мышц — при недостатке кальция. Изменения эндокринных органов проявляются нарушением менструального цикла, возникновением импотенции, признаков гипокортицизма. Диагноз синдрома нарушенного всасывания ставят на основании клинической картины болезни, определения в сыворотке крови содержания общего белка, белковых фракций, иммуноглобулинов, общих липидов, холестерина, калия, кальция, натрия, железа. При исследовании крови выявляют, помимо анемии, гипопротеинемию, гипохолестеринемию, гипокальциемию, гипоферремию, умеренную гипогликемию. Копрологическое исследование обнаруживает стеаторею, креаторею, амилорею (выявляют внеклеточный крахмал), повышенное выделение с калом непереваренных пищевых веществ. При дисахаридазной недостаточности снижается рН кала до 5,0 и ниже, тест на сахар вследствие этого молока в кале и моче положителен. При дефиците лактазы и непереносимости вследствие этого молока можно иногда обнаружить лактозурию. В диагностике непереносимости дисахаридов помогают пробы с нагрузкой моно- и дисахаридами (глюкозой, D-ксилозой, сахарозой, лактозой) с последующим определением их в крови, кале, моче. В диагностике глутеновой болезни прежде всего учитывают эффективность безглутеновой (не содержащей продукты из пшеницы, ржи, овса, ячменя) диеты, обнаружение антител к глутену в сыворотке крови, а в диагностике экссудативной гипопротеинемической энтеропатии — суточную экскрецию белка с калом и мочой. Ценную информацию можно получить при рентгенологическом исследовании тонкой кишки, обращая внимание на пассаж бария, рельеф слизистой оболочки, уровень жидкости и газа. Гистологическое исследование биоптата слизистой оболочки тощей или дистального отдела двенадцатиперстной кишки позволяет охарактеризовать морфологический субстрат синдрома нарушенного всасывания и в ряде случаев (например, при болезни Уипла) определить его причину. Помогают диагностике и позволяют составить представление о степени нарушения всасывания различных продуктов кишечного гидролиза тесты на всасывание: кроме пробы с D-ксилозой, галактозой и другими сахаридами, применяются йод-калиевая проба, исследования с нагрузкой железом, каротином. С этой целью используют также методы, основан ные на применении веществ, меченных радиоактивными изотопами: альбумин, казеин, метионин, глицин, олеиновая кислота, витамин В12, фолиевая кислота и другие, а также метод еюноперфузии. Лечение синдрома нарушенного всасывания включает:

• диету с ограничением (исключением) непереносимых, трудноперевариваемых и раздражающих кишечник продуктов,
• средства, стимулирующие процессы мембранного гидролиза в тонкой кишке,
• коррекцию метаболических расстройств,
• ферментные препараты,
• антидиарейные средства,
• средства, нормализующие кишечную флору,
• симптоматические средства.

Лечение первичного (наследственно обусловленного) синдрома нарушенного всасывания состоит прежде всего в назначении диеты с исключением или ограничением непереносимых продуктов и блюд, которые вызывают патологический процесс в тонкой кишке. Так, при непереносимости моно- и дисахаридов рекомендуют рацион, не содержащий их или содержащий в незначительном количестве; при непереносимости глутена (глутеновая болезнь) назначают безглутеновую диету. При вторичном (приобретенном) синдроме нарушенной кишечной абсорбции в первую очередь следует лечить основное заболевание. В связи с недостаточной активностью ферментов мембранного пищеварения назначают анаболические стероиды (ретаболил, неробол), ингибитор фосфодиэстеразы — эуфиллин, индуктор лизосомальных ферментов — фенобарбитал, которые стимулируют процессы мембранного гидролиза в тонкой кишке. Нормализуют абсорбцию моносахаридов, повышая ее при низких показателях и снижая — при высоких, ингибиторы кининов (пармидин), холинолитические (атропин) и ганглиоблокирующие (бензогексоний) средства, С целью коррекции метаболических расстройств назначают парентеральное введение белковых гидролизатов, интралипида, глюкозы, электролитов, железа, витаминов. Хорошие результаты при остеопорозе получены от применения препаратов, влияющих на ремоделирование костной ткани (2% раствор ксидифона — 5 мг/кг/сут в сочетании с оксидевитом — 0,0005 — 0,001 мг/сут). В качестве заместительной терапии применяют панкреатичекие ферменты (панкреатин, мезимфорте, трифермент, панзинорм и др.). Антидиарейный эффект, помимо вяжущих и антибактериальных препаратов, включая интетрикс и смекту, дают энтеросорбенты — полифепан, билигнин и др. При синдроме нарушенного всасывания, связанного с кишечным дисбактериозом, рекомендуют антибактериальные препараты (короткие курсы антибиотиков широкого спектра действия, зубиотиков — бактрим, производных нафтиридина — невиграмон, а также интетрикс с последующим применением таких биологических препаратов, как бифидумбактерин, колибактерин, бификол, лактобактерин. При нарушении кишечной абсорбции, обусловленной расстройством функции подвздошной кишки (при терминальном илеите, резекции этого отдела тонкой кишки), назначают препараты, которые адсорбируют невсосавшиеся желчные кислоты, способствуя их выделению с фекалиями (лигнин) или образуют с ними в кишечнике невсасываемые комплексы (холестирамин), что также приводит к усилению выведения их из организма. Среди симптоматических средств, применяемых при синдроме нарушенного всасывания, — сердечнососудистые, спазмолитические, ветрогонные, вяжущие и др. Прогноз при синдроме нарушенной кишечной абсорбции, как и при любом страдании, зависит от своевременной диагностики и раннего назначения целенаправленной терапии. С этими обстоятельствами связана и профилактика вторичного нарушения всасывания в тонкой кишке.

Публикации в СМИ

Синдром мальабсорбции может быть обусловлен дефектом любого этапа пищеварения или патологией любого из органов ЖКТ.

Этиология • Гипервитаминоз и гиповитаминоз Е • Синдром нарушенного всасывания глюкозы и галактозы (*182380, 22q13.1, ген трансмембранного натриевого переносчика глюкозы SLC5A1, r).

Клинические проявления различны, т.к. нарушения всасывания могут касаться одного или нескольких питательных веществ • Изменённый зловонный кал, на поверхности воды в унитазе можно наблюдать плёнки жира или капли масла • Потеря массы тела • Отёки и асцит, возникающие вторично при гипоальбуминемии • Вторичная анемия вследствие нарушения всасывания железа, витамина В12, фолиевой кислоты или их сочетания • Боли в костях или переломы вследствие дефицита витамина D • Парестезии или тетания из-за дефицита кальция • Кровоточивость вследствие дефицита витамина К • Невропатии и другие проявления гиповитаминоза Е • Мышечная слабость вследствие дефицита калия.

Диагноз основывают на клинических данных и подтверждают лабораторными тестами.

• Анализ содержания жиров в кале. Положительный результат окраски суданом указывает на экскрецию с калом более 15 г жиров в день. Содержание жира определяют в 72-часовых пробах кала. В норме всасывается 93–95% поступивших с пищей жиров. Заболевание поджелудочной железы часто сочетается с экскрецией жиров в количестве, превышающем 20–30 г/день.

• Тест всасывания d-ксилозы, не требующей для всасывания ферментативного расщепления или образования мицелл, применяют для оценки целостности слизистой оболочки кишечника. Принимают 25 г внутрь. В моче, собранной за 5 ч, должно содержаться по меньшей мере 4–5 г d-ксилозы.

