Гастропротекторы. Список препаратов с доказанной эффективностью, механизм действия

Принцип и механизм действия гастропротекторов

В зависимости от принципа действия гастропротекторы могут быть пленкообразующие, непленкообразующие. Отдельно специалисты выделяют простагландины. Врачи не могут в точности проследить механизм действия всех гастропротекторов, так как в зависимости от состава и некоторых других особенностей влияние на организм отличается.

• Пленкообразующие лекарства создают на поверхности желудка своеобразную защитную пленку, которая предотвращает отрицательное воздействие пищи, напитков и других веществ на ткани. Под этой пленкой происходит постепенное восстановление слизистых оболочек, останавливается прогрессирование заболевания. Такие средства назначают в случае, когда на тканях имеются повреждения, а соляная кислота, необходимая для нормального пищеварения, отрицательно воздействует на стенки желудка.

• Непленкообразующие лекарства обычно подавляют выработку соляной кислоты, что приводит к ослаблению негативного воздействия на стенки органа. Дополнительным свойством этих лекарства считается способность активировать естественные защитные силы организма, что приводит к восстановлению тканей и улучшению общего состояния.
• Простагландины для терапии патологий желудка применяют не так часто из-за повышенного риска развития осложнений. Принцип их действия основан на повышении выработки желудком слизи и веществ, обладающих защитными свойствами.

Классификация гастропротекторов

Единой общепринятой классификации не существует. Согласно наиболее распространенной классификации все гастропротекторы делят на 2 группы:

1. Препараты, осуществляющие защитное механическое действие путем образования на слизистой желудка пленки или обволакивающего эффекта: препараты висмута или алюминия, сукральфат.
2. Средства, усиливающие защитное действие слизистой и ее устойчивость к раздражающим воздействиям: цитопротекторы, активаторы регенерационных процессов, стимуляторы выработки слизи.

Для каждого лекарственного средства существуют показания и противопоказания к применению, поэтому самолечение недопустимо, перед употреблением необходима консультация врача.

Достоинства и недостатки

Гастропротекторы (список препаратов с доказанной эффективностью включает средства с разными компонентами в составе) имеют множество достоинств, поэтому часто используются с целью терапии патологий пищеварительного тракта и предотвращения осложнений:

• Помогают довольно быстро устранить проявления заболеваний, что облегчает состояние больных.
• Могут применяться в течение продолжительного времени. Это особенно важно для пациентов, которые страдают хроническими формами заболеваний.
• Препараты из этой группы могут применяться в сочетании с другими медикаментами для повышения эффективности терапии.
• Реже провоцируют отрицательные реакции при правильном применении, чем другие медикаменты.
• Многие средства положительно влияют не только на слизистые оболочки, но и стимулируют регенерационные процессы, улучшают микроциркуляцию и питание тканей, благотворно отражается на всей пищеварительной системе.
• Предотвращают развитие осложнений в виде язвенной болезни или прободения стенок желудка на фоне поражения всех его слоев.

Подобные преимущества позволяют применять медикаменты для разных пациентов и при различных стадиях патологического процесса.

Но средства имею и недостатки. Некоторые из них отпускаются в аптеках только по рецепту врача и применяются только для терапии взрослых, так как действуют агрессивно. Многие лекарства используются только продолжительными курсами, поскольку не оказывают терапевтическое действие сразу. Еще одним недостатком считается лекарственная форма медикаментов, которая не всегда удобна для приема.

Физиология желудка

Факторы агрессии и защиты желудка

У здорового человека агрессивное действие кислого желудочного сока и раздражающих веществ на слизистую оболочку компенсируется защитными факторами, такими как:

• достаточное количество слизи;
• секреция собственных бикарбонатов;
• хорошее кровоснабжение и питание всех слоев;
• наличие простагландинов в желудочном соке;
• регулярное опорожнение желудка и так далее.

В норме баланс поддерживается физиологической регуляцией. При нарушении равновесия между факторами агрессии и защиты с преобладанием первых слизистая желудка реагирует воспалением и даже развитием дефекта, или язвы. Защитить слизистую от агрессивного воздействия желудочного сока и агрессивных компонентов пищи и помогут гастропротекторы.

