Диабетическая полиневропатия: эффективность Актовегина

Что это такое

Это препараты, улучшающие работоспособность, память и способность к обучению. Раньше всех создали пирацетам — он появился в шестидесятые годы прошлого века. В семидесятых ученый Корнелиу Джурджа обнаружил, что это лекарство стабилизирует мембраны клеток центральной нервной системы, улучшая работу клеток мозга. Точный механизм работы пирацетама не знали — только догадывались. Джурджа предложил использовать его для восстановления умственных способностей после травм, кислородного голодания мозга, при старческой деменции и врожденном слабоумии у детей.

Большинство ноотропов — животного происхождения. Их добывают из мозга свиней и рогатого скота, богатых низкомолекулярными белками. Стоят препараты недорого, а побочные эффекты вызывают редко, поэтому врачи их любят.

Актовегин в лечении заболеваний нервной системы

Лечение препаратом Актовегин больных с различными неврологическими заболеваниями рассмотрено в ряде обзоров [5,8,13,17]. Актовегин – это высокоочи­щен­ный ге­мо­диализат, получаемый методом ультрафильтрации из крови телят. В состав препарата входят органические низкомолекулярные соединения, что исключает развитие прионных болезней, например болезни Крейц­фель­да–Якоба. Технология получения Актовегина исключает наличие белковых компонентов, обладающих антигенными и пирогенными свойствами. Актовегин содержит аминокислоты, олигопептиды, нуклеозиды, промежуточные продукты углеводного и жи­рового обмена, антиоксидантные ферменты, электролиты, микроэлементы. Точных данных о фармакокинетике Актовегина нет, так как он является многокомпонентным препаратом и в его состав входят вещества, исходно содержащиеся в организме человека. В экспериментальных работах показано, что действие Акто­ве­гина в отношении обмена глюкозы начинается через 5 мин., а пик действия проявляется через 120 мин. после внутривенного введения препарата. Анти­гипо­к­сант­ное действие Актовегина связано с его способностью увеличивать поглощение тканями кислорода, что повышает устойчивость клеток к гипоксемии. В результате нормализации поступления кислорода и глюкозы в ткани возрастает образование маркроэргических фосфатов (АТФ, АДФ) и уменьшается энергетический клеточный дисбаланс. Увели­че­ние по­глощения кислорода сосудистой стенкой при вве­де­нии Акто­ве­ги­на приводит к нормализации эн­доте­лий–за­ви­си­мых реакций и снижению периферического сосу­ди­сто­го со­про­тивления. Антиоксидантный эффект Акто­вегина обес­печивается наличием в составе препарата супероксиддисмутазы, что подтверждено методом атомно–эмиссионной спектрометрии, а также ионов маг­ния, повышающих активность глутатионсинтетазы, которая осуществляет перевод глутатиона в глутамин [6]. Показано, что Актовегин способствует увеличению скорости окислительно–восстановительных процессов в гепатоцитах, уменьшает ультраструктурные и функцио­наль­ные по­вреждения митохондрий кардиомиоцитов, повышает сниженный уровень метаболизма глюкозы при хроническом алкоголизме. Улучшение энергетических возможностей клеток различных органов и тканей, включая нервную систему, связано со способностью Актовегина улучшать перенос глюкозы внутрь клетки путем активации ее транспортеров (GluT) и инсулиноподобного действия одного из компонентов препарата – инозитолфосфоолигосахарида. За счет того что Акто­ве­гин модулирует активность внутриклеточного пе­ре­носа глюкозы [21], происходит активизация липолиза. Рассматри­ва­ет­ся возможность применения Актовегина для лечения сахарного диабета и метаболического синдрома [12,15]. Одновременное назначение антигипертензивного препарата b–блокатора бисопролола и Актовегина приводит к увеличению мозговой перфузии у больных с метаболическим синдромом. Актовегин рекомендуется для широкого использования в самых различных областях медицины, например в виде 20% геля, 5% мази или крема при лечении дерматологической патологии. Основная задача наружной формы препарата – ускорение заживления тканей. Вместе с тем именно неврологические заболевания яв­ля­ются основным показанием для его применения. В неврологии Ак­то­вегин используется в виде внутривенных, внутримышечных растворов или драже для приема внутрь. В отделениях интенсивной терапии Актовегин в дозе 800–1200 мг назначается для профилактики синдрома реперфузии у больных с острым инфарктом миокарда, после проведения тромболитической терапии и баллонной ангиопластики, при лечении различных видов шока, после остановки кровообращения и асфиксии, при тяжелой сердечной недостаточности [14]. Рассматривается перспективность ис­поль­зования Актовегина на ранних стадиях формирования персистирующих вегетативных состояний, обусловленных мозговой гипоксией. При этом исходят из представления о том, что ведущим фактором сохранения нейроглиальных структур в условиях гипоксии и ишемии является поддержание стабильного церебрального кровотока, оксигенации и создания условий активации утилизации кислорода и глюкозы с целью обеспечения нормального функционирования цикла Кребса. В настоящее время Актовегин повсеместно используется для лечения сосудистых заболеваний головного мозга и когнитивных нарушений различной степени вы­раженности [17]. В исследовании эф­фективности влияния Актовегина на когнитивные функ­ции у лиц пожилого и старческого возраста было выявлено, что уже через 2 недели начала терапии препаратом отмечалось статистически достоверное улучшение памяти, внимания и мышления. Клиническое улучшение состояния когнитивных функций, по данным нейропсихологического тестирования, сопровождается нормализацией электроэнцефалограммы и увеличением амплитуды вызванного когнитивного потенциала Р300, причем даже разовое введение препарата приводило к улучшению электрофизиологических показателей функ­ции головного мозга [25,26]. В нескольких двойных слепых плацебо–контро­ли­руемых рандомизированных ис­следованиях изучалось действие Актовегина у больных с легкой или умеренной деменцией. После перорального приема Актовегина в дозе 2 таблетки 3 раза в сутки в течение 8 недель достоверно возрастала скорость психических процессов [24]. Исследо­вание при участии 120 пациентов с цереброваскулярной недостаточностью и когнитивным дефицитом показало, что при длительной терапии дисциркуляторной энцефалопатии с синдромом когнитивных нарушений предпочтение следует отдавать пероральному приему Актове­гина [19]. При парентеральном введении Актовегина у этой группы больных показано улучшение когнитивных функций, в первую очередь памяти и внимания, уменьшение выраженности аффективных нарушений и улучшение социальной адаптации. Особо следует отметить, что эффективность препарата возрастает при увеличении времени курса инфузионной терапии, причем не только при сосудистой деменции, но и при болезни Альц­геймера [2,23]. Курс инфузионной терапии Актове­ги­ном приводит к более выраженному и более быстро наступающему улучшению состояния больных с когнитивными нарушениями, поэтому рекомендуется начинать лечение с парентеральной формы препарата, а затем переходить на прием таблеток [3]. Пред­став­ля­ет большой интерес возможность использования Актове­ги­на, учитывая его влияние на утилизацию глюкозы, у больных СД 2 типа с диабетической энцефалопатией для лечения когнитивных нарушений. При исследовании 60 больных сахарным диабетом (СД) 2 типа, имевших когнитивные нарушения различной степени выраженности, внутривенное введение в дозе 400 мг в течение 3 недель привело к улучшению суммы баллов по шкале MMSE (25,50±2,52 балла до лечения и 26,47±2,50 балла после лечения, p<0,05), причем в наибольшей степени улучшалась память (рис. 1) [11]. Улучшение когнитивных функций не сопровождалось достоверным уменьшением депрессии и тревожности, а также изменением церебральной гемодинамики по данным дуплексного сканирования. Таким образом, можно предполагать, что клиническая эффективность Актовегина у боль­ных СД 2 типа с когнитивными нарушениями обус­лов­лена улучшением в первую очередь церебрального метаболизма. В пилотной работе, выполненной на 10 больных с тяжелой черепно–мозговой травмой (ЧМТ), получены данные о целесообразности применения Актовегина у данной группы больных. Однако эффективность препарата в лечении ЧМТ нуждается в подтверждении результатами двойных слепых плацебо–контролируемых рандомизированных исследований [4]. Гораздо меньше данных о возможности лечения Актовегином заболеваний периферической нерв­ной системы. Вместе с тем сосудистый компонент присутствует при многих мононевропатиях, включая радикулопатии, множественные мононевропатии и полиневропатии. Представлены работы по лечению Акто­ве­ги­ном, Ксефокамом и индометацином пожилых больных с дискогенными радикулопатиями, которые имеют интенсивный болевой синдром. При применении Актовегина у пациентов наступал более быстрый ре­гресс болевого синдрома в сравнении с группами больных, получавших только Ксефокам или индометацин [16]. Кроме того, как показало катамнестическое исследование, у пациентов группы больных, получавших комбинированную терапию с Актовегином, на 43% реже возникала необходимость повторной госпитализации в связи с рецидивом болевого синдрома. Выраженность неврологического дефицита была значительно ниже в группе больных, получавших Актовегин, чем в других группах. Кроме того, в группе больных, лечившихся Акто­вегином, отмечено достоверное улучшение самочувствия, двигательной активности и сна. Сделан вывод о том, что включение Актовегина в комплекс терапии по­жи­лых пациентов с дискогенной радикулопатией по­зво­ляет быстрее купировать бо­левой синдром, ускорить регресс неврологических на­ру­шений и улучшить самочувствие больных. Существенно больше исследований по оценке эффективности Актовегина проведено при диабетическом поражении периферических нервов – диабетической дистальной симметричной сенсорно–моторной полиневропатии (ДПН) [5,18,22], что предопределено механизмами