• Проба на невсосавшиеся углеводы. Поступление невсосавшихся углеводов в толстую кишку и ферментация их бактериями снижает рН кала; состояние особенно часто встречают при дефиците лактазы, а также при целиакии и синдроме короткой кишки.

• Исследование функций поджелудочной железы. Содержание бикарбоната и общего выделения жидкости из двенадцатиперстной кишки после стимуляции секретином с последующим использованием панкреатического химотрипсина (бентирамидная проба) для высвобождения парааминобензойной кислоты, выделяемой с мочой; экскреция с мочой, составляющая менее 60%, предполагает недостаточность поджелудочной железы.

• Измерение уровня каротина в крови. Витамин А жирорастворим, а уровень каротина определяется метаболизмом витамина; низкий уровень сывороточного каротина при нормальном потреблении витамина А может оказаться информативным для оценки мальабсорбции жиров.

• Рост бактерий •• Посев аспиратов тощей кишки. Отклонение от нормы: >104 микроорганизмов/мл. С уверенностью можно предполагать дисбактериоз при наличии облигатных анаэробов (клостридий и бактероидов), факультативных анаэробов (лактобацилл и энтерококков) или бактерий кишечной группы •• Дыхательные тесты на наличие солей жёлчных кислот основаны на способности бактерий деконъюгировать 14С-меченый холат глицина прежде, чем он сможет всосаться. Затем 14С-глицин трансформируется в 14СО2, а его содержание измеряют в выдыхаемом воздухе у больных с целью выявления чрезмерного роста бактерий •• Тест на индикан и 5-гидроксииндолуксусную кислоту в моче: повышенное содержание обусловлено увеличением метаболизма триптофана; тест неспецифичен, т.к. изменение уровней метаболитов триптофана выявляют также при карциноидном синдроме и болезни Уиппла.

• Рентгенография тонкой кишки — информативный диагностический метод, особенно при контрастировании воздухом. Депонирование или флоккуляция бария предполагает целиакию. Утолщённые складки наблюдают при болезни Уиппла, лимфоме, амилоидозе, радиационном энтерите, синдроме Золлингера–Эллисона и эозинофильном энтерите.

• Экскреторная проба Шиллинга. Применяют для диагностики нарушения всасывания витамина В12. Первый этап пробы Шиллинга — приём меченого 57Co витамина В12 с последующим определением радиоактивности мочи. Второй этап — повторение теста после введения внутреннего фактора. Неполный сбор мочи — частая причина заниженных результатов, поэтому одновременно проводят анализ радиоизотопов в плазме крови. Низкие показатели в плазме крови и моче позволяют говорить о снижении всасывания. Нормализация результатов после второго этапа пробы указывает на наличие B12-дефицитной анемии и дефицит внутреннего фактора. Низкие показатели второй стадии экскреторной пробы часто обусловлены тяжёлой целиакией, чрезмерным ростом бактерий, резекцией или воспалением терминальной части подвздошной кишки, где происходит всасывание. Наличие в желудочном соке высокого титра АТ к внутреннему фактору также может вызвать заниженный результат в тесте с приёмом внутреннего фактора.

• Биопсия тонкой кишки. Уплощение ворсинок с инфильтрацией воспалительными клетками характерно для целиакии, изолированное уплощение ворсинок наблюдают при инфекционном энтерите, лямблиозе, лимфоме и чрезмерном росте бактерий.

Тактика лечения при специфических причинах мальабсорбции • Недостаточность поджелудочной железы возникает при хроническом панкреатите, карциноме поджелудочной железы, муковисцидозе. Возможны изменения в пробах с бентирамидом или секретином (исследование функций поджелудочной железы). Проводят заместительную терапию ферментами поджелудочной железы • Избыточный рост бактерий сопровождает изменения перистальтики (например, при СД и амилоидозе), дивертикулы тонкого кишечника, стриктуры (например, при лимфоме и болезни Крона) или образование слепых петель после гастрэктомии по Билльрот-II. Часто успешна антибактериальная терапия ампициллином или тетрациклином, возможна хирургическая коррекция анатомических изменений • Целиакия — см. Целиакия • Болезнь Уиппла — см. Болезнь Уиппла.

МКБ-10 • K90 Нарушения всасывания в кишечнике

СИНДРОМ МАЛЬАБСОРБЦИИ У ДЕТЕЙ (ЧАСТЬ 1)

Синдром мальабсорбции – трудная диагностическая проблема не только для педиатра, но и для гастроэнтеролога. Это связано как с многообразием причин нарушений кишечного всасывания, полиморфизмом их клинических проявлений, так и со сложностями в диагностике, требующей нередко применения трудоемких, дорогостоящих, инвазивных и достаточно специфичных методов

Существенное ограничение диагностических возможностей в сочетании с дефицитом современной достоверной информации о заболеваниях, сопровождающихся синдромом маль­абсорбции, в нашей стране стали причинами всевозможных «перекосов» в диагностике и терапии данной патологии. Так, у нас неоправданно широко диагностируется первичная лактазная недостаточность у детей первого года жизни – т. е. в том возрасте, когда ее не может быть по определению. А поздние формы целиакии у детей старшего возраста, наоборот, выявляются недостаточно. Большинство же заболеваний, ассоциированных с синд­ромом мальабсорбции, мы не диагностируем вообще, т. к. не имеем для этого ни возможностей, ни соответствующих знаний.

Мы запланировали цикл статей, в которых попытаемся осветить проблему синдрома мальабсорбции в детс­ком возрасте, насколько это возможно, широко, но в то же время преимущественно в прикладном аспекте. Первая часть будет посвящена общим вопросам диагностики, а последующие – конкретным заболеваниям и патологическим состояниям.

Определение и классификация

Синдром нарушенного кишечного всасывания или синдром мальабсорбции (СМ) может сопровождать целый ряд заболеваний и самостоятельным диагнозом не является. Понятие «мальабсорбция» употребляется для обозначения состояний, при которых имеет место уменьшение всасывания в кишечнике одного или нескольких пищевых нутриентов. Мальабсорбция может быть результатом нарушения расщепления (переваривания) нутриентов в просвете кишечника или дефектов мукозального всасывания. Все заболевания, сопровождающиеся СМ, можно условно разделить на 2 группы: заболевания с генерализованным повреждением слизистой оболочки кишечника, при которых обычно нарушается абсорбция многих нутриентов (табл. 1), и заболевания, при которых имеет место преимущественное нарушение всасывания отдельных нутриентов – белков, жиров, углеводов, витаминов или микроэлементов (табл. 2). Почти все заболевания с СМ сопровождаются хронической диареей, которая усугубляет нарушения всасывания.

Клинические особенности при синд­роме мальабсорбции зависят от характера и степени нарушения всасывания нутриентов. Общая симптоматика, как правило, включает диарею, вздутие живота, снижение прибавок массы тела или даже потерю веса, что на графиках индекса массы тела проявляется уплощением кривой и стагнацией. При физикальном обследовании обнаруживают атрофию мышц и исчезновение подкожно-жирового слоя с образованием свисающих кожных складок. Последствия нарушения питания в наибольшей степени выражены у детей раннего возраста, так как запасы энергии у них ограничены, а потребность в калориях относительно выше из-за усиленного линейного и объемного роста в этом возрастном периоде. У детей постарше СМ может привести к замедлению темпов линейного роста, как это часто наблюдается у детей с поздним развитием целиакии. В отсутствие адекватного лечения СМ, при длительном недоедании может наступить летальный исход, хотя сегодня это наблюдается, в основном, в развивающихся странах.