Показания к применению

Гастропротекторы назначают при различных заболеваниях пищеварительного тракта. Список препаратов обширный и позволяет подобрать средства с доказанной эффективностью, которые оказывают максимальное терапевтическое действие:

• Язвенная болезнь в острой и хронической форме с поражением стенок желудка. Средства также используются в случае, когда затрагивается не только желудок, но и двенадцатиперстная кишка.
• Гастрит с повышенной и пониженной кислотностью желудочного сока. Некоторые лекарства группы при пониженной кислотности не назначают, но в большинстве случаев медикаменты показаны.

• Эрозивная форма гастрита с угрозой развития язвенной болезни.
• Диспепсические расстройства на фоне поражения слизистых оболочек желудка. При этом медикаменты помогают устранить изжогу, тошноту, рвоту, боли и отрыжку.
• Развитие гастрита и язвенной болезни на фоне частых стрессовых состояний, нервного расстройства, хронических психоэмоциональных нарушений или переутомления.

Препараты могут применяться при терапии язвы, развивающейся на фоне приема нестероидных противовоспалительных медикаментов.

Список препаратов

Препараты висмута (Де-нол, Вис-нол и прочие) — одна из наиболее широко используемых групп гастропротекторов

Наиболее распространены сегодня такие гастропротекторы:

1. Де-нол. Препарат висмута, оказывает бактерицидное действие на Хеликобактер, стимулирует продукцию простагландинов, слизи и бикарбонатов, обладает регенерирующим воздействием. Таблетки принимаются курсами, противопоказаны при беременности.
2. Вентер. В желудке под действием кислоты преобразуется в полимерное вещество, закрывающее пораженные участки. Повышает синтез простагландинов, снижает активность пепсина. Нельзя принимать с препаратами, снижающими кислотность, так как не будет эффекта. Противопоказан при беременности и лактации.
3. Маалокс. Таблетки на основе солей алюминия и магния. Нейтрализуют кислотность желудочного сока, обладают обволакивающим и адсорбирующим действием. Не рекомендованы в детском возрасте, при беременности применяются с осторожностью.
4. Мизопростол. Синтетический аналог простагланлинов, угнетает выработку соляной кислоты, увеличивает количество слизи, улучшает микроциркуляцию, оказывает ранозаживляющее действие. При беременности проводились наблюдения за животными, последствия не выявлены. Тем не менее, у беременных прием с осторожностью и строго по назначению врача.
5. Метилурацил. Активизирует обмен веществ, улучшает питание тканей и процессы регенерации слизистой оболочки. Не используют в младшем детском возрасте, при вынашивании ребенка только после обсуждения с врачом.
6. Актовегин. Чаще применяется в виде инъекций, обладает метаболическим заживляющим действием, улучшает микроциркуляцию и утилизацию кислорода.
7. Ребагит. Усиливает выработку простагландинов и слизи, улучшает кровоток и заживление. При использовании средства возрастает эффективность противоязвенной терапии. Не изучено влияние на беременных и детей.

Многообразие препаратов и механизмов из воздействия на организм человека предполагает широкое использование гастропротекторов. Важно понимать, что эти лекарственные средства не являются основными в лечении гастрита или язвы. Они входят в состав комплексной терапии, причем в зависимости от ситуации. Поэтому применение препаратов этой группы предполагает точную постановку диагноза и врачебные назначения. Будьте здоровы!

Противопоказания

Лекарства разрешается использовать не всегда, так как они могут провоцировать осложнения.

К противопоказаниям можно отнести следующие состояния:

• Период лактации и вынашивания ребенка. Только некоторые лекарства разрешается применять в это время, но в каждом случае требуется консультация специалиста.
• Острое нарушение мозгового кровообращения.
• Диагностирование непроходимость кишечника, при которой применение лекарств может провоцировать тяжелые осложнения.
• Острая или хроническая почечная недостаточность тяжелой формы.
• Выявление у пациентов тяжелой формы печеночной недостаточности с нарушением функционирования органа.
• Непереносимость любого компонента в составе того или иного лекарства.
• Колит в острой форме с нарушением работы толстого кишечника.

• Атония кишечника, когда нарушается прохождение по нему пищи. При этом многие лекарства могут провоцировать осложнения и усугубление симптоматики на фоне застойных явлений.
• Детский возраст. Каждое лекарство имеет свои возрастные ограничения, поэтому стоит предварительно проконсультироваться со специалистом.
• Острый период после перенесения инфаркта миокарда.