фармакологического действия препарата. Снижение кровотока в эндоневральных сосудах, обусловленное микроангиопатией, лежит в основе формирования ДПН. Можно согласиться с точкой зрения о том, что «начинается диабет как болезнь обмена, а заканчивается – как сосудистая патология» [1]. По современной точке зрения, развитие ДПН связано с оксидативным стрессом, возникающим в результате нарушений метаболизма глюкозы, а также слабостью собственных антиоксидантных систем [20]. Метаболические нарушения, вызывая изменение содержания в цитоплазме клеток фосфатных энергетических субстратов, приводят к развитию феномена «псевдогипоксии». Утолщение сосудистой стенки эндоневральных сосудов и изменение реологических свойств крови при СД формируют истинную гипоксию. Такое представление о метаболических и сосудистых процессах, лежащих в основе развития ДПН, делает целесообразным применение Акто­вегина, воздействующего на процессы развития гипоксии и обмен глюкозы, для лечения ДПН. W. Jansen и E. Beck изучили действие Актовегина у больных с ДПН в рамках контролируемого исследования: одна группа из 35 больных получала плацебо, другая группа из 35 больных – Актовегин в дозе 600 мг (2 таблетки) 3 раза в сутки в течение 24 недель [22]. Кри­териями оценки эффективности препарата служили клинические характеристики полиневропатии (сухожильные рефлексы, по­верхностная и глубокая чувствительность, интенсивность болевого синдрома) и ЭМГ показатели функции периферических нервов (скорость распространения возбуждения (СРВ), а также расстояние, которое больные могли пройти без боли. Улуч­шение состояния больных в группе лечения Акто­ве­гином отмечено у большинства пациентов через 8 не­дель после начала лечения, а оптимальный эффект до­стигался через 16 недель лечения. Показано достоверное улучшение по сравнению с группой плацебо практически всех клинических показателей: расстояния ходьбы без боли, сухожильных рефлексов, поверхностной и глубокой чувствительности (р<0,01). СРВ достоверно (p<0,001) увеличивалась в группе Акто­ве­гина по сравнению с группой плацебо. Пациенты в группе Акто­ве­гина чувствовали себя лучше и предъявляли меньше жалоб на нарушение психоэмоционального статуса, что коррелировало с улучшением их физического состояния. В работе Яворской В.А. с соавт. [18] в рамках открытого исследования Актовегин применяли для лечения ДПН у 24 больных с СД 1 и 2 типов в виде еже­дневных инфузий в течение 20 дней. Критериями эффективности служили клинические показатели, данные исследования периферического кровотока и результаты ЭМГ об­следования. Отмечено улучшение клинического со­стояния больных в виде уменьшения болевого синдрома, улучшения чувствительности и сухожильных рефлексов, увеличения силы мышц. Реовазография показала улучшение кровотока в ногах, а ЭМГ обследование – увеличение амплитуды М–ответа и СРВ при стимуляции нервов ног. Применение Актовегина в комплексном лечении 33 больных с синдромом диабетической стопы различной тяжести по классификации Вагнера показало, что подключение препарата к традиционному лечению способствовало быстрому купированию болевого синдрома и ускорению процессов грануляции и эпителизации язвенных дефектов с их заживлением [7]. В исследовании Моргоевой Ф.Э. с соавт. изучена эф­фек­тивность внутривенной монотерапии Акто­ве­ги­ном больных с СД 2 типа [5]. В группу из 30 больных, получавших Актовегин один раз в сутки внутривенно капельно в дозе 400 мг, в 200 мл физиологического раствора в течение 3 недель (15 ин­фу­зий) вошли пациенты с длительностью СД не менее 10 лет в возрасте 58,94±1,29 лет (9 мужчин и 21 женщина). Наличие ДПН устанавливалось на основании неврологического осмотра, результатов ЭМГ, количественного сенсорного и автономного тестирования. В группу включались больные, имевшие 2а и 2b стадии ДПН по классификации P.J. Dyck и уровень HbA1C не более 10%. Оценка позитивной невропатической симптоматики (неприятные ощущения больных) проводилась с помощью шкалы TSS (Total Symptom Score – общий счет симптомов невропатии) с анализом выраженности бо­ли, жжения, онемения и парестезий. Негативная не­вро­патическая симптоматика (неврологический де­фицит) оценивали по шкале NISLL (Neuropathy Impairment Score – счет невропатических нарушений для ног) с тестированием силы мышц, состояния рефлексов и чувствительности различной модальности. Исследование функ­ционального состояния периферических нервов ног проводилось методом стимуляционной ЭМГ с тестированием двигательного (n. peroneus) и чувствительного (n. suralis) нервов. Количественную оценку поверхностной и глубокой чувствительности, а также автономной кардиоиннервации проводили на приборе CASE–IV (Medical Electronics, США) с определением порогов холодовой, температурной, болевой и вибрационной чувствительности. Об уровне оксидативного стресса судили по содержанию малонового диальдегида в сыворотке крови и гемолизате эритроцитов. Состояние микроциркуляции изучали в ногтевом ложе второго пальца кисти на компьютерном капилляроскопе GY–0,04 (Россия). Цифровой анализ изображения позволял определить скорость кровотока, количество «сладж–фе­номенов», величину периваскулярного отека. Обследование больных проводилось до и после курса лечения Актове­ги­ном. До лечения в группе больных СД с ДПН отмечено достоверное повышение уровня перекисного окисления липидов в плазме и мембранах эритроцитов по сравнению с группой из 15 здоровых добровольцев того же возраста, что свидетельствовало о выраженности оксидативного стресса. Лечение Актовегином привело к снижению уровня малонового диальдегида (МДА) в плазме и мембранах эритроцитов с последующей его нормализацией. Таким образом, Актовегин оказывал несомненный антиоксидантный эффект, действуя на патогенетические механизмы развития ДПН. Состояние реологических свойств крови оценивали методом компьютерной капилляроскопии до и после лечения Актовегином. После лечения Актовегином отмечено достоверное улучшение основных характеристик капиллярного кровотока, причем не только отражающих реологические свойства крови, но и состояние проницаемости стенки капилляра (рис. 2). До лечения выраженность позитивной невропатической симптоматики по шкале TSS была значительной (7,79 балла). После лечения отмечено достоверное уменьшение как суммы баллов по шкале TSS, так и баллов каждого из сенсорных симптомов в отдельности (p<0,001) (табл. 1). Уменьшение выраженности болезненных ощущений у больных после лечения Актовегином не было связано с психоэмоциональными нарушениями, так как не отмечено динамики выраженности депрессии и тревожности после лечения (табл. 2). При оценке до начала лечения выраженность негативной невропатической симптоматики была незначительной (сумма баллов по шкале NISLL – 2,27 балла), причем в основном выявлялись нарушения чувствительности и рефлексов. После лечения Актовегином отмечено достоверное уменьшение выраженности неврологического дефицита (p<0,05), но не отдельных групп симптомов (сила мышц, рефлексы, чувствительность) (рис. 3). При исследовании функционального состояния двигательного нерва не выявлено достоверных изменений ос­новных электрофизиологических характеристик пос­ле лечения Актовегином. При исследовании функ­ци­о­наль­ного состояния чувствительного нерва выявлено до­стоверное увеличение амплитуды сенсорного ответа (3,87±2,43 мкВ до лечения и 6,19±3,16 мкВ после лечения, p<0,05) при неизменности СРВ (табл. 3). Исследование порогов температурной и болевой чувствительности методом количественного сенсорного тестирования показало, что после лечения Актове­гином происходит уменьшение порогов чувствительности, связанной с состоянием тонких нервных волокон (р<0,05). Не выявлено достоверного увеличения порога вибрационной чувствительности (толстые волокна), хотя при ЭМГ обследовании получено достоверное увеличение амплитуды сенсорного ответа. Вариабельность сердечного ритма, по данным исследования R–R интервалов в покое и при пробе с глубоким дыханием, достоверно не изменилась после лечения Актовегином, хотя отмечена тенденция к нормализации. Таким образом, проведенное исследование показало, что лечение Актовегином, уменьшая выраженность оксидативного стресса и улучшая состояние системы микроциркуляции, приводит у больных СД 2 типа к регрессу клинических проявлений ДПН, что подтверждается улучшением объективных показателей функционального состояния периферических нервов (ЭМГ и количественное сенсорное тестирование). Не­смотря на то что все исследования эффективности Актовегина при ДПН показали целесообразность его использования, имеется необходимость проведения масштабного контролируемого исследования с большим числом больных в группе лечения и группе плацебо. В 2007–2008 гг. под патронажем фармацевтической про­водилось многоцентровое рандомизированное двой­ное слепое плацебо–контролируемое исследование с планируемым включением 550 больных («Акто­ве­гин против плацебо у больных с диабетической полиневропатией»). В настоящее время результаты статистически обрабатываются и будут предположительно опубликованы в конце 2008 года. Можно надеяться, что данное исследование позволит окончательно решить вопрос об эффективности и безопасности применения Актовегина для лечения ДПН. С патофизиологической точки зрения, не вызывает сомнения, что обладающий антигипоксантным и анти­оксидантным действием Актовегин может применяться при широком круге неврологических заболеваний центральной и периферической нервной системы, в патогенезе которых играют роль гипоксия, ишемия и оксидативный стресс. Препарат может использоваться при сосудистых заболеваниях головного мозга, при когнитивных нарушениях, обусловленных сосудистыми или сосудисто–дегенеративными факторами. Заболевания периферической нервной системы, например, ишемические невропатии, тоннельные и радикулярные синдромы, в генезе которых сосудистый фактор играет важную роль, также являются возможной целью для применения Актовегина.