Для части заболеваний, сопровож­дающихся СМ, характерны определенные специфические признаки. Так, отеки, как правило, ассоциируются с экссудативной энтеропатией, изменения ногтей по типу барабанных палочек – с муковисцидозом и целиакией, перианальные экскориации и выраженный метеоризм выявляют при мальабсорбции углеводов, перианальные и периоральные высыпания – при энтеропатическом акродерматите; для синдрома Менкеса характерны аномальные волосы, а для синдрома Йохансона–Близзарда — типичные черты лица.

Часто дети с СМ имеют повышенный аппетит, что помогает им компенсировать потери белка и энергии с калом. Так, при экзокринной панкреатической недостаточности признаки снижения питания появляются лишь, когда уровень потери потребляемых белка и энергии начинает превышать 40%, если эти потери компенсируются повышенным аппетитом.

В других ситуациях, при заболеваниях, связанных с атрофией ворсинок или воспалением слизистой оболочки кишечника (целиакия, пост­инфекционная энтеропатия), наоборот, развивается анорексия, поэтому даже при небольших потерях белка и энергии, рано появляются признаки нарушения питания.

Таким образом, оценка питания (прибавок массы, динамики индекса массы тела) является важнейшей частью диагностики при синдроме маль­абсорбции.

Кроме того, важно выявить признаки дефицита тех или иных нутриентов. Длительное нарушение всасывания кальция и витамина D может привести к снижению минеральной плотности костной ткани и развитию метаболических заболеваний костей с повышенным риском их переломов.

Мальабсорбция витамина К, независимо от вызвавшей ее причины (нарушение всасывания жиров, атрофия слизистой оболочки), может привести к коагулопатии. При нарушении всасывания железа развивается микроцитарная гипохромная гипо­регенераторная анемия. Анемия также может возникать и при снижении сывороточных уровней фолиевой кислоты вследствие атрофии слизистой оболочки пище­варительного тракта. Низкие сывороточные концентрации витамина А и витамина Е обычно являются следст­вием мальабсорбции жиров.

Тщательно собранный анамнез заболевания может помочь выбрать более структурированный и рациональный подход к дальнейшему обследованию. Так, указания на появление диареи в самом раннем младенчестве предполагают наличие врожденного дефекта (табл. 3). При этом секреторная диарея может быть проявлением таких расстройств как врожденная хлоридная диарея и болезнь включений микроворсинок. Стул при этих заболеваниях настолько обильный и водянистый, что его могут принять за мочу. Появление симптомов после введения определенной пищи в рацион ребенка также может иметь диагностическое значение, как, например, после введения сахаро-содержащих продуктов при дефиците сахаразы-изомальтазы. Имеет значение и характер диареи: водянистая диарея со «взрывным» характером стула свидетельствует о нарушении всасывания углеводов, объемный неоформленный кал наблюдается при целиакии, пастообразный жирный желтоватый и с неприятным запахом – при внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы.

А вот цвет кала обычно ни о чем не говорит. Например, зеленый кал с непереваренными кусочками овощей или другой пищи свидетельствует лишь об ускоренном кишечном транзите у ребенка с диареей практически любого генеза.

Объем и характер дополнительных диагностических тестов зависят от данных анамнеза и физикального обследования. У детей с хронической или рецидивирующей диареей первичное обследование должно включать посев кала, копрологическое исследование (в том числе, определение наличия яиц гельминтов и паразитов, содержания лейкоцитов), анализ кала на скрытую кровь.

Нарушение всасывания углеводов констатируют по снижению рН кала и повышению уровня редуцирующих веществ в кале. Количественное определение жира и уровня a1-анти­трипсина в кале назначают для подтверждения мальабсорбции жиров и белка соответственно. Для диагностики внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы определяют содержание эластазы-1 в кале.

Общий анализ крови может выявить микроцитарную анемию (дефицит железа), лимфопению (при первичной или вторичной кишечной лимфангиэктазии), нейтропению (синдром Швахмана), акантоцитоз (при абеталипопртеинемии). При подозрении на целиакию определяют уровень антител класса IgA к тканевой трансглутаминазе (ТГ2) в сыворотке крови. Далее, в зависимости от результатов первоначальных тестов, могут быть проведены более специфические исследования.

Исследования при нарушении всасывания углеводов

Скрининговым тестом на наличие мальабсорбции углеводов является определение редуцирующих веществ в кале.

В основе данного метода лежит реакция, позволяющая выявлять присутствие сахаров, обладающих редуцирующей активностью (способностью восстанавливать медь из состояния Cu2+ в Cu1+). К ним относятся глюкоза, галактоза, лактоза, фруктоза, мальтоза. Сахароза (как и крахмал) такой способностью не обладает.

В норме содержание сахаров, обладающих редуцирующей активностью, в кале незначительно. Превышение референсных значений (более 0,25%) в сочетании с кислыми значениями рН кала указывает на наличие нарушений расщепления и всасывания сахаров.

Для диагностики специфических вариантов мальабсорбции углеводов используют водородные дыхательные тесты. После ночного голодания подозреваемый сахар (лактозу, сахарозу, фруктозу или глюкозу) вводят орально в виде раствора (из расчета 1–2 г/кг, не более 50 г углеводов).

Если в тонком кишечнике данный углевод не расщеп­ляется или не всасывается, он поступает в толс­тую кишку, где метаболизируется нормальной микрофлорой с образованием водорода. Водород всасывается через слизистую оболочку толстой кишки и выводится через легкие.

Увеличение концентрации водорода в выдыхаемом воздухе после углеводной нагрузки подтверждает наличие мальабсорбции данного углевода. Повышение концентрации водорода на 20 ppm (ppm –1´10-6) по сравнению с исходной считается диагностически значимым.

Перед и во время исследования ребенок не должен получать антибиотики, так как они подавляют активность кишечной микрофлоры, необходимой для ферментации сахаров.

С помощью биопсии слизистой оболочки тонкой кишки можно измерить концентрации в ней дисахаридаз (лактазы, сахаразы, мальтазы, палатиназы) непосредст­венно.

При первичных ферментных дефектах низкий уровень дисахаридаз сочетается с нормальной морфологией слизистой оболочки кишечника. Частичная или полная атрофия ворсинок, обусловленная, например, целиакией или перенесенным рота­вирусным гастроэнтеритом, может привести к вторичной дисахаридазной недостаточности. При этом уровни диса­харидаз нормализуются по мере восстановления слизистой оболочки тонкой кишки.

Исследования при нарушении всасывания жиров

Наличие глобул или капель жира в каловых массах свидетельствует о нарушении всасывания жиров. Способность усваивать жиры зависит от возраста. Так кишечник недоношенного новорожденного абсорбирует только 65–75% потребляемых пищевых жиров, у доношенного новорожденного этот показатель составляет почти 90%, а у ребенка старшего возраста усваивается около 95% жира, поступившего с пищей. «Золотым» стандартом подтверждения мальабсорбции жиров является определение количест­ва всасываемого жира. Для этого кал собирают в течение 72 часов (при условии, что пациент потребляет не менее 100 г жира в день) и по содержанию в нем жира рассчитывают коэффициент поглощения жира по формуле:

коэффициент поглощения жира, % = (потребленный жир (г) – количество жира в кале (г)/потребленный жир(г)) ´ 100%.

Однако такое исследование достаточно трудоемко, дорого, да и неприятно для анализа, поэтому его используют лишь в некоторых специализированных центрах. А для клинической практики удобнее пользоваться таким простым методом как стеатокрит.