Любой препарат может иметь и другие противопоказания, поэтому важно предварительно изучить инструкцию по использованию, в которой описаны все особенности. С осторожностью медикаменты применяют в терапии пациентов преклонного возраста, которые страдают патологиями сердца и сосудов тяжелой формы.

Побочные действия

Гастропротекторы (список препаратов с доказанной эффективностью включает медикаменты, которые снижают кислотность желудочного сока) могут провоцировать осложнения, особенно при нарушении и инструкции. Соблюдение всех правил не гарантирует отсутствие осложнений.

Расстройства могут затрагивать нервную систему и провоцируют:

• головную боль;
• слабость;
• быструю утомляемость.

При лечении возможно развитие бессонницы, снижение работоспособности, а также раздражительность на фоне этих симптомов. Проявления обычно исчезают после отказа от применения лекарства, но в некоторых случаях требуется специальное симптоматическое лечение.

Со стороны пищеварительного тракта осложнения возникают часто. Наиболее распространенным считается расстройство стула в виде запора или диареи, тошнота и приступы рвоты. Пациенты могут говорить о боли в области желудка и кишечника. Иногда, если медикамент не подходит конкретному больному, возможно усугубление симптоматики основного заболевания.

Со стороны мочевыделительной системы расстройства возникают редко.

Иногда больные говорят об:

• учащенном мочеиспускании;
• болях в области почек;
• изменении цвета мочи;
• появлении примесей гноя или крови.

Аллергия на лекарства из этой группы проявляется часто, сопровождается классическими проявлениями в виде:

• сыпи;
• раздражения;
• шелушения кожи.

Пациенты говорят о зуде, распространении сыпи на обширные участки тела. Для предупреждения осложнений стоит применять медикамент только по назначению и при отсутствии противопоказаний.

Побочные эффекты

К наиболее часто встречающимся побочным эффектам относятся нарушения стула в виде запоров или поносов, тошнота и боли в животе, боли в пояснице, зудящая сыпь, головокружение и сонливость. Препараты висмута не рекомендуют принимать длительно из-за эффекта накопления.

Передозировка

Лекарства могут провоцировать передозировку, которая существенно ухудшает состояние пациента.

Наиболее частые проявления передозировки:

• Сильная головная боль и головокружение.
• Многократная рвота в течение дня, не связанная с приемом пищи.
• Судороги.
• Выраженная боль в области желудка.
• Метеоризм и вздутие живота.
• Расстройства стула, сопровождающиеся частым жидким стулом.
• Нарушение сознания.
• Развитие острой крапивницы, которая сопровождается отеком слизистых оболочек глаз, носа и полости рта. При этом пациенты могут отмечать слезотечение, выделение из носа большого количества слизи, а также затруднение носового дыхания.

Нередко передозировка провоцирует отек Квинке, при котором наблюдается отечность слизистых оболочек горла, нарушающая прохождение воздуха, удушье и даже остановку дыхания. Подобные осложнения угрожают жизни пациента. При появлении признаков передозировки важно немедленно посетить врача, который назначит симптоматическую терапию.

Лучшие препараты группы с доказанной эффективностью

Гастропротекторы (список препаратов с доказанной эффективностью включает медикаменты в разной лекарственной форме) выпускаются в нескольких видах, что позволяет применять в каждом случае наиболее удобный вариант.

Чаще всего применяют:

• таблетки;
• капсулы;
• гели;
• суспензии для приема внутрь.

Нередко назначают растворы для парентерального введения.

Капсулы

Препараты в такой лекарственной форме считаются наиболее популярными и эффективными, а также удобными в использовании. Существует несколько проверенных лекарств, назначаемых больным.

Подобные средства должен назначать врач, который определит дозировку и продолжительность медикаментозного курса.

Таблетки

Таблетки считаются очень эффективными и применяются часто, особенно при прохождении курса в домашних условиях. Средства в такой форме могут содержать разные активные компоненты.

Викаир

Викаир содержит висмут, а также несколько других компонентов, оказывающих лечебное воздействие:

• Кора крушины.
• Мания карбонат.
• Натрия гидрокарбоната.
• Корневище аира.