Литература 1. Ефимов А.С. Диабетические ангиопатии // М. «Медицина» – 1989. 2. Каммерер С. Раннее начало терапии у пациентов с деменцией // Русс.мед.журн. – 2003 – №10 – с.583–585. 3. Кунц Г., Шуман Г. Использование актовегина при умеренно выраженной деменции: результаты многоцентрового двойного слепого плацебо–контролируемого рандомизированного исследования // Неврологический журнал – 2004 – №1 – с.40–44. 4. Михалович Н., Хак Дж. Антигипоксанты в неотложной терапии черепно–мозговых травм // Русс. мед. журн. – 2004 – №10 – с.621–625. 5. Моргоева Ф.Э., Аметов А., Строков И.А. Диабетическая энцефалопатия и полиневропатия: терапевтические возможности Актовегина // Русс. мед.журн. – 2005 – № 6 – с.302–304. 6. Нордвик Б. Механизм действия и клиническое применение препарата актовегин // В сб. «Актовегин. Новые аспекты клинического применения» – М. – 2002 – с. 18–24. 7. Оболенский В.Н. Комплексное лечение больных с синдромом диабетической стопы // В сб. «Опыт клинического применения актовегина в эндокринологии» – М., 2005 – с.39–46. 8. Пирадов М.А., Румянцева С.А. РМЖ – 2005 – №15 – с.980–983. 9. Румянцева С.А. Фармакологические характеристики и механизм действия актовегина // В сб. «Актовегин. Новые аспекты клинического применения» – М. – 2002 – с. 3–9. 10. Румянцева С.А., Беневоленская Н.Г., Евсеев В.Н. Антигипоксанты в реаниматологии и неврологии // Русс. мед.журн. – 2004 – №22 – с.302–304. 11. Строков И.А., Моргоева Ф.Э., Строков К.И. и др. Терапевтическая коррекция диабетической полиневропатии и энцефалопатии Актовегином // Русс. мед.журн. – 2006 – №9 – с.698–703. 12. Сыч Ю.П., Зилов А.В. Возможности применения Актовегина в лечении сахарного диабета // Проблемы эндокринологии – 2003 – №3 – с.51–53. 13. Чугунов А.В., Камчатнов П.Р., Кабанов А.А. и др. Возможности метаболической терапии у больных с хроническими расстройствами мозгового кровообращения // Consilium medicum – 2006 – №2. 14. Шилов А.М. Антигипоксанты и антиоксиданты в кардиологической практике // Русс. мед. журн.– 2004 – №2 – с.112–114. 15. Шишкова В.Н. Перспективы применения препарата Актовегин у пациентов с метаболическим синдромом и предиабетом. Современные представления о нарушениях углеводного обмена // РМЖ – 2007 – № 27. 16. Шмырев В.И., Боброва Т.А. Актовегин и ксефокам в комбинированной терапии вертеброгенных болевых синдромов у пожилых // Лечение нервных болезней – 2002 – №1 – с.37–39. 17. Шмырев В.И., Остроумова О.Д., Боброва Т.А. Возможности препарата Актовегин в профилактике и лечении деменции // Русс.мед.журн. – 2003 – №4 – с.216–220. 18. Яворская В.А., Егоркина О.В., Машкин О.Н. и др. Клинический опыт применения Актовегина при диабетической полинейропатии // В сб. «Опыт клинического применения актовегина в эндокринологии» – М. – 2005 – ст.27–30. 19. Янсен В., Брукнер Г.В. Лечение хронической цереброваскулярной недостаточности с использованием драже Актовегин форте (двойное слепое плацебо–контролируемое исследование) // Русс. мед.журн. – 2002 – №12–13 –с.543–546. 20. Brownly M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature – 2001 – Vol.414 – P.813–820. 21. Jacob S., Dietze G.J., Machicao F. et al. Improvement of glucose metabolism in patients with type II diabetes after treatment with hemodialysate // Arzneimittelforschung – 1996 – №3 – P.269–272. 22. Jansen W., Beck E. Лечение диабетической полинейропатии. Контролируемое двойное слепое исследование // В сб. «Опыт клинического применения актовегина в эндокринологии» – М., 2005 – с.11–20. 23. Kinzler E., Lehmann E., Groth J. et al. Actovegin in der Behandlung geriatrischer Patienten mit hirnorganischem psychosyndrom // Munch Med Wochenschr – 1988 – Vol. 130 – P.644–646. 24. Oswald W.D., Steger W., Oswald B. et al. Die Verbesserung fluider kognitiver Leistungen als Indikator fur die klinische Wirksamkeit einer nootropen Substanz.Eine placebokontrollierte Doppelblind–Studie mit Actovegin // Z. Gerontopsychol.–psychiatrie. – 1991 – Vol.4 – P.209–220. 25. Saletu B., Grunberger J., Linzmayer L. et al. EEG brain mapping and psychometry in age–associated memory impairment after acute and 2–week infusions with the hemoderivative Actovegin: double–blind, placebo–controlled trials // Neurophychobiol. – 1990/1991 – Vol.24 – P.135–148. 26. Semlitsch H.V., Anderer P., Saletu B. et al. Topographic mapping of cognitive event–related potentials in a double–blind, placebo–controlled study with the hemoderivative Actovegin in age–associated memory impairment // Neurophychobiol. – 1990/1991 – Vol.24 – P.49–56.

Когда их применяют

Чаще всего ноотропы мелькают в назначениях неврологов. Их назначают от всего — от невроза и ОКР, от ВСД, которого нет, и деменции. В стационарах ноотропные препараты льют внутривенно, чтобы ускорить восстановление тканей после инсульта или транзиторной ишемической атаки — так предписывают клинические рекомендации. Но они же не рекомендуют использовать некоторые ноотропы в острый период ишемического инсульта из за возможного истощения нейронов и синдрома обкрадывания. Поэтому ориентироваться только на них недостаточно.

«Сначала врач ставит общепризнанный диагноз, — рассказывает невролог GMS Сlinic Сергей Макаров. — Если речь идет о сосудистых когнитивных нарушениях, то в первую очередь корректируют факторы риска: сахарный диабет, атеросклероз и артериальную гипертензию. Не все болезни требуют назначения препаратов».

Но многие неврологи и психиатры, которые не интересуются новыми исследованиями, назначают ноотропы людям с ухудшением памяти, внимания и способности к обучению, ориентируясь только на клинические рекомендации. Например, церебролизин рекомендован для профилактики деменции при начальных признаках болезни Альцгеймера. Также многие врачи считают, что ноотропы помогут дольше оставаться в здравом уме и памяти при хронических сосудистых нарушениях головного мозга.