Стеатокрит – гравиметрический метод оценки процентного содержания жира в отдельном образце кала; он обладает высокой чувствительностью и специфичностью (при сопоставлении со стандартом – исследованием потери жира за 72 ч). Берут 0,5 г кала, размешивают его с 0,05 г песка и 2 мл воды. Полученной массой заполняют трубочку для определения микрогематокрита, центрифугируют и измеряют процент слоя жира (подобно измерению гемато­крита). Для детей старше 6 месяцев стеато­крит менее 10% считается нормой, 10–20% – пограничным результатом, более 20% – стеатореей.

Если в качестве причины нарушения всасывания жиров подозревается дефицит желчных кислот, то полезным тестом может быть определение их уровня в дуоденальном содержимом.

При мальабсорбции жиров, в том числе обусловленной экзокринной панкреатической недостаточ­ностью, обычно нарушается всасывание и жиро­растворимых витаминов А, D, Е и К, что сопровождается снижением их концентраций в сыворотке крови. Увеличение протромбинового времени может косвенно подтверждать наличие дефицита витамина К.

Исследования при внешне­секреторной недостаточности поджелудочной железы

Муковисцидоз – самая частая причина панкреатической недостаточности у детей, поэтому при подозрении на ее наличие определение уровня хлоридов в поте должно быть проведено в первую очередь (даже если результаты неонатального скрининга оказались отрицательными).

Определение уровня фекальной эластазы-1 – это чувствительный тест для оценки экзокринной функции поджелудочной железы при муковисцидозе и хроническом панкреатите. Эластаза-1 – это стабильная эндопротеаза, которая не разрушается под действием экзогенных панкреатических ферментов.

Единственным недостатком метода является отсутствие четкого разграничения между первичной панкреатичес­кой недостаточностью и вторичной внешнесекреторной панкреатичес­кой дисфункцией вследствие атрофии кишечных ворсинок. В проксимальном отделе тонкой кишки вырабатывается панкреозимин/холецистокинин – гормон, стимулирующий секрецию ферментов поджелудочной железы. При атрофии слизистой оболочки снижение продукции панкреозимина/холецистокинина приводит к нарушению внешнесекреторной деятельности поджелудочной железы. Кроме того, уровень эластазы-1 в кале может быть низким во время эпизодов острой диареи.

Снижение концентрации эластазы-1 в кале до 100 мг/г и менее указывает на наличие экзокринной недостаточности поджелудочной железы и необходимость заместительной ферментной терапии. При пограничных значениях (100–200 мг/г) рекомендуется повторное определение эластазы-1 (в трех независимых образцах кала) и далее, в зависимости от клинической ситуации и полученных результатов, рекомендуется либо дальнейшее обследование (методы визуализации, эндоскопия) либо динамическое наблюдение с исследованием концентрации фекальной эластазы-1 раз в год.

Концентрация сывороточного трипсиногена может быть использована в качестве скринингового теста на наличие внешнесекреторной панкреатической недостаточности. При муковисцидозе его уровень значительно повышен в раннем периоде жизни.

В дальнейшем уровень трипсиногена постепенно снижается, так что к 5–7-летнему возрасту у большинства пациентов с муковисцидозом с панкреатической недостаточностью его концентрации соответствуют субнормальным значениям. При муковисцидозе без панкреатической недостаточности, как правило, отмечается нормальный или повышенный уровень трипсиногена в сыворотке. У таких больных контроль сывороточных концентраций трипсино­гена может использоваться в качестве мониторинга экзокринной функции поджелудочной железы. При синдроме Швахмана, еще одном заболевании, связанном с внешнесекреторной панкреатической недостаточ­ностью, уровень трипсиногена в сыворотке низкий.

Другие исследования (НСТ-ПАБК (нитросиний тетразолий-пара­аминобензойная кислота)-тест и панк­реолаурил-тест) предполагают измерение в моче или выдыхаемом воздухе концентраций веществ, высвобождающихся или всасывающихся в кишечнике под действием панкреатичес­ких энзимов. Эти тесты низкоспецифичны и редко используются в клиничес­кой практике.

«Золотым» стандартом исследования внешнесекреторной функции поджелудочной железы является непосредственный анализ дуоденального содержимого с оценкой его объема, концентрации бикарбонатов, трипсина и липазы после стимуляции секретином и панкреозимином/холецистокинином. Этот тест предполагает дуоденальное зондирование, наличие специально оснащенных лабораторий, поэтому выполняется только в некоторых профильных центрах.

Исследования при экссудативной энтеропатии (энтеро­патии с потерей белка)

Пищевые белки и эндогенные белки, секретирующиеся в просвет кишечника, практически полностью всасываются: менее 1 г белка из этих источников попадает в толстую кишку. Большая часть азота в кале – это протеины кишечных бактерий. Значительные потери белка через кишечник приводят к гипоальбуминемии с соответствующей клинической манифестацией (отеки).

При выявлении гипоальбуминемии у детей в первую очередь определяют уровень экскреции белка с мочой, так как заболевания почек – самая частая причина гипоальбуминемии. Другими потенциальными причинами снижения уровня альбумина в крови являются заболевания печени (снижение продукции) и недостаточное потреб­ление белка с пищей. Очень редко гипоальбуминемия развивается из-за массивных потерь белка через кожу.

Скрининговым тестом на обнаружение потерь белка через кишечник является определение уровня a1-антитрипсина в кале. Этот сывороточный белок имеет молекулярную массу, близкую к массе альбумина, но, в отличие от последнего, a1-антитрипсин устойчив к действию протеолитических ферментов в желудочно-кишечном тракте. При повышении экскреции a1-анти­трипсина с калом требуются дальнейшие исследования для уточнения причины экссудативной энтеропатии (подробнее о причинах, дифференциальной диагностике и алгоритме обследования детей с экссудативной энтеропатией мы писали в №2(52) за 2015 год).

Исследования при заболеваниях слизистой оболочки кишечника

Диагностика ряда заболеваний, сопровождающихся синдромом маль­абсорбции, требует гистологичес­кого исследования биоптатов слизистой оболочки тонкой кишки. Био­псию проводят во время эндоскопического исследования, общим правилом является взятие нескольких образцов из разных участков кишки, так как поражение слизистой оболочки может быть выражено в разной степени, особенно при целиакии. Для диагностики врожденной атрофии микроворсинок используют ШИК-реакцию (или PAS (Periodic Acid Schiff)-реакцию) с последующей электронной микроскопией.

При кишечной лимфангиэктазии поражение слизистой оболочки может носить сегментарный характер. В таком случае помочь в определении утолщенного участка кишки, через который происходит потеря белка, могут серии рентгенограмм или повторные ультразвуковые исследования тонкой кишки.

Кроме того, в биоптатах слизистой оболочки тонкой кишки можно определять активность мукозальных дисахаридаз.

Дуоденальный аспират, полученный при эндоскопии, может быть исследован на предмет концентрации в нем панкреатических ферментов, количест­ва бактериальных культур и наличия других болезнетворных организмов (например, некоторых гельминтов и простейших).

В следующих номерах мы рассмот­рим подходы к диагностике и лечению конкретных заболеваний, проявляющихся синдромом мальабсорбции.

Среди всех алиментарнозависимых болезней у детей синдром мальабсорбции (СМА) занимает особое место из–за распространенности, полиэтиологичности и тяжести. СМА – это комплекс клинических проявлений, обусловленных нарушениями полостного, пристеночного, мембранного пищеварения и транспорта в тонкой кишке (ТК), приводящими к сдвигам обмена веществ. В России у детей наиболее частыми формами СМА являются недостаточность дисахаридаз (в частности, непереносимость лактозы) и целиакия (непереносимость глютена). Именно этим формам СМА будет уделено основное внимание в данном обзоре.