Подобный состав помогает улучшить состояние слизистых оболочек желудка, предотвращает осложнения. Назначаются таблетки при гастрите, диспепсических расстройствах, сопровождающихся запорами и повышением кислотности желудочного сока.

Таблетки принимают по 1 штуке 3 раза в сутки на протяжении 2 недель. После этого пациент посещает врача, который определяет целесообразность дальнейшего применения или отменяет медикамент.

Новобисмол

Новобисмол применяют с целью устранения изжоги, болей в области желудка и уничтожения Хеликобактер пилори. Препарат показан при гастрите, язвенной болезни и диспепсических расстройствах.

Назначается он длительными курсами по 30 дней с ежедневным приемом 2 таблеток средства в сутки с равными промежутками времени. Повторные курсы могут назначаться через 2-3 месяца перерыва.

Вентер

Вентер – средство из группы гастропротекторов, которое относится к подгруппе простагландинов. Препарат обладает выраженными свойствами, содержит сукральфат в качестве действующего ингредиента.

Чаще всего лекарство назначают при язвенной болезни, поскольку оно обладает выраженными гастропротекторными и противоязвенными свойствами. При приеме компонент состава повышает местные защитные силы стенок желудка, предупреждает прогрессирование патологий.

Принимают таблетки в течение 2-4 недель по 2 таблетки в сутки с равными промежутками времени. При необходимости лечение продлевают или сокращают, но всегда после прохождения курса требуется повторное обследование с целью оценки эффективности терапии.

Гели и суспензии

Лекарства в такой форме обычно содержат компоненты, направленные на снижение кислотности желудочного сока и защиту стенок желудка от агрессивного воздействия соляной кислоты.

Чаще всего используют следующие эффективные средства:

• Маалокс – лекарство на основе магния гидроксида и алгелдрата, которое оказывает выраженное гастропротекторное и антацидное действие. Препарат назначают при тошноте, рвоте и изжоге на фоне гастрита, язвенной болезни и некоторых других патологий желудка. Он отличается высокой эффективностью и помогает справиться с острыми симптомами, предотвращает осложнения на фоне стремительного прогрессирования проявлений. Принимают средство по 15 мл 3-4 раза в сутки в течение 5-10 дней. Обычно длительные курсы не требуются.

• Алмагель оказывает действие за счет алгелдрата и магния гидроксида, обладает гастропротекторными и антацидными свойствами, помогает предотвратить прогрессирование патологий, защищает стенки желудка от агрессивного воздействия продуктов питания и других лекарств. Средство доступно в форме суспензии для приема внутрь, назначается при гастрите, гастродуодените, язвенной болезни, болях в желудке разного происхождения. Разовая дозировка составляет 5-7 мл, принимают средство 3-5 раз в сутки в течение 2 недель.
• Фосфалюгель также обладает гастропротекторными свойствами и создает на стенках желудка своеобразную защитную пленку, которая предотвращает прогрессирование патологий. Чаще всего лекарство применяют при язвенной болезни острой и хронической формы, гастрите и диспепсии разного происхождения. В составе медикамента присутствует алюминия фосфат в качестве основного активного компонента. Гель принимают по 16 г 3-5 раз в сутки на протяжении 10 дней. Лекарство отличается высокой эффективностью, может применяться не только курсами, но и при однократном возникновении изжоги, других проявлений.

Подобные средства обычно используют в сочетании с другими медикаментами, так как это повышает их эффективность.

Растворы и лиофилизаты для парентерального введения

Гастропротекторы (список препаратов с доказанной эффективностью может включать медикаменты, которые доступны не только в пероральной лекарственной форме) в форме растворов и лиофилизатов для получения растворов считаются довольно эффективными. Они применяются в случае, когда по тем или иным причинам пациенты не могут применять капсулы, гели или таблетки.

Наиболее действенными и относительно безопасными лекарствами считаются:

• Пантопразол – средство в форме лиофилизата для получения раствора, который вводят внутривенно капельно или струйно. Препарат помогает снизить кислотность желудочного сока и улучшает состояние слизистых оболочек за счет содержания омепразола в качестве основного активного вещества. Препарат назначают при язвенной болезни и гастрите, а также при возникновении осложнений на фоне этого состояния в виде панкреатита, холецистита. Препарат применяют в течение 10 дней. Для внутривенного струйного введения необходимо взять 1 флакон лекарства и 20 мл натрия хлорида, для капельного вливания следует взять 200 мл натрия хлорида на 1 флакон медикамента. Процедуру повторяют 1 раз в сутки.