«Когда у ребенка нарушение психоневрологического развития, у врача есть соблазн дать что-то „улучшающее функцию мозга“ — говорит к м.н., невролог детской клиники „Фэнтези“ Варвара Халецкая. — Ведь порой нет действенного метода, ведущего к полному выздоровлению. Поэтому врач и родитель пытаются вкладывать по крупицам: педагогическая коррекция, физиотерапия и медикаменты.

Другое дело, когда есть эффективный протокол лечения, но врач продолжает лечить по своему. Получается некрасиво: ребенку с психоречевыми нарушениями вместо педагогической коррекции дают ноотропные препараты, а с занятиями рекомендуют „подождать“. Или в случае сенсо-невральных нарушений слуха, при которых возможно слухопротезирование, направляют к неврологу „подпитать“ слуховой нерв. В этом случае просто теряется время. Прежде чем назначать лечение с недостаточной доказательной базой врач должен удостовериться, есть ли более эффективное решение».

Актовегин

Актовегин относится к группе антигипоксантов, т.е. препаратов, помогающих клеткам организма запасать кислород и снижающих потребность в нем. Фармацевтическим сырьем для производства актовегина служит экстракт сыворотки крови телят. Благодаря активизации клеточного метаболизма кислорода и глюкозы и оптимизации их потребления, препарат значительно повышает энергетические возможности клеток и их устойчивость к кислородному голоданию. При использовании актовегина синтез АТФ — главного энергетического «горючего» организма — повышается в 18 раз. Таким образом, происходит интенсификация всех энергозатратных процессов в клетках (регенерация). Вместе с тем, актовегин повышает кон организма — аминокислот аспартата, глутамата, гамма-аминомасляной кислоты, что способствует, например, скорейшему заживлению ран и иных повреждений кожи.

Способ применения актовегина определяется его формой выпуска. Таблетки принимаются трижды в день перед едой вместе с небольшим количеством воды по 1-2 штуки. Длительность лечения — 1-1,5 месяца. Раствор актовегина вводится в вену, мышцу или артерию. Начальная доза составляет 10-20 мл в сутки, затем дозу снижают до 5-10 мл. Длительность лечения зависит от конкретного заболевания, например, при нарушениях мозгового кровообращения и метаболизма она составляет не менее месяца, при ишемическом инсульте — 3 недели, при плохо заживающих язвах и ожогах ориентируются главным образом на скорость процесса заживления.

Что же касается наружных форм выпуска актовегина — крема, геля и мази — то в данном случае препарат применяется наружно: наносится дважды в день (это установленный минимум, можно и чаще) в течение, по меньшей мере, 12 дней. При язвах, ранах и воспалительных заболеваниях кожи лечение начинают с 20% геля и 5% крема, затем переходят к 5% мази (т.н. трехступенчатое лечение). С целью предупреждения пролежней наружные формы актовегина втираются в кожу в наиболее неблагополучных в этом плане местах.

При применении актовегина в виде инъекционного раствора следует знать ряд важных обстоятельств. Так, при внутримышечном способе применения препарата допускается вводить не более 5 мл раствора. Для предупреждения аллергии рекомендуется делать тест-инъекцию (2 мл раствора внутримышечно). При производстве инъекционного актовегина не используются консерванты, поэтому инъекции должны осуществляться со строгим соблюдением всех условий асептики. И самое главное: вскрытый препарата не хранится, и если из открытой ампулы использовался не весь раствор, то остатки препарата подлежат утилизации.

Есть ли от них эффект

До 2000-х реальный механизм действия и эффективность ноотропов особо не исследовался. Врачи их назначали, а люди — пили. Среди студентов-медиков гулял миф, что месячный курс ноотропов перед экзаменами улучшает запоминание материала, а чтобы наверняка — нужно колоть его в мышцу или вену.

Сейчас доказательство эффективности препарата — не слово врача, а данные исследования. Участников должно быть от трех тысяч, а разделить их нужно минимум на две группы, одна из которых — контрольная с плацебо. При этом ни врач, ни пациент не знают, что пьет каждый из испытуемых — лекарство или «пустышку».

Ноотропные препараты изучены мало, а исследования их эффективности не соответствуют критериям. То людей слишком мало, то критерии непонятные. Например, оценивают количество баллов теста только после лечения — до лечения, видимо, забыли. Американское FDA в принципе не считает ноотропы лекарствами — в США они продаются как БАДы.

«Всем известно, что ноотропы — препараты без доказанной эффективности. Но их продолжают использовать, — говорит Варвара Халецкая. — Есть статистика, есть международные протоколы, которые помогают врачу. Но вместе с тем остается личный опыт каждого доктора с большим диапазоном: от «они бесполезны» до «у многих пациентов они эффективны».

Дело в том, что есть редкое исключение: пирацетам улучшает когнитивные функции у людей с тяжелой деменцией — такой вывод сделали при оценке 19 качественных исследований. Но вот при черепно-мозговой травме или легкой деменции пирацетам уже не поможет. Тем более он бесполезен для здоровых людей, желающих пойти по пути Эдди Морры из фильма «Области тьмы» и стать мегамозгом. Поэтому биохакерские эксперименты с мексидолом если и кажутся действенными, то лишь благодаря самоубеждению.

Частота хронического нарушения мозгового кровообращения определяется в 70-100 случаях на 1000 населения [8], а нарушение когнитивных функций признается одним из наиболее часто встречающихся проявлений цереброваскулярной болезни. По данным популяционных исследований, начальные проявления этого расстройства выявляются у 24,4% городского населения пожилого и старческого возраста (60 лет и старше), а среди пожилых пациентов, наблюдающихся в психоневрологическом диспансере, — у 18,7% [1]. При сплошном обследовании пожилого контингента пациентов территориальной поликлиники эти нарушения обнаружены в 30,8% [6]. Легкое (мягкое) когнитивное снижение (mild cognitive impairment — MCI) в рамках сосудистого психоорганического синдрома в 24,5% случаев является причиной обращения к геронтопсихиатру общесоматической поликлиники, а еще в 36,2% наблюдений диагностируется как коморбидное расстройство у пациентов геронтопсихиатрического кабинета [6].

Синдром MCI[] характеризуется пограничным расстройством памяти и когнитивных функций, степень проявления которых не позволяет поставить диагноз деменции церебрально-сосудистого или иного генеза, в том числе болезни Альцгеймера (БА) [2].

Распространенность синдрома MCI в пожилом возрасте исключительно велика. Среди населения Москвы в возрасте старше 60 лет этот показатель составляет около 18% [4]. Аналогичные цифры (19%) приводят и O. Lopez и соавт. [15]. Как было показано отечественными исследователями [9], у 40% лиц с установленным диагнозом MCI в течение 4 лет диагностируется БА или деменция иного генеза.

В последние годы получены доказательства гетерогенности синдрома MCI, в связи с чем выделены различные клинические варианты синдрома (амнестический, неамнестический и вариант с множественной когнитивной недостаточностью), имеющие различный прогноз с точки зрения вероятности перехода в разные нозологические типы деменции (БА, сосудистую или лобно-височную деменцию, деменцию с тельцами Леви и др.).

Высокий риск утяжеления церебрального сосудистого заболевания, включая повышенный риск нарушения мозгового кровообращения, а также риск развития деменции даже при безинсультном течении, наиболее часто ассоциирован с синдромом МСI с множественной когнитивной недостаточностью [5, 15].

В связи с этим задачи лечения MCI сосудистого генеза у пациентов пожилого и старческого возраста выдвинулись в разряд наиболее актуальных в гериат­рической практике и составляют повседневное содержание деятельности как неврологов и психиат­ров, так и врачей общей практики [12, 14]. Лечение начальных проявлений когнитивного снижения является одной из важнейших задач комплексной терапии, направленной в том числе на профилактику деменции у лиц пожилого возраста.

Существующие в настоящее время методы лечения начального когнитивного снижения сосудистого генеза включают улучшение реологии крови, улучшение доставки и использования кислорода и глюкозы в церебральных структурах; уменьшение нейротрансмиттерной недостаточности.

Актовегин, применяемый для лечения и профилактики гипоксических и ишемических нарушений органов и тканей, принадлежит к группе препаратов без прямого вазодилатирующего воздействия. Препарат действует как нейрометаболический стимулятор, увеличивая энергообеспечение нервных клеток путем усиления потребления и утилизации кислорода и глюкозы, что приводит к улучшению мозговых функций.