Этиология и патогенез

СМА вызывается множеством причин, которые можно разделить на три основные группы:

• преэнтеральные (болезни желудка, печени и желчных путей, поджелудочной железы, муковисцидоз);
• энтеральные (например, недостаточность дисахаридаз, целиакия, герпетиформный дерматит, нарушение всасывания фолиевой кислоты и витаминов, лямблиоз);
• постэнтеральные (например, экссудативная энтеропатия, нарушения кровообращения и лимфообращения в ТК, лимфогранулематоз, лимфосаркома).

Полостное пищеварение нарушается при снижении активности ферментов ТК, например энтеропептидазы и дуоденазы. Изменения гиперфазности в просвете ТК, моторно–эвакуаторной функции ТК, количества и качества пищи и активности ряда регуляторных пептидов – все это факторы, которые могут нарушать полостное пищеварение. Есть гормональноактивные опухоли (гастринома, ВИПома, соматостатинома и др.), продуцирующие регуляторные пептиды и протекающие с выраженными нарушениями пищеварения. При муковисцидозе причиной СМА является снижение активности ферментов поджелудочной железы и нарушение вязкости секретов. К СМА приводит и целый ряд инфекционных и паразитарных заболеваний.

Процессы пристеночного и мембранного гидролиза пищи и всасывания также зависят от ряда факторов, среди которых можно упомянуть активность ферментных и транспортных систем, состояние слизистой оболочки, состав микрофлоры и др. Функциональная активность энтероцитов зависит от их положения на ворсинке, дифференцировки, скорости обновления и миграции, состояния гликокаликса и пристеночного слоя слизи.

Повреждения ТК и уменьшение площади всасывания сопровождаются формированием СМА. Поэтому при синдроме короткой кишки (врожденном или пострезекционном) и атрофии ворсинок, возникающей при целиакии, микробных инфекциях, лямблиозе, воздействии некоторых лекарственных средств и облучении, возникают очень тяжелые изменения многих видов обмена, страдает физическое, а иногда и психическое развитие ребенка.

Аномалии кровеносной и лимфатической систем ТК тоже ведут к СМА. Например, идиопатическая кишечная лимфангиэктазия характеризуется тяжелой потерей белков, липидов, кальция в желудочно–кишечном тракте (ЖКТ).

СМА наблюдается при многих наследственных и врожденных болезнях, при которых нарушено всасывание аминокислот, моносахаридов, микроэлементов, электролитов, липидов, желчных кислот (табл. 1).

Принципы диагностики и лечения

Диагностика

СМА не имеет четко очерченной клинической картины. Так, для недостаточности дисахаридаз, нарушения всасывания глюкозы и галактозы, врожденной хлоридореи, ВИПомы характерен водянистый стул. Напротив, при муковисцидозе, абеталипопротеидемии, целиакии, экссудативной энтеропатии наблюдается стеаторея. При нарушениях всасывания микроэлементов, аминокислот, витаминов диарея отсутствует, а симптомы обусловлены дефицитом тех или иных метаболитов и могут отражать нарушения функций многих систем органов.

В связи с гетерогенностью симптомов СМА диагностический алгоритм может быть очень сложным и включать много биохимических и инструментальных методов обследования. Но в первую очередь необходим тщательный сбор анамнеза, особенно сведений о питании ребенка (табл. 2).

Для дифференциального диагноза очень важно также знать, в каком возрасте появляются первые симптомы заболевания. В периоде новорожденности манифестируют: врожденная и вторичная недостаточность лактазы, нарушение всасывания глюкозы и галактозы, врожденная хлоридорея, врожденная натриевая диарея, наследственная недостаточность трипсиногена и энтерокиназы, первичная гипомагниемия, первичный иммунодефицит, энтеропатический акродерматит, непереносимость коровьего молока и сои, синдром Менкеса. В возрасте от месяца до 2 лет проявляются: недостаточность сахаразы–изомальтазы, вторичная недостаточность дисахаридаз, врожденная недостаточность липаз, синдром Швахмана, целиакия, кишечная лимфангиэктазия, атрезия желчных путей, неонатальный гепатит, нарушения всасывания аминокислот, фолиевой кислоты и витамина В12, энтеропатический акродерматит, паразитарные инфекции, пищевая аллергия, иммунодефицит. В возрасте от 2 лет до пубертатного периода проявляются: вторичная недостаточность дисахаридаз, целиакия, болезнь Уиппла, паразитарные инфекции, вариабельный иммунодефицит, абеталипопротеидемия.

Лечение

Закономерности развития патологического процесса и основных патологических симптомокомплексов при различных видах СМА схожи, поэтому и тактика ведения больных с данной патологией мало зависит от этиологических факторов. Главные способы лечения больных с СМА – это диета и лечебное питание, основными принципами которых являются определение и элиминация продуктов, вызывающих СМА, с их адекватной заменой, а также индивидуальный подход к составлению элиминационного рациона.

Составление меню для детей с СМА требует от врача высокой квалификации и знаний из различных областей теоретической и практической медицины. Необходимо учитывать:

• наследственные или приобретенные нарушения всасывания, требующие максимально быстрой коррекции;
• степень гипотрофии и обусловленное ей нарушение толерантности к пищевой нагрузке;
• состояние печени, поджелудочной железы и почек, лимитирующее количество белков и жиров в пище;
• высокую чувствительность кишечника больных детей к осмотической нагрузке;
• возраст ребенка;
• аппетит ребенка, его пищевые привычки и предпочтения.

Важная составляющая успешного выхаживания детей с СМА – правильный уход и профилактика вторичных инфекционных осложнений. Чтобы назначения врача соблюдались, к уходу и кормлению необходимо привлечь мать больного ребенка, т. к. именно от ее навыков и мотивированности зависит эффективность терапии, особенно в амбулаторных условиях.

Редкие формы СМА, обусловленные генетическими дефектами ферментных и/или транспортных систем в организме или врожденными морфологическими аномалиями ЖКТ, требуют специфического обследования и терапевтического, а подчас и хирургического лечения в условиях специализированных медицинских центров с привлечением высококвалифицированных врачей–специалистов.

Недостаточность дисахаридаз

Этиология. Непереносимость дисахаридов (лактозы, мальтозы, сахарозы) обусловлена снижением активности гидролаз (лактазы, сахаразы, изомальтазы) в слизистой оболочки ТК (рис. 1).

Нарушение пристеночного гидролиза дисахаридов и всасывания моносахаридов может быть первичным (наследственным) или вторичным (возникать на фоне различных заболеваний).

Патогенез. При недостаточности дисахаридаз нерасщепленные углеводы накапливаются в просвете ТК. Создается повышенное осмотическое давление, которое приводит к избыточному поступлению воды в просвет ТК. Дисахариды утилизируются микрофлорой, образуется большое количество органических кислот и CO2, что еще больше усиливает поступление воды в просвет ТК. Снижается pH кала (< 5,5), формируется водянистый пенистый стул с кислым бродильным запахом. Дисахариды выделяются в нерасщепленном виде как с фекалиями, так и с мочой (лактозурия, сахарозурия). Развитие СМА обусловлено осмотическим эффектом и нарушением микрофлоры ТК. Однако недостаточность дисахаридаз проявляется не у всех больных, поскольку включаются компенсаторные механизмы: повышение активности мембранных, лизосомальных и митохондриальных ферментов в толстой кишке. Известную роль в обезвреживании токсических продуктов, поступающих из ТК, играет печень.