• Даларгин – препарат в форме лиофилизата для приготовления раствора, который вводят внутривенно. Лекарство содержит тирозил-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина-диацетат в качестве основного активного компонента. Обладает противоязвенными и гастропротекторными свойствами. Назначается средств при гастрите, язвенной болезни и гастродуодените. Порошок растворяют в 200 мл натрия хлорида и вводят внутривенно капельно. Повторяют процедуру 10 дней подряд. При необходимости назначается повторный курс.
• Гастроцепин также доступен в форме раствора для парентерального введения. Он содержит пирензепин и помогает устранить симптомы гастрита, гастродуоденита, диспепсические признаки на фоне патологий желудка. Препарат вводят внутримышечно по 2 мл в сутки на протяжении 7-14 дней в зависимости от выраженности симптоматики. Препарат не только снижает кислотность желудочного сока, но и обладает гастропротекторными свойствами, поэтому помогает восстановить слизистые оболочки, что предупреждает развитие осложнений в виде эрозий и язв.

Любой из медикаментов назначается пациентам после предварительного обследования и выявления причины нарушения.

Гастропротекторы считаются наиболее популярными и действенными в терапии патологий желудка.

Список препаратов включает лекарства с доказанной эффективностью, которые помогают улучшить состояние и предотвращают прогрессирование заболеваний и развитием осложнений. Применение препаратов допускается только после обследования и выявления заболевания, степени его запущенности.

Гастропротекторная активность аналогов дипептида глутамил-триптофана и мелатонина

В экспериментах на крысах-самцах изучено гастропротекторное действие синтети­ческих дипептидов глутамил-триптофана (EW), изовалероил-глутамил-триптофана (ivEW), никотиноил-глутамил-триптофана (nEW) и мелатонина при приеме внутрь на моделях стрессорной и индометациновой язвы желудка. Установлено, что EW и мела­тонин обладают гастропротекторной активностью при профилактическом применении на модели стрессорной язвы желудка, а ivEW, nEW, EW и мелатонин — при лечебной схеме применения на модели язвы желудка, вызванной введением индометацина. Мак­симальным гастропротекторным действием обладал ivEW при лечебной схеме приме­нения. В основе терапевтической эффективности препаратов лежит их цитопротектор­ное, антиоксидантное и иммуномодулирующее действие.

ВВЕДЕНИЕ

Гастропатии, язвенная болезнь желудка и двенадца­типерстной кишки (ЯБЖДК), гиперацидные и стрес­совые гастриты широко распространены среди трудо­способного населения, что объясняет большую меди­цинскую и социальную значимость проблемы [1]. Сложность проблемы заключается в том, что, несмот­ря на применение эффективных методов лечения ЯБЖДК, возникновение рецидивов отмечается в 60- 100 % случаев. Полипрагмазия наряду со стрес­сом обусловливает дополнительное местнораздражаю­щее и альтерирующее действие в отношении желудоч­но-кишечного тракта у пожилых пациентов (использо­вание НПВС для лечения заболеваний опорно-двига­тельного аппарата и пр.).

Базисная фармакотерапия гастропатий включает следующие группы лекарственных средств: блокаторы рецепторов гистамина и протонной помпы, антациды; антигеликобактерные препараты; гастропротекторы [2].

В связи с тем что фармакотерапия ЯБЖДК пред­ставляет немалые трудности, поиски более совершен­ных по механизму действия и клиническим результа­там лекарственных средств (ЛС) могут быть плодо­творны только с учетом накопленных сведений о пато­генетических механизмах заболевания, а также долговременного опыта использования препаратов в клинике. Идеальным решением является создание ЛС с системным и местным гастропротекторным действи­ем. Повышение резистентности слизистой оболочки желудка (СОЖ) и двенадцатиперстной кишки (СОДК) может быть достигнуто за счет активации антиоксидантной системы, нормализации психосоматического компонента, достаточной обеспеченности организма нутриентными факторами [1,3]. Важная роль отводит­ся регуляции работы трех жизненно важных и взаимосвязанных систем: нервной, иммунной и эндокринной [4]. В последние годы в медицинской практике возник­ло новое направление в терапии язвенно-эрозивных поражений ЖКТ природными (флавоноиды, феноль­ные соединения) и синтетическими (пробукол и др.) антиоксидантами, что обусловлено их позитивным влиянием на “оксидативный” стресс [1, 3]. Изучается роль иммунной системы в реализации гастропротек­торных эффектов синтетических аналогов пептидов тимуса и мелатонина [5-7].