Актовегин — это высокоочищенный гемодиализат, получаемый методом ультрафильтрации из крови молодых бычков в возрасте до 6 мес. Препарат содержит исключительно физиологические компоненты, обладающие высокой биологической активностью, — органические низкомолекулярные соединения: аминокислоты, олигопептиды, нуклеозиды; промежуточные продукты углеводного и жирового обмена: олигосахариды и гликолипиды. Молекулярные массы органических соединений, входящих в состав актовегина, не превышают 5000 дальтон. Технология получения гемодиализата исключает наличие белковых и других компонентов, обладающих антигенными и пирогенными свойствами. Проведенные экспериментальные и клинические исследования доказали, что актовегин не содержит дополнительных примесей компонентов крови.

Терапевтическая эффективность актовегина обусловлена широким спектром входящих в его состав веществ: аминокислот, олигопептидов (инсулиноподобного действия), нуклеозидов, электролитов (калия, натрия, фосфора, магния, кальция, меди) и микроэлементов, а также промежуточных продуктов обмена (олигосахаридов, гликолипидов).

Многочисленные исследования показали, что актовегин, улучшая усвоение кислорода и глюкозы нервными клетками, оказывает активизирующее действие на метаболические процессы в головном мозге. В условиях повышения потребления глюкозы соответственно возрастает и потребление кислорода. Эти процессы приводят к ускорению синтеза АТФ в головном мозге, стимуляции клеточного метаболизма, улучшению кровоснабжения ишемизированной ткани мозга, что обеспечивает отчетливый терапевтический эффект при нарушениях мозгового кровообращения.

Поступление большого количества кислорода вызывает активацию аэробного окисления, что в свою очередь увеличивает энергетический потенциал клетки. Актовегин улучшает энергообмен в эндотелии сосудов, что ведет к высвобождению эндогенных веществ с вазодилатирующими свойствами — простациклина и оксида азота — и улучшению перфузии всех тканей и снижению периферического сопротивления. В условиях тканевой гипоксии, вызванной нарушением микроциркуляции, актовегин способствует восстановлению капиллярной сети за счет новообразующихся сосудов. Улучшая доставку кислорода и уменьшая выраженность ишемических повреждений тканей, актовегин способствует белоксинтезирующей функции клеток.

Эффект актовегина наиболее выражен в условиях внутриклеточной недостаточности кислорода, в частности вследствие гипоксии или гипоперфузии, причем антигипоксическое действие актовегина распространяется не только на нейрональные, но и на глиальные структуры. Действие актовегина начинает проявляться не позднее чем через 30 мин (10-30 мин) после парентерального введения и достигает максимума в среднем через 3 ч (2-6 ч).

В связи с тем что актовегин улучшает микроциркуляцию и оказывает активирующее действие на метаболические процессы в головном мозге, представляется обоснованным изучение его эффективности у пожилых пациентов с когнитивными нарушениями сосудистого генеза. Хотя актовегин известен около 40 лет в качестве классического нейрометаболического препарата, однако отношение его к ноотропным свойствам подвергалось колебаниям от сомнений до доказательных утверждений. В ряде контролируемых исследований [6, 7, 9, 12, 15, 17, 19] была показана эффективность актовегина при когнитивных расстройствах различной степени тяжести, в том числе при деменции сосудистого и альцгеймеровского генеза [7, 9, 12]. В большинстве исследований показаны преимущества парентерального введения актовегина методом внутривенных инфузий по 250 мл (2000 мг) курсом не менее 10 вливаний; при этом указывается на более быстрое наступление воздействия на когнитивные нарушения. Редукция или нивелирование расстройств памяти и внимания, возрастание темпа психических процессов регистрируются более чем у половины пациентов. Отсутствуют данные о результатах другого способа парентерального введения актовегина — внутримышечного, значительно более удобного для широкого применения в амбулаторной практике.

Цель настоящей работы — изучение эффективности и безопасности внутримышечного применения актовегина у пациентов пожилого возраста с синдромом мягкого когнитивного снижения церебрально-сосудистого генеза.

Материал и методы

Исследование проводилось как открытое неконтролируемое в группе пациентов с синдромом MCI сосудистого генеза, находящихся под наблюдением сотрудников отделения болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств Отдела гериат­рической психиатрии Научного центра психического здоровья РАМН.

Критерии включения

пациентов в исследование: женщины (в постменопаузальном периоде) и мужчины в возрасте от 50 до 85 лет; оценка по шкале MMSE ≥26 баллов; соответствие операциональным критериям диагностики синдрома мягкого когнитивного снижения (MCI) (жалобы больного на снижение памяти, подтверждаемые информантом — обычно членом семьи, и объективно выявляемые признаки легких когнитивных дисфункций; оценка 0,5 по шкале CDR; отсутствие оснований для диагноза деменции; сохранность повседневной активности, хотя возможно легкое ухудшение в сложных и инструментальных видах повседневной и/или профессиональной деятельности); оценка по шкале Хачински >4 баллов; получение письменного информированного согласия от пациента.
Критерии исключения
: диагноз деменции по критериям DSM-IV, МКБ-10; другие органические заболевания нервной системы, врожденные и/или приобретенные метаболические энцефалопатии, токсические и лекарственные энцефалопатии, болезнь Паркинсона, инсульт, эпилепсия, инфекционные заболевания, демиелинизирующие и наследственно-дегенеративные заболевания ЦНС); неопластические и/или травматические повреждения головного мозга; системные заболевания; тяжелая органная патология: злокачественные экстрацеребральные, ВИЧ-инфекция, сахарный диабет в стадии декомпенсации или другие эндокринные заболевания; алкоголизм и/или лекарственная зависимость; медикаментозная или иная интоксикация; депрессия с оценкой >18 баллов по шкале Гамильтона для депрессии; уровень систолического давления >180 мм рт.ст., диастолического >95 мм рт.ст.; дефицит фолиевой кислоты и/или витамина В12; гипотиреоз; лечение прокогнитивными средствами в течение 4 нед до начала исследования или во время его проведения.

В конце вводного периода, длящегося до 7 дней, пациентам назначали актовегин в дозе 200 мг (5 мл) внутримышечно, и лечение продолжалось в течение 28 дней.

Из сопутствующей терапии допускалось применение короткодействующих бензодиазепиновых препаратов и препаратов, направленных на лечение соматической патологии в том случае, если терапия ими началась за 1 мес до настоящего исследования и продолжалась на протяжении всего исследования в стабильных дозах.

Оценка состояния пациентов в процессе лечения по шкалам проводилась в фиксированные дни: 0 день (до начала терапии), 14-й день исследования, 28-й день исследования (окончание лечебного курса), 56-й день (период катамнестического наблюдения).

Перед началом и в ходе исследования использовались следующие методы обследования больных: объективное клиническое обследование, ЭКГ, лабораторные анализы крови и мочи.

В соответствии с рекомендациями S. Kanowski [14], эффективность ноотропного препарата должна оцениваться по трем направлениям: психопатологически (оценка клинических симптомов); психометрически (тестирование); по поведению (само­оценка и оценка другими лицами с учетом возрастных особенностей).

Для оценки состояния когнитивных функций и повседневной активности пациентов применялись следующие шкалы и тесты: CGI (шкала общего клинического впечатления), MMSE, тест на речевую активность, шкала лобной дисфункции, тест рисования часов, Бостонский тест называния, шкала деменции Маттиса, тест запоминания 10 слов, шкала депрессии Гамильтона. Безопасность препарата оценивалась по шкале оценки нежелательных явлений.

В исследование были включены 30 больных, 7 мужчин и 23 женщины в возрасте от 53 до 84 лет (средний 71,2±8 лет), находившихся на стационарном или амбулаторном лечении.

Возраст больных к периоду начала заболевания был от 52 лет до 81 года (средний 67,8±7,9 года). Длительность заболевания во всех случаях (за исключением одного) совпадала с продолжительностью психопатологического состояния, явившегося показанием к назначению актовегина, и составляла от 1 года до 7 лет (в среднем 3,3 года).

У всех пациентов при достаточно большой длительности расстройств, отвечающих критериям синдрома MCI, отсутствовали признаки явного прогрессирования когнитивных нарушений. Во всех случаях оценка по шкале общего снижения — GDS (Global Deterioration Scale) соответствовала пункту 3, что отражает самые начальные проявления заболевания [18]. Оценка когнитивного статуса по клиническому рейтингу деменции — CDR (Clinical Dementia Rating) во всех случаях не превышала значения 0,5 балла, что исключало или делало диагностику деменции сомнительной из-за легкой степени расстройств. По шкале общего клинического впечатления — CGI (Clinical Global Impression — Severity, CGI-S) тяжесть состояния больных была квалифицирована как «пограничное расстройство» у 10 пациентов, а в остальных 20 наблюдениях — как «легкое заболевание».