Недостаточность лактазы

Эта ферментопатия имеет особое значение в раннем детстве, т. к. лактоза содержится в молоке, которое является основным питанием ребенка. Лактаза ( бета–D–галактозидаза) синтезируется в первую очередь в дифференцированных энтероцитах на вершине ворсинок. Эта топография и объясняет наиболее частое возникновение недостаточности лактазы при повреждении слизистой оболочки ТК по сравнению с дефицитом других ферментов.

Активность лактазы максимальна у новорожденных, а в постнатальном периоде несколько уменьшается (до возраста 6–12 месяцев). Затем происходит дальнейшее снижение активности, и к 3–5 годам активность лактазы становится такой же, как у взрослых. Распространенность недостаточности лактазы среди населения в разных странах и регионах варьируется. Например, по России в целом она составляет 16 %, в Карелии – 11,5, в Республике Марий Эл – 81.

Выраженность клинических проявлений непереносимости лактозы не всегда коррелирует со степенью снижения активности лактазы. Непереносимость лактозы связана как с активностью энтероцитов, так и с количеством ферментирующих лактозу бактерий. Известно большое количество факторов, влияющих на активность энтероцитов. Например, эпидермальный фактор роста стимулирует экспрессию ферментов щеточной каемки. Доказано, что большое количество эпидермального фактора роста присутствует в грудном молоке. Большое значение для активности лактазы имеют также инсулин, тиреоидные гормоны, глюкокортикоиды, состояние вегетативной нервной системы. Проявление симптомов недостаточности лактазы зависит также от состава диеты. Так, употребление лактозы вместе с жирами снижает ее непереносимость.

Клиническая картина может проявляться уже в первые дни жизни (стул учащенный, водянистый, пенистый, с кислым запахом, появляется через 30–90 минут после кормления; рвота, срыгивания). Характерны абдоминальные колики, которые могут появляться даже во время кормления. Возникают осмотическая диарея, нарушения водно–электролитного баланса. Эпителий ТК неустойчив к водно–электролитным колебаниям, поэтому повышается его проницаемость для макромолекул и отмечается выделение лактозы с мочой.

Недостаточность лактазы сочетается с дисбактериозом ТК, что оказывает влияние на симптоматику и длительность клинических проявлений. Значительное количество нерасщепленной лактозы в просвете ТК при повышенном числе бактерий приводит к образованию большого количества органических кислот, что вызывает выраженное закисление внутренней среды и усиление моторики ТК. У недоношенных детей продукты с лактозой могут вызывать метаболический ацидоз.

Диагноз устанавливают на основании генеалогических данных, плоской гликемической кривой после нагрузки лактозой, данных копрологического исследования (увеличение содержания крахмала, клетчатки; pH кала < 5,5), определения углеводов в кале с помощью полосок Testape, пробы Бенедикта (в норме показатель не превышает 0,25 % у детей до 12 месяцев и отрицательный после года). Золотой стандарт диагностики недостаточности лактазы – оценка активности дисахаридаз в биоптатах слизистой оболочки ТК или в смывах, полученных при гастроскопии.

Лечение. Главным способом лечения недостаточности лактазы является диетотерапия, заключающаяся в снижении потребления продуктов, содержащих лактозу. Используют также ферментные препараты, расщепляющие лактозу; пищевые волокна (особенно пектин), повышающие активность лактазы; препараты, нормализующие кальциевый обмен; препараты, восстанавливающие микрофлору ТК.

Снизить потребление молока легко у детей старшего возраста и у взрослых. Допускается использование кисломолочных продуктов со сниженным количеством лактозы (йогуртов, простокваши), творога, масла, твердых сыров, а также безлактозных продуктов на основе коровьего молока (табл. 3). Следует учитывать снижение уровня кальция на безмолочной диете, которое необходимо компенсировать медикаментозными способами.

Сложнее подобрать питание для детей раннего возраста, особенно на первом году жизни. При естественном вскармливании уменьшение количества грудного молока нежелательно, поэтому ребенку с выраженной недостаточностью лактазы необходимо назначать ее препараты – Лактазу, Лактаид, Лактразу, которые смешивают с грудным молоком. Эти препараты повышают суммарную лактазную активность грудного молока, не влияя на другие его свойства. Для взрослых можно использовать лактазу в капсулах.

Мы исследовали эффективность препарата лактазы фирмы Nature’s Way (США) в форме капсул Лактазы (с активностью 3450 ЕД лактазы) у детей раннего возраста с недостаточностью лактазы [2]. Дозы лактазы составляли от 575 ЕД (1/6 капсулы) до 865 ЕД (¼ капсулы) на 100 мл грудного молока. Было показано, что Лактаза эффективно компенсирует непереносимость лактозы. Рекомендуется вносить препарат в первую порцию предварительно сцеженного молока и оставлять на несколько минут для начала ферментации. Молоко с препаратом дается из ложки или поильника; далее ребенок докармливается грудью. Препарат нужно давать в каждое кормление. При тяжелой недостаточности лактазы или низкой эффективности ее препаратов может встать вопрос о частичном уменьшении объема материнского молока и замене его безлактазной смесью (рис. 2).

Важно помнить, что количество лактозы в грудном молоке не зависит от питания матери и излишне строгая диета может негативно сказаться на количестве и качестве молока, а также на эмоциональном состоянии матери. Следует ограничить потребление ребенком продуктов с большим содержанием цельного коровьего молока для профилактики аллергии к белку коровьего молока и формирования вторичной недостаточности лактазы.

При искусственном вскармливании недоношенных новорожденных, у которых отмечается транзиторная недостаточность лактазы, целесообразно использовать специализированные молочные смеси, где содержание лактозы несколько уменьшено и составляет 3,6–6 г/100 мл. К таким смесям относятся Пре–НАН (Nestle, Швейцария), Пре–Нутрилак (Нутритек, Россия), Пре–Нутрилон (Nutricia, Нидерланды), Хумана 0 и Хумана 0–ГА (Humana, Германия), Фрисопре (Friesland Nutrition, Нидерланды), Энфалак (Mead Johnson, США) [3].

При появлении признаков недостаточности лактазы у доношенных новорожденных нецелесообразно сразу переводить таких детей на строго безлактозный рацион, т. к. наличие в рационе лактозы важно для нормального развития. Лактоза служит главным и легкоусвояемым источником энергии, она способствует поддержанию транспорта кальция, магния и марганца в ТК. Полное исключение лактозы неблагоприятно сказывается на биоценозе ЖКТ, т. к. лактоза – субстрат для молочнокислых бактерий. Лактоза также является бифидогенным фактором. Неусвоенная лактоза ферментируется в толстой кишке, снижая рН в ее полости и препятствуя тем самым росту гнилостной микрофлоры. Кроме того, лактоза является источником галактозы, которая необходима для синтеза галактоцереброзидов в ЦНС и сетчатке.

Если при искусственном вскармливании содержание углеводов в кале составляет 0,3–0,6 %, можно перейти на диету, содержащую до 2/3 углеводов в виде лактозы, комбинируя обычные молочные смеси с низколактозными или безлактозными (табл. 4). При этом необходимо равномерно распределять смеси (например, в каждое кормление давать 40 мл низколактозной и 80 мл обычной смеси).