В настоящем исследовании предстояло оценить эф­фективность назначаемых внутрь глутамил-триптофа­на (EW), аналогов EW: изовалероил-глутамил-трипто- фана (ivEW), никотиноил-глутамил-триптофана (nEW) и мелатонина при экспериментальной язве желудка, вызванной стрессом и индометацином, в сравнении с гастропротекторами мизопростолом и сукралфатом.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты проводили на 274 аутбредных кры­сах-самцах линии Sprague-Dawley с массой тела 180 -200 г, выращенных в питомнике РАН “Рапполо- во”. До экспериментов животных подвергали 14-днев­ному карантину и рандомизации. Животных содержа­ли в условиях вивария на стандартном рационе. Экс­перименты выполняли согласно требованиям этиче­ского комитета [8, 9].

Моделировали два варианта гастропатии: стресс-яз­ву желудка по Селье и язвообразование при введении индометацина. За 24 ч до стресса или применения уль- церогена животных лишали пищи при свободном дос­тупе к воде, так как голодание вследствие активации анаэробного гликолиза способствует снижению уров­ня факторов защиты в слизистой желудка. Моделиро­вали язвообразование по Селье: животных иммобили­зировали в плексигласовых пеналах при температуре 4 °С в течение 3-х часов. Ульцерогенную дозу индоме­тацина (10 мг/кг) вводили в течение трех последова­тельных дней внутримышечно на стерильном апиро- генном физиологическом растворе [10, 11]. Пептиды и препараты сравнения в указанных ниже эффективных дозах вводили в желудок за 1 ч и 7 дней до моделиро­вания стрессорной язвы по Селье (профилактическая схема) или вводили в желудок в течение 7 дней от мо­мента моделирования индометациновой язвы желудка (лечебная схема). Животные контрольной группы по­лучали эквиобъемные количества растворителя в соот­ветствующих режимах.

В каждой серии были сформированы следующие экспериментальные группы по 10 – 12 животных: 1 — интактные крысы; 2 — животные с патологией, полу­чавшие физиологический раствор (контроль); 3 — животные с патологией, получавшие препарат сравнения (мизопростол, сукралфат); 4 — животные с патологией, получавшие мелатонин или один из исследуемых пептидов. На основании анализа данных литературы [1 – 3, 5-7] были выбраны следующие дозы препара­тов для исследования: EW-0,1; 1 и 10 мкг/кг; мелато­нин — 0,3 и 3 мг/кг; мизопростол — 50 мкг/кг; сукрал­фат — 200 мг/кг. Синтетические пептиды ivEW и nEW исследовали в релевантных EW дозах.

По окончании иммобилизации по Селье и проведе­ния экспериментальной терапии животных умерщвля­ли [9] путем мгновенной декапитации, желудки извле­кали, вскрывали по большой кривизне, промывали физиологическим раствором и макроскопически при яр­ком вертикальном освещении определяли число деструкций, которые дифференцировали по площади их поверхности на мелкие (М) диаметром менее 1 мм, средние (С) округлые и полосовидные от 1 мм и круп­ные (К) более 1-2 мм. Размер деструкций СОЖ определяли с помощью цифрового микроскопа “Expert Prima” (ЛОМО, Россия). Наличие крови на дне деструкций выявляли в пероксидазной реакции с субстра­том ортодианизидина гидропероксида с подкраской слизистой метиленовым синим. При этом гемсодержа­щая поверхность окрашивалась в коричнево-черный цвет на синеватом фоне интактной слизистой.