В 3 случаях легкое когнитивное расстройство сочеталось с коморбидной депрессией легкой степени тяжести (14-16 баллов по шкале депрессии Гамильтона — HAM-D (Hamilton Depressive scale). Еще у 12 пациентов имелись отдельные депрессивные симптомы (5-13 баллов по HAM-D), совокупность которых не отвечала критериям депрессивного синдрома, а их проявления совпадали с соматическими жалобами или перекрывались астеническими симптомами. Среднегрупповой суммарный балл до начала лечения актовегином по HAM-D составил 9,1.

В психопатологическом анамнезе наряду с легким когнитивным снижением и псевдоневрастеническими расстройствами у 5 больных выявлены очерченные во времени эпизоды психопатологических расстройств, имевшие место за 2-3 года до включения в настоящее исследование. Одна больная перенесла в прошлом делирий, у другой развилась депрессия после острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), еще у 3 пациентов ранее отмечались психогенные депрессивные реакции.

Выяснение неврологического анамнеза выявило у 9 больных ранее перенесенные ОНМК — в 5 случаях в виде транзиторных ишемических атак (ТИА), остальные 4 больных переносили ишемические инсульты (в одном из этих случаев — повторно). Оценка по шкале Хачински к началу исследования колебалась в диапазоне от 4 до 10 баллов (в среднем 6 баллов). Неврологический диагноз всех включенных в исследование пациентов формулировался как дисциркуляторная энцефалопатия 1-2-й стадии [10].

Состояние пациентов до начала лечения актовегином характеризовалось комплексом симптомов различного характера и разной степени выраженности. Общим для всех было сочетание признаков легкого когнитивного снижения и выраженных в разной степени и объеме астенических (псевдоневрастенических) нарушений.

Причиной обращения за врачебной помощью были в первую очередь жалобы на забывчивость и различные проявления астении. Проявления забывчивости описывались больными как трудности запоминания или припоминания, утрата естественной легкости в подборе слов, «как будто что-то застопорилось». Пациенты жаловались на рассеянность, замедление сообразительности, признавали, что им «непросто собраться с мыслями», вспомнить о недавних намерениях, особенно при отвлечении внимания, но, как отмечали пациенты, они в последующем могли спонтанно припомнить необходимое. Большинство пациентов, за редким исключением, жаловались на частые или постоянные головные боли, иногда только в одной половине головы, но чаще без четкой локализации, либо тяжесть в голове, описывали тягостные ощущения в голове в виде «стягивания обручем» или «давления на глаза, на уши». Помимо этого, многие больные жаловались на постоянный «звон» в ушах, шум, «гул» в голове.

Следующими по частоте были жалобы на не­устойчивость равновесия, пошатывание при ходьбе или ощущение, что «земля уходит из-под ног». Помимо этого, больные отмечали быстрое наступление усталости после небольших нагрузок, даже после еды, уборки постели, утомление и снижение работоспособности, слабость со стремлением прилечь. Ухудшение общего самочувствия сопровождалось нарушением сна, трудностями засыпания, уменьшением глубины и продолжительности сна, обильными яркими сновидениями иногда устрашающего содержания или утомительно изменчивого бессмысленного содержания, в отдельных наблюдениях с гипнагогическими зрительными обманами восприятия. Утреннее пробуждение характеризовалось трудностями перехода от сна к бодрствованию, отсутствием ощущения отдыха после сна. Некоторые пациенты жаловались на дневную сонливость, дремоту, мешающую привычной деятельности.

Пациенты замечали появление слезливой обидчивости или обостренной чувствительности к обычным впечатлениям от увиденного или услышанного. Неустойчивость настроения характеризовалась легкостью возникновения реакций раздражения, нетерпения, нередко пациенты подмечали усиление этих проявлений после беспокойной ночи с частыми пробуждениями. Склонность к пессимистической оценке обыденных явлений и жизненных событий могла сочетаться с наплывом безотчетной тревоги и беспокойства. Содержание тревожных опасений зачастую определяло появление забывчивости, сосредоточенность на заболевании в целом или отдельных нарушениях.

В психическом состоянии выявлялись проявления брадифрении с замедленностью темпа мышления и речи, трудности концентрации внимания, его неустойчивость и истощаемость, что отчетливо обнаруживалось при тестировании и проявлялось трудностями удержания программы деятельности, отвлекаемостью, забыванием задания, замедленным темпом выполнения. При этом пациенты охотно подвергались процедуре тестирования, а замечая свои ошибки или при указании на недочеты, сокрушались или грустно иронизировали по поводу ослаб­ления памяти или сообразительности. Начальные проявления трудностей называния предложенных предметов или изображений компенсировались заменой или описанием их назначения, при этом минимальная звуковая подсказка быстро приводила к нужному результату. Запинки и паузы при подборе слов, замедленность речи сочетались с обстоятельностью и излишней детализацией, увязанием в подробностях или с неоднократным повторением уже сказанного. Эмоциональная лабильность проявлялась эпизодами слезливого слабодушия на фоне преимущественно благодушного фона настроения или возникновением тревожности на фоне пониженного настроения.

Основные клинические и демографические данные, касающиеся обследованных больных, представлены в табл. 1

.

При магнитно-резонансном исследовании (МРТ) головного мозга у подавляющего большинства пациентов выявлены: расширение субарахноидальных пространств — у 25 (83,3%) пациентов из 30 и увеличение желудочков мозга — у 26 (86,7%) пациентов. У 18 (60%) больных обнаружены постишемические очаги небольшого объема, расположенные перивентрикулярно: единичные до 1,5 см в диамет­ре — у 7 (23,3%) больных или множественные мелкие — у 11 (36,7%) больных. Лейкоареоз отмечен в 19 (63,3%) случаях. В целом по данным МРТ признаки дисциркуляторной энцефалопатии нашли свое подтверждение почти у всех пациентов.

У включенных в исследование больных определен полиморфизм генотипа аполипопротеина (ApoE) по анализу крови. В двух третях наблюдений пациенты имели АроЕ4(-) генотип со следующим распределением &egr;2 и &egr;3 аллелей: 3.3, 3.2, 2.3 (соответственно 51,9, 3,7 и 11,1%). 7 больных (25,9%) имели АроЕ4(+) генотип, в том числе 3.4, 4.4 и 2.4 (25,9, 3,7 и 3,7% соответственно). У включенных в исследование пациентов выявлены различные виды соматической патологии (табл. 2)

.
80% больных страдали артериальной гипертензией. Более чем у половины больных диагностировалась ишемическая болезнь сердца, в одной трети этих случаев отмечались нарушения проводимости и ритма сердца.

Результаты

Клиническая положительная динамика в процессе лечения актовегином выражалась в уменьшении жалоб, пациенты о, «прибавилось сил». Ощущение головокружения, по их признанию, возникало заметно реже, исчезала шаткость походки, неустойчивость равновесия. В ряде случаев отмечалось и уменьшение тягостного ощущения шума в голове или в ушах. Больные также отмечали улучшение ночного сна, уменьшение утомляемости, возрастание активности и работоспособности. Улучшение настроения сопровождалось снижением уровня тревожности, дез­актуализацией сверхценных опасений (по словам больных, «как будто надели фильтр»). При сохранении забывчивости больные обнаруживали меньшую склонность к фиксации на этих проявлениях.

Обращало на себя внимание, что уже со 2-й недели лечения у пациентов, в состоянии которых до начала терапии отмечались признаки субдепрессии или отдельные депрессивные симптомы, улучшался общий фон настроения, причем эта положительная динамика сохранялась до конца курсового введения актовегина и даже спустя месяц после его окончания.

Наряду с уменьшением жалоб, редукцией астенических расстройств, восстановлением или возрастанием эмоциональной устойчивости существенную положительную динамику претерпевали нарушения когнитивного функционирования. В первую очередь это относится к улучшению концентрации внимания и уменьшению заторможенности. Ускорение темпа психической деятельности проявлялось в более быстрых ответах на вопросы, улучшении темпа деятельности при выполнении тестовых заданий. В части случаев отчетливым было уменьшение торпидности мышления и проявлений брадифрении в целом. Возрастала активность и инициативность в беседе и общении, восстанавливалась повседневная деятельность в необходимом объеме. Уменьшались проявления речевых затруднений, в спонтанной речи исчезали запинки и паузы, пациенты быстрее и лучше справлялись с называнием. Дисмнестические расстройства заметно уменьшались в своей выраженности, что находило отражение в увеличении объема запоминания или в большей легкости воспроизведения упроченной информации. Важно отметить, что этот эффект оказался достаточно устойчивым и сохранялся спустя месяц после завершения введения актовегина, когда пациенты не получали никакого другого лечения, кроме поддерживающей терапии соматических заболеваний.