Другой возможный вариант диетотерапии у доношенных новорожденных с недостаточностью лактазы – назначение кисломолочной смеси Лактофидус (Danone, Франция) в виде монотерапии. В данной смеси лактоза составляет около 60 % всех углеводов, но при этом смесь содержит бифидобактерии и обладает фиксированной лактазной активностью (28 ЕД/100 мл).

У детей раннего возраста недостаточность лактазы нередко сочетается с непереносимостью коровьего молока. В этом случае для детей младше 6 месяцев предпочтительны смеси на основе частичного или полного гидролизата белка (а для детей старше 6 месяцев – на основе соевого белка; табл. 5). При выраженной тяжести аллергического процесса и наличии дистрофии применяются смеси на основе частичного или полного гидролизата белка вне зависимости от возраста ребенка.

Нарушение функции ТК и ее проницаемости заставляет менять сроки введения прикормов у детей первого года жизни, страдающих недостаточностью лактазы. Фруктовые и ягодные соки, фруктовые пюре, творог, яичный желток вводятся в рацион позже, а овощное и мясное пюре – раньше, чем у здоровых детей. При этом отдается предпочтение низко– или безлактозным продуктам, а в качестве первого прикорма рекомендуются безмолочные каши быстрого приготовления. Их заваривают на воде или смеси, которую получает ребенок.

Помимо диетотерапии при необходимости могут применяться и медикаментозные методы лечения. При выраженной диарее можно использовать препараты лоперамида, назначаемые коротким курсом в сочетании с элиминационной диетой. При тяжелом течении заболевания, сопровождающегося электролитными и обменными нарушениями, необходима их коррекция. С этой целью используют изотонические растворы глюкозы, хлорида натрия, хлорида калия.

Важным звеном в лечении детей с недостаточностью лактазы может быть нормализация микрофлоры ЖКТ. При наличии гнилостной и бродильной флоры целесообразно с осторожностью использовать препараты лактулозы – Лактусан и Прелакс (Фелицата Холдинг, Россия), Дюфалак (Solvay Pharmaceuticals, Германия– Франция) и др. При дефиците лакто– и бифидобактерий подбирают соответствующие группы пре– или пробиотиков.

Целиакия

Это хроническое, генетически детерминированное заболевание, характеризующееся поражением слизистой оболочки ТК – обратимой атрофической энтеропатией. Целиакия возникает под влиянием глютена – белка злаковых растений. Распространенность целиакии среди населения разных стран колеблется от 0,02 до 0,33 %.

Этиология и патогенез

Зерно злаковых культур содержит несколько фракций белков: альбумины, глобулины, проламины, глютенины. Собственно глютеном называют только последние две фракции. Глютен – это нерастворимый в воде комплекс белков с незначительной примесью липидов, углеводов и солей. Именно глютен придает пшеничному хлебу его особые свойства – мягкость и пышность. Токсичными для больных целиакией являются проламины (спирторастворимые белки, богатые глютамином и пролином), а именно глиадин пшеницы, секалин ржи и хордеин ячменя – близких родов злаков. Не ясен вопрос о токсичности овеина овса, поскольку овес относится к другой таксономической группе. С учетом того, что нельзя исключить контаминацию продуктов из овса другими злаками, его тоже не рекомендуется употреблять при целиакии.

Патогенез целиакии включает сложные взаимоотношения между генетическими и внешними факторами. Генетическая предрасположенность к целиакии детерминируется аллелями генов HLA DQA1 и DQB1. Аллельные варианты DQA1*0501 и DQB1*0201 экспрессируются более чем у 90 % больных целиакией.

Глиадин, попадая в ЖКТ, проникает в Пейеровы бляшки и активирует Т– и В–клеточные звенья иммунной системы. Миграция лимфоцитов в собственную пластинку ТК вызывает ее повреждение. У генетически предрасположенных пациентов Т–лимфоциты активируются преимущественно не нативными белками злаковых, а деамидированными эпитопами глиадина, которые образуются непосредственно в слизистой оболочки ТК при участии тканевой трансглутаминазы. Деамидированный глиадин прочно связывается с трансглутаминазой, что приводит к выработке антител к этому ферменту. Антитела к трансглутаминазе ингибируют трансформирующий фактор роста – b, в результате чего подавляется дифференцировка эпителиальных клеток ТК и развиваются атрофические процессы в слизистой оболочки, в результате чего у больных целиакией возникает СМА. При приеме пищи, содержащей белки злаков, слизистая оболочки ТК повреждается быстро: латентный период между первым поступлением глиадина и появлением клинических симптомов целиакии составляет всего 1,5 месяца.

Клиническая картина

У детей целиакия протекает с формированием СМА, поэтому симптоматика отличается большим полиморфизмом. По клиническим проявлениям различают типичную и атипичную формы заболевания. Типичная форма чаще наблюдается у детей раннего возраста. Первые симптомы появляются через 3–8 недель после употребления пищи, содержащей глютен: манной, овсяной каши, хлебобулочных и макаронных изделий, некоторых детских смесей. Ранним признаком целиакии может быть изменение характера стула: он учащается, увеличивается количество кала, который приобретает неприятный резкий запах и жирный блеск за счет стеатореи, содержит непереваренные фрагменты пищи. В начале заболевания диарея не носит постоянного характера.

Многие клинические проявления целиакии обусловлены развитием СМА. Постепенно замедляются темпы прибавки веса, а затем и роста ребенка. У детей с целиакией нарушен психоэмоциональный статус (негативизм, плаксивость, агрессивность, вялость, адинамия), задерживается психомоторное развитие, утрачиваются ранее приобретенные навыки, больные имеют характерный внешний вид:

• они истощенные, низкорослые;
• сильно увеличен живот, конечности тонкие, рахитоподобные;
• наблюдается дистрофия кожи, ногтей, волос, зубов, мышечная гипотония.

Часто отмечаются карпопедальный спазм и гипокальциемические судороги, иногда – отеки и пастозность тканей.

Атипичная форма встречается у трети больных и проявляется в более позднем возрасте – от 2 до 14 лет. В этой группе чаще заметны лишь отдельные симптомы целиакии, обусловленные метаболическими изменениями, что на начальных сроках заболевания может привести к неправильному диагнозу. С одной стороны, у детей старшего возраста хроническая диарея часто отсутствует даже при несоблюдении диеты, поскольку площадь поверхности ТК, где осуществляются пищеварительно–транспортные процессы, у них больше, чем у детей раннего возраста. С другой стороны, в связи с поздней диагностикой и отсутствием адекватной диеты наблюдаются декомпенсированные метаболические расстройства.

Диагностика основана на определении ряда антител, характерных для целиакии, в т. ч. аутоантител к эндомизию, ретикулину и тканевой трансглутаминазе и антител к глиадину. При целиакии титры всех или некоторых из этих антител значительно повышаются. Наименее специфично определение антител к глиадину, поскольку они экспрессируются и при других заболеваниях: болезни Крона (у 31 % больных), неспецифическом язвенном колите (у 13 %), сахарном диабете типа 1 (у 14 %). Более того, частота антител к глиадину среди населения достигает 27 %. При явных клинических признаках целиакии, но небольших титрах антител можно применить нагрузочную пробу с глиадином с последующей оценкой возрастания титров. Рекомендуется также генотипирование аллелей HLA.