Учитывали распределение животных в группе с де­фектами слизистой оболочки по степени выраженно­сти макроскопических изменений, проводили расчёт индекса Паулса (ИП) по формуле: (среднее количество язв х % животных с язвами)/100 % и гастропротектор­ную активность (ГА): отношение ИП в контрольной группе к ИП в опытной группе. Изучаемый препарат считали активным, если ГА составляла 2 и более еди­ниц. Биохимически оценивали в 10 % гомогенатах СОЖ уровень малонового диальдегида (МДА), глута­тиона и активность миелопероксидазы (МПО) обще­принятыми методами [12 – 14]. Для проведения гисто­логического исследования участки стенки желудка фиксировали в 10 % растворе формалина через 2 ч по­сле взятия образцов и полного расслабления гладкой мускулатуры. Срезы окрашивали гематоксилин-эози­ном. Микроскопическое изучение препаратов стенки желудка проводили на микроскопе B-350 (“Optika”, Италия).

Статистическую обработку проводили с помощью программ Excel и Statistica 6.0. Результаты в таблицах представляли в виде M + а. Различия между группами оценивали с помощью критериев непараметрических методов анализа вариаций в соответствии с инструк­циями к программам обработки данных и считали значимыми при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Для EW и мелатонина ранее было показано наличие стресс-протекторных свойств [5 – 7]. В связи с этим на первом этапе эксперимента была исследована их гас­тропротекторная активность на модели стрессорной язвы по Селье. После иммобилизации животных на холоде в слизистой желудка происходили следующие патологические изменения: развитие гиперемии, парез и дилатация мышц гастрии, образование эрозий и язв, рефлюкс желчи и фибринозный налет.

EW, мелатонин и препарат сравнения мизопростол при профилактическом введении проявляли гастропротекторную активность, выраженную в различной степени. Результаты представлены в табл. 1.

Таблица 1. Влияние EW и мелатонина на язвообразование при стрессе по Селье (n = 10)

Примечание. * — отличия значимы по сравнению с контролем приp < 0,05; ** — позитивные отличия значимы по сравнению с мизопростолом при p < 0,05. М — мелатонин; К — крупные язвы, С — средние язвы, М — мелкие язвы; ИП — индекс Паулса, ГА — гастропротекторная активность.

При однократном введении мелатонин обладал уме­ренной гастропротекторной активностью (3 мг/кг; ГА = 2). Он обеспечивал снижение числа язвенных де­фектов СОЖ среднего (в 2 раза) и малого (в 1,9 раза) размеров. Отмечена дозовая зависимость гастропро­текторного действия мелатонина. Однако по действию мелатонин существенно уступал активности мизопростола. EW при однократном введении крысам не обладал гастропротекторной активностью и не снижал числа животных с язвенными дефектами.

Семидневный профилактический курс мелатонина оказывал достаточное гастропротекторное действие (ГА = 3), немного отличающееся от такового при одно­кратном введении этого гормона. В дозе 3 мг/кг мела­тонин уменьшал число деструкций СОЖ: крупные язвы практически отсутствовали, а число средних и мелких было существенно ниже, чем в контрольной группе животных. Полученные данные подтверждают роль мелатонина в развитии и ограничении стресс-ре­акции и соматической патологии [5, 15].

Анализ полученных данных показал, что профилак­тическое введение EW крысам в течение недели до стресса оказывало гастропротекторное действие, со­поставимое с действием мизопростола, а при введении в дозе 1 мкг/кг — превосходящее таковое. EW обладал максимальной гастропротекторной активностью (в дозе 0,1 мкг/кг ГА = 27; в дозе 1 мкг/кг ГА = 50), превосходя эффекты мизопростола и мелатонина. Выяв­ленные гастропротекторные свойства EW, отличающиеся от таковых у мелатонина, а также тот факт, что при однократном введении для EW не была выявлена гастропротекторная активность, свидетельствуют об участии иммунной и антиоксидантной системы в реализации гастропротекторного действия этого пептида при многократном применении.

В связи с выявленной выраженной гастропротек­торной активностью EW при профилактическом применении в следующей серии было проведено расши­ренное изучение эффективности этого дипептида и его модифицированных аналогов при лечебном примене­нии на модели индометациновой язвы желудка.