Изменение состояния больных в процессе терапии и в периоде катамнестического наблюдения приведено на рисунке

.
Рисунок 1. Эффективность терапии актовегином по шкале CGI. 1 — минимальное ухудшение, 2 — отсутствие улучшения, 3 — минимальное улучшение, 4 — умеренное улучшение, 5 — выраженное улучшение. Улучшение общего клинического состояния в исследованной группе больных к 14-му дню терапии отмечено в 96,7% случаев, включая минимальное улучшение у 73,4% пациентов и умеренное улучшение у 23,3% (см. рисунок)
. У 1 пациента к 14-му дню лечения состояние незначительно ухудшилось. К моменту завершения курса терапии (28 дней) общая частота улучшения различной степени выраженности оставалась той же (96,7%), однако уже у 66,7% больных было установлено умеренное улучшение, у 13,3% больных достигнуто выраженное улучшение и только у 16,7% пациентов отмечено минимальное улучшение. У 1 пациента состояние не изменилось. Спустя 28 дней после окончания курса лечения, т.е. на 56-й день частота улучшения различной степени выраженности составляла 100%. Умеренное улучшение отмечено у 76,7% больных, выраженное улучшение было установлено в 13,3% случаев, минимальное улучшение — в 10% случаев.

По шкале MMSE отмечено статистически достоверное улучшение (p

<0,01) когнитивных функций на каждом из этапов курса терапии: до лечения — 26,8±1,3 балла, спустя 14 дней — 28,0±1,3 балла, через 28 дней — 28,5±1,0 балла и на 56-й день — 28,6±1,2 балла. По сравнению с периодом до лечения все показатели достигали степени статистической достоверности (
p
<0,01). При этом к 56-му дню исследования (через 28 дней после завершения курса лечения) суммарная оценка по шкале оказалась даже более высокой по сравнению с оценкой к моменту окончания курса терапии.

Отмечено статистически достоверное увеличение количества называемых в течение 1 мин слов (начинающихся на букву «к»): на 14-й день — 14,2±3,9; на 28-й день — 14,7±3,9 и на 56-й день — 15,5±2,5 по сравнению с периодом до лечения — 11,3±3,9 (p

<0,01).

По шкале лобной дисфункции достоверное улучшение (p

<0,01) отмечено по тестам «Концептуализация» и «Звуковые ассоциации» — к 14-му и 28-му дням курса лечения, а также к 56-му дню исследования, т.е. спустя 28 дней после окончания введения актовегина
(табл. 3)
.
Оценки по тестам «Простая реакция выбора» и «Усложненная реакция выбора» достигали статистически достоверного значения ко времени окончания курса лечения (p
<0,01). Улучшения суммарной оценки по тесту «Динамический праксис» не произошло.

Оценка по тесту рисования часов статистически достоверно улучшалась (p

<0,01) на каждом из этапов курса терапии и после окончания лечения: до лечения — 8,3±1,8; 14-й день — 9,1±1,6; 28-й день — 9,3±1,5; 56-й — 9,6±1,1.

По Бостонскому тесту называния суммарное групповое число самостоятельных правильных ответов статистически достоверно улучшалось (p

<0,01) на каждом из этапов курса терапии и после окончания лечения: до лечения — 42,7±6,8; на 14-й день — 46,2±5,6; на 28-й день — 49,1±5,1; на 56-й день — 49,5±5,4.

По шкале деменции Маттиса в тестах «Сходства» и «Память» статистически достоверное улучшение (p

<0,01) отмечено к 14-му и 28-му дням лечения, а также через 4 нед катамнеза
(табл. 4)
.
Улучшения суммарных оценок по тестам «Реципрокная координация» и «Графомоторная проба» не отмечено.
По тесту запоминания 10 слов статистически достоверное улучшение суммарных оценок при 1, 2 и 3 попытках запоминания слов (p

<0,01) отмечено к 14-му и 28-му дням курса лечения, а также к 28-му дню катамнеза
(табл. 5)
.
Статистически достоверное улучшение суммарной оценки отстроченного воспроизведения слов достигнуто к 28-му дню терапии. Статистически достоверный уровень ее улучшения сохранялся и через 4 нед катамнестического наблюдения, хотя степень улучшения суммарной оценки несколько уменьшилась.
По шкале HAM-D статистически достоверное улучшение суммарной групповой оценки — M±SD (p

<0,01) отмечено к 14-му дню — 5,8±3,2 балла и 28-му дню — 3,9±3,1 балла дням курса лечения, а также к 28-му дню катамнеза — 3,9±3,7 балла по сравнению с периодом до лечения — 8,8±4,5.

Нежелательные явления при лечении актовегином во время проведения исследования отсутствовали.

Обсуждение

Частота легких когнитивных расстройств, не достигающих степени деменции, чрезвычайно высока среди пожилых пациентов общесоматических учреждений. Однако существует некий парадокс в клиническом мышлении интернистов, когда с легкостью ставится диагноз цереброваскулярного заболевания, зачастую только на основании так называемых «сосудистых» жалоб и неспецифических неврологических симптомов, тогда как жалобы пожилых пациентов на забывчивость или констатация дисмнестических расстройств расцениваются как возрастные особенности когнитивного статуса. Соответственно, врачебные предписания ограничиваются назначением гипотензивной терапии, реже в сочетании с дезагрегантами и сосудорасширяющими средствами, а коррекция когнитивных нарушений рассматривается как факультативная мера, иногда отдаваемая на усмотрение пациентов.

Оценка состояния пациентов настоятельно требует исследования когнитивных функций, тем более что жалобы пожилых людей на ослабление памяти, нарушение способности сосредоточиться, снижение продуктивности, быструю утомляемость зачастую являются ведущими при обращении к врачу и определяют поиск помощи.

В генезе когнитивных нарушений преимущественная роль отводится ишемическим поражениям головного мозга как очагового, так и диффузного характера, особое значение придается подкорковым поражениям. Одним из основных патогенетических факторов являются артериальная гипертензия (АГ) и липогиалиноз сосудов. В этих условиях, когда имеет место снижение АД или циркадные колебания АД, сердечная недостаточность, или применяется неадекватная гипотензивная терапия, возникает гипоперфузия в зонах терминального кровообращения (глубинные структуры). Маркером наличия хронической ишемии является лейкоареоз как нейровизуализационный признак демиелинизации, глиоза, расширения периваскулярных пространств.

Ведущую роль в патогенезе когнитивных расстройств сосудистого генеза играет поражение глубинных отделов белого вещества и базальных ганглиев, что ведет к нарушению связей лобных долей и подкорковых структур (феномен разобщения).

Результаты проведенного открытого неконтролируемого исследования эффективности курсового лечения актовегином при ежедневном внутримышечном введении препарата в дозе 200 мг продемонстрировали значительное улучшение в состоянии подавляющего большинства пациентов с синдромом MCI сосудистого генеза. Отмечено достоверное улучшение среднегрупповых показателей практически по всем тестам, использованным для оценки когнитивных дисфункций. Следует отметить несомненное действие препарата в изученной лекарственной форме на улучшение концентрации внимания, ускорение темпа психической деятельности и процессы запоминания.

Полученные данные соответствуют приводимым в литературе указаниям на улучшение когнитивных функций при цереброваскулярной недостаточности под влиянием лечения актовегином [6, 7, 10, 17]. Хотя не приходится обоснованно судить об антидепрессивных свойствах препарата, но нельзя обойти вниманием тот факт, что при лечении актовегином наблюдалось уменьшение выраженности или исчезновение депрессивных симптомов, тем более что никто из пациентов не получал антидепрессивной терапии в период лечения актовегином. Уменьшение выраженности аффективных расстройств в результате лечения актовегином ранее отмечено в исследовании Kuntz (2004), где депрессивные расстройства выявлялись у 53,3% пациентов с MCI.

Особый интерес представляет тот факт, что положительный терапевтический эффект продолжал нарастать и по окончании курса терапии актовегином, что свидетельствует не только о стойкости улучшения, но и о возможном его воздействии на мобилизацию компенсаторных механизмов.

[]Синдром MCI в ряде работ отечественных неврологов [3] именуется умеренным когнитивным расстройством (УКР).

Новые аспекты применения Актовегина: от механизмов действия к клиническим эффектам

Представлены результаты исследований, оценивающих влияние препарата Актовегин на функциональную активность микрососудистого эндотелия, в частности функциональное состояние гладкомышечного аппарата микрососудов. Благодаря эндотелиопротективным свойствам Актовегин может использоваться для коррекции эндотелиальной дисфункции у больных неврологического, терапевтического, эндокринологического и хирургического профиля.