Высокую диагностическую значимость имеет морфологическое исследование слизистой оболочки ТК. Характерные признаки целиакии: углубление крипт, значительное снижение высоты ворсинок (вплоть до атрофии), изменение соотношения длина ворсинки/глубина крипты, выраженная иммунологическая реакция в собственной пластинке слизистой оболочки (увеличение количества лимфогистиоцитарных и плазматических клеток), изменение энтероцитов (дистрофия и набухание), особенно на люминальной поверхности. При целиакии значительно увеличена митотическая активность эпителия крипт, усилен синтез ДНК, повышена скорость миграции энтероцитов. В результате этих процессов зрелые энтероциты замещаются менее дифференцированными.

Лечение

Основной способ лечения – строгая, пожизненная безглютеновая диета. Исключаются все продукты, содержащие пшеницу, рожь, ячмень и овес. К ним относятся хлебобулочные изделия, выпечка, макаронные изделия, печенье, кексы, многие сладости, шоколад, мороженое. Важно помнить и о продуктах, включающих “скрытый” глютен (он не указан в составе продукта, но содержится в нем как технологическая добавка). К таким продуктам относятся:

• колбасы, сосиски, полуфабрикаты из измельченного мяса и рыбы;
• мясные и рыбные консервы, особенно в томатном соусе;
• многие овощные и фруктовые консервы, например томатная паста, кетчуп;
• многие виды детских консервированных блюд прикорма;
• мороженое, йогурт, плавленый сыр, маргарин с глютенсодержащими стабилизаторами;
• некоторые виды уксусов и салатных соусов, майонезов;
• некоторые виды соевых соусов;
• концентрированные сухие супы, бульонные кубики;
• быстрорастворимый кофе, какао–смеси, чаи для быстрого приготовления;
• многокомпонентные сухие приправы и пряности;
• кукурузные хлопья с ячменной патокой;
• имитации морепродуктов, например “крабовые” палочки;
• карамель, соевые и шоколадные конфеты с начинкой, восточные сладости, повидло промышленного производства;
• квас, пиво;
• некоторые виды зубной пасты;
• некоторые лекарственные средства (в составе наполнителей);
• пищевые добавки и красители Е160бета, Е150а–Е150d, Е411, Е636, E637, Е953, Е965, Е471.

К безглютеновым относят продукты, содержащие не более 200 мг глютена на килограмм сухого вещества. Безглютеновая диета предусматривает использование риса, гречихи, кукурузы, картофельной муки, сои, различных овощей (картофель, морковь, капуста, кабачок, тыква и др.), фруктов (яблоки, груши, бананы и др.), может включать фруктовые соки, различные сорта мяса и птицы, нежирные сорта рыбы, маргарин, растительные масла, мед, варенье, джемы, желатин. Разработаны специальные безглютеновые диеты, по своему составу являющиеся физиологическими, имеющие повышенное содержания белка и кальция.

У детей первого года жизни можно использовать безглютеновые каши, монокомпонентные консервы для детского питания и безлактозные смеси, а в тяжелых случаях – гидролизатные смеси, которые в значительной степени сокращают сроки парентерального питания, если в нем есть необходимость. Приведем несколько примеров таких продуктов:

Безглютеновые молочные каши:

• Винни (Колинска, Польша);
• Милупа (Milupa, Германия);
• Симилак (Abbott Laboratories, США);
• Хумана (Humana, Германия);
• Малышка (МакЛав, Лавр–К, Россия);
• Топ–Топ (Nutricia, Нидерланды);
• Туттели (Valio Tutteli, Финляндия);
• Хайнц (Heinz, Германия).

Безглютеновые безмолочные каши:

• Бич нат (Beech Nut Naturals, США);
• Винни;
• Гербер (Gerber, США);
• Нестле (Nestle, Швейцария);
• Симилак;
• Хайнц;
• Хумана;
• Топ–Топ.

Мясные монокомпонентные консервы:

• с говядиной: Пюре говядина (Тихорецкий МК, Россия), Гербер 71 (Gerber, США), Маклав Малыш (МакЛав, Лавр–К, Россия), Говядина (Тихорецкий МК, Россия);
• со свининой: Пюре ветчина (Тихорецкий МК, Россия), Гербер 71, Пюре из свинины, Пюре из свинины витаминизированное, Хрюша (МакЛав, Лавр–К, Россия);
• с индейкой, курицей, телятиной: Пюре индейка, Пюре телятина, Пюре цыпленок (Тихорецкий МК, Россия), Гербер 71;
• с мясом ягнят: Пюре ягнятина (МакЛав, Лавр–К, Россия), Гербер 71;
• с кониной: Конек–горбунок (МакЛав, Лавр–К, Россия).

Большое значение имеют смеси, обогащенные лизоцимом, цинком, секреторными иммуноглобулинами. Больным с нарушенной микрофлорой ЖКТ целесообразно пользоваться молочнокислыми препаратами, обогащенными биодобавками. Для детей старшего возраста в настоящее время выпускаются безглютеновые продукты, имитирующие хлеб, муку, полуфабрикаты для выпечки, крупы, печенье, макаронные изделия и др. Специальные безглютеновые продукты обычно имеют маркировку в виде перечеркнутого колоска и/или надписи Gluten–free, или “Не содержит глютена”. Основными производителями таких продуктов, представленных на российском рынке, являются компании Schar GmbH (Италия), Glutano (Pauli Bisquit GmbH, Германия), Finax AB и Semper (Швеция). В настоящее время появляются специализированные продукты для больных целиакией и отечественного производства, хотя их ассортимент пока остается скудным. Рекомендации по питанию для детей с целиакией обобщены в табл. 6.

Медикаментозное лечение целиакии включает разные группы лекарственных средств. При выраженной диарее с большой потерей воды и электролитов показано применение лоперамида коротким курсом (3–7 дней) в возрастной дозировке. Для улучшения полостного пищеварения используют препараты ферментов поджелудочной железы и соли желчных кислот: Фестал, Панзинорм, Панкреатин, Мезим, Панкурмен, Креон, Панцитрат. При сенсибилизации к белкам коровьего молока целесообразно использовать Ликреазу, Вобэнзим и другие подобные ферменты. Все эти препараты отменяют после нормализации пищеварения.

Больным в тяжелом состоянии, с выраженными дистрофическими изменениями, симптомами надпочечниковой недостаточности или иммунными нарушениями назначают глюкокортикоиды. Обычно используют преднизолон в дозе 2 г/кг в течение 3 недель с последующим постепенным снижением дозы и отменой препарата. Надо помнить о таком побочном эффекте глюкокортикоидов, как усиление остеопороза: в период гормональной терапии у больных целиакией могут наблюдаться спонтанные переломы. Анаболические стероиды целесообразно использовать, когда пациент получает достаточное количество белка с пищей.

Большое значение имеет поддержание гомеостаза. Значительные потери белка через ТК (вторичная экссудативная энтеропатия) и отеки могут потребовать внутривенного введения альбумина, плазмы, иногда иммуноглобулина. Гипогликемические состояния корригируют введением глюкозы, использованием сладких смесей. Больным целиакией требуются препараты кальция и витамина D. При судорожной готовности, тяжелом остеопорозе вводят кальция глюконат внутривенно. Хороший терапевтический эффект отмечен при применении препаратов типа Кальцинова и водного раствора витамина D3. Дефицит магния восполняют внутривенным введением магния сульфата (при судорогах) или препаратом Магне–B6. Большое значение имеет восполнение дефицита витаминов, особенно жирорастворимых и группы В. При СМА более целесообразны парентеральные способы введения витаминов A, E, K, B1, B6, B12. При железодефицитной анемии можно использовать препараты железа. При клинических и лабораторных проявлениях дефицита цинка применяют комплексные витаминные препараты с микроэлементами, сульфат цинка, а также обогащенные цинком смеси для лечебного питания.