В настоящее время доказана универсальность механизмов повреждения клеток при различных видах патологических воздействий. Конечным звеном при воспалении, ишемии, стрессе является нарушение окислительно-восстановительных реакций, метаболизма и энергетического обеспечения клеток [1]. Сегодня нейропротекция, нейропластичность и нейрогенез рассматриваются как фундаментальные нейробиологические процессы, которые участвуют в реализации эндогенной защитной активности, противостоят патофизиологическим повреждающим механизмам и стимулируют эндогенное восстановление [2].

Классическая концепция нейропротекции подразумевает подавление отдельных патофизиологических механизмов повреждения при использовании соответствующего препарата [3]. Нарушение транспорта и утилизации глюкозы является одним из ведущих патогенетических механизмов апоптоза клетки. Действие различных препаратов направлено на усиление доставки глюкозы в клетки, торможение окисления длинноцепочечных жирных кислот в митохондриях и опосредованное усиление окисления глюкозы. Это ведет к увеличению синтеза аденозинтрифосфата и нейтрализации радикалов кислорода, продукция которых нарастает в условиях ишемии [4].

Сегодня одним из лучших подходов в нейропротекции считается использование плейотропных препаратов. Плейотропное действие предполагает одновременное модулирующее влияние на разные повреждающие патологические механизмы (гипоксию, окислительный стресс, эксайтотоксичность, воспаление, апоптоз и многие другие) [3]. Указанными свойствами обладает препарат биологического происхождения Актовегин.

Актовегин представляет собой высокоочищенный, лишенный белковой части дериват крови телят, получаемый методом ультрафильтрации и состоящий из более чем 200 биологических субстанций. Молекулярный вес органических соединений, входящих в состав препарата, не превышает 5000 дальтон [5]. Основные компоненты Актовегина – аминокислоты, биогенные амины и полиамины, сфинголипиды, гексозы, эйкозаноиды, сукцинат, холин, витамины, аденозинмонофосфат, инозитолфосфоолигосахариды, а также макроэлементы (магний, натрий, кальций, фосфор) и нейроактивные микроэлементы (кремний, медь). Макро- и микроэлементы, входящие в состав Актовегина, являются частью нейропептидов, ферментов и аминокислот, поэтому распознаются и усваиваются нейронами значительно лучше, чем макро- и микроэлементы, поступающие в организм в виде солей.

Метаболический эффект Акто-вегина заключается прежде всего в усилении утилизации кислорода и переноса глюкозы в митохондрии клеток. На различных экспериментальных моделях показано, что Актовегин, влияя на окислительное фосфорилирование в митохондриях, увеличивает выработку кислорода клетками почти на 40% [6, 7]. Кроме того, Актовегин способен усиливать транспорт глюкозы внутрь клетки. Выяснилось, что активная фракция препарата, включающая инозитолфосфоолигосахариды, активизирует транспорт глюкозы внутрь клетки посредством активации белков-переносчиков (GLUT1, GLUT4), не задействуя при этом рецепторы инсулина. Это имеет большое клиническое значение, например, при сахарном диабете второго типа на фоне инсулинорезистентности [8].

Актовегин оказывает нейропротективное действие и, в частности, обладает выраженным антиоксидантным эффектом. По данным in vitro, Актовегин улучшает метаболизм в клетках, увеличивает число нейрональных синапсов, снижает уровень маркеров индукции апоптоза (каспазы 3) и образование активных форм кислорода в клетках. Указанные эффекты носят дозозависимый характер [9, 10]. Схожие результаты были получены в ходе недавно выполненных экспериментальных работ.

М.М. Юринская и соавт. (2014) обнаружили, что применение Актовегина ведет к снижению апоптоза клеток нейробластомы человека, индуцированной пероксидом водорода, и подавлению внутриклеточных сигнальных путей, задействованных в механизме клеточной гибели [11].

Л.Г. Хаспеков и соавт. (2014) [12], изучая защитный эффект Актовегина на модели глутаматной токсичности, установили, что препарат в дозе 1 мг/мл оказывает нейропротективный эффект, выражающийся в снижении клеточной гибели и скорее всего связанный с действием глутамата в нейронах мозжечка крыс.

Актовегин продемонстрировал нейропротективный эффект также при тяжелой невропатии на модели стрептозотоцининдуцированного диабета у крыс. По данным A. Dieckmann и соавт. (2011), Актовегин достоверно улучшал проводимость в сенсорных нервных волокнах и снижал активность полимеразы поли-АДФ-рибозы – ядерного фермента, избыточная активация которого может запускать процессы клеточной гибели при таких состояниях, как цереброваскулярные заболевания и диабетическая полиневропатия [13].

В исследовании S. Mielin и соавт. (2014) на модели тотальной ишемии мозга у крыс при окклюзии четырех магистральных артерий головного мозга Актовегин способствовал лучшей выживаемости нейронов СА1 зоны гиппокампа в сравнении с плацебо [14]. Данное наблюдение сопровождалось большим числом выживших особей в группе Актовегина и достоверно лучшими результатами при прохождении теста с водным лабиринтом Морриса.

Помимо способности Актовегина улучшать клеточный метаболизм и оказывать нейропротективный эффект в ряде работ отмечалось влияние препарата на микрососудистый эндотелий.

В пилотном исследовании А.А. Федоровича на 28 здоровых добровольцах было выявлено, что Актовегин оказывает прямое эндотелиопротективное действие на уровне микрососудистого русла [15]. Полученные результаты в дальнейшем подтвердились на популяции пациентов с облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей, а также с артериальной гипертензией.

По результатам другого исследования, внутривенные инфузии Актовегина улучшали параметры микроциркуляции за счет эндотелиопротективного эффекта, положительно влияли на течение заболевания. Больные, получавшие препарат, могли проходить большее расстояние без боли [16].

Эффективность препарата оценивалась у пациентов с артериальной гипертензией и умеренными сосудистыми когнитивными расстройствами. Несмотря на адекватную гиполипидемическую и антигипертензивную терапию с достижением целевых уровней артериального давления, в группе сравнения сохранялись когнитивные расстройства (снижение показателей произвольного внимания), тогда как в группе Актовегина удалось нивелировать когнитивный дефицит. Кроме того, на фоне терапии Актовегином отмечено достоверное увеличение количества функционирующих капилляров в состоянии покоя, то есть уменьшение элементов функциональной рарефикации микроциркуляторного русла, наблюдаемое у пациентов с артериальной гипертензией [17].

В.В. Захаров и В.Б. Соснина оценили терапевтическое влияние Актовегина на когнитивные функции у пациентов с сахарным диабетом второго типа [18]. Пациенты были разделены на две подгруппы: первая – с наличием сопутствующей артериальной гипертензии, признаков ишемической болезни сердца и гемодинамически значимых стенозов сонных артерий, вторая – с отсутствием вышеперечисленной патологии. После трехмесячного курса терапии наибольшая динамика показателей концентрации внимания, объема кратковременной памяти, зрительно-моторной координации и регуляции психической деятельности отмечалась в группе пациентов, у которых диабет сочетался с другими клинически значимыми сердечно-сосудистыми факторами риска. В основе когнитивных нарушений у данной категории больных наряду с другими факторами лежит тканевая гипоксия, обусловленная микро- и макрососудистым повреждением. Вероятно, Актовегин может оказывать дополнительный положительный эффект при сосудистых когнитивных расстройствах, связанных с поражением сосудов малого калибра, за счет улучшения параметров микроциркуляторного русла.

Таким образом, на основании ряда экспериментальных и клинических данных можно заключить, что Актовегин, обладая многими позитивными эффектами (антигипоксантным, метаболическим, нейропротективным и эндотелиопротективным), является одним из перспективных препаратов для коррекции гипоксически-ишемических повреждений, эндотелиальной дисфункции, микроциркуляторных нарушений. Актовегин может быть рекомендован как препарат первого выбора пациентам неврологического и терапевтического профиля: при острой или хронической ишемии мозга и сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваниях, сахарном диабете, осложненном диабетической полиневропатией, умеренных и выраженных когнитивных нарушениях у лиц, перенесших инсульт. Используемые терапевтические схемы применения Актовегина при хронических ишемических состояниях: по 10–20 мл (400–800 мг) на 200 мл физиологического раствора внутривенно капельно курсом семь – десять дней, затем по одной-две таблетки (200–400 мг) три раза в день в течение одного-двух месяцев. При наличии мнестико-интеллектуальных нарушений у лиц пожилого возраста – до 12 недель по две-три таблетки три раза в день. Повторные курсы через шесть – восемь месяцев.