Установлено, что моделирование язвы желудка пу­тем введения индометацина в упьцерогенной дозе сопровождается развитием значимых патологических изменений у крыс через 3-е суток от момента затравки. На 7-е сутки животные теряли до 30 % массы тела от фоновых значений, что было связано как с потерей крови в результате желудочных кровотечений, так и с активизацией катаболизма. У всех животных из контрольной группы отмечали выраженную гиперемию и появление деструкций в слизистой оболочке желудка: значительное количество поверхностных и глубоких эрозий и отек околоэрозивной поверхности. На дне большинства деструкций выявлено наличие гем-положительного материала (кровь: гематин и метгемоглобин вследствие кровоизлияния обнаженных подслизи­стых капилляров и окисления гемоглобина соляной кислотой желудочного сока). Значимое снижение мас­ сы тела отмечали в следующих случаях использования препаратов: в контроле, при введении EW и nEW в дозе 10 мкг/кг — у 100 % животных в группе. Наи­большим протекторным действием обладал ivEW в дозе 0,1 мкг/кг; EW и nEW, вводившиеся дозе 0,1 мкг/кг, по этому показателю были сопоставимы. На фоне введения сукралфата происходило сущест­венное снижение, как числа, так и площади язвенных дефектов. Гиперемия слизистой была отмечена у 40 % животных.

Результаты оценки влияния изучаемых препаратов на количество деструкций в слизистой оболочке же­лудка животных представлены в табл. 2.

Таблица 2. Влияние модифицированных аналогов EW на процесс язвообразования у животных на модели индометациновой язвы же­лудка (n = 12)

Примечание. * — отличия значимы по сравнению с контролем при p < 0,05; ** — позитивные отличия значимы по сравнению с сукралфатом при p < 0,05. М — мелатонин; К — крупные язвы, С — средние язвы, М — мелкие язвы; ИП — индекс Паулса, ГА — гастропротекторная активность.

Введение EW в различных дозах в желудок препят­ствовало образованию язв желудка. Этот эффект в большей мере был выражен на фоне введения в дозе 0,1 мкг/кг как по общему числу язв желудка, так и по количеству крыс с язвами. В дозе 10 мкг/кг препарат достоверно уменьшал число крупных деструкций и не оказал влияния на число средних и мелких язв. Мела­тонин по эффективности приближался к EW, но менее существенно.

Выраженными гастропротекторными свойствами обладал пептид ivEW. На фоне его введения происхо­дило уменьшение индекса Паулса по сравнению с кон­тролем и препаратом сравнения (р < 0,05). В дозе 10 мкг/кг он сопоставим с активностью EW по умень­шению среднего числа деструкций, а по гастропротек­торной активности превосходил действие сукралфата и других препаратов. Пептид nEW, который был со­поставим по ряду показателей с EW, превосходил по ГА сукралфат.

Содержание в СОЖ продуктов перекисного окисле­ния и активность миелопероксидазы на фоне терапии пептидами существенно уменьшались, а уровень глу­татиона увеличивался. Установленные позитивные сдвиги в отношении биохимических показателей функционирования СОЖ под влиянием экспериментальной терапии препаратами характеризуют вклад антиоксидантной системы в реализацию гастропротекторных свойств выбранных соединений [6, 7]. Ре­зультаты представлены в табл. 3.

Таблица 3. Влияние модифицированных аналогов EW на биохимические показатели слизистой оболочки желудка при язвообразова­нии у животных на модели индометациновой язвы желудка (n = 12)

Примечание. л — отличия значимы по сравнению с группой интактных крыс при p < 0,05; * — отличия значимы по сравнению с контролем при p < 0,05; ** — позитивные отличия значимы по сравнению с сукралфатом при p < 0,05. М — мелатонин; МДА — малоновый диальдегид, МПО — миелопероксидаза

В контроле происходило значимое увеличение уровня МДА в 2,9 раза, активность миелопероксидазы увеличивалась в 1,9 раза, а уровень глутатиона падал в 2,1 раза по сравнению с интакными крысами (р < 0,05). Это свидетельствовало об ускорении про­цессов свободнорадикального окисления и истощения пула антиоксидантов (за счет ингибирования синтеза протекторных факторов), а также притоке полиморф­ ноядерных лейкоцитов, активированных хлоридной средой, что приводило к увеличению активности миелопероксидазы.

Сукралфат снижал уровень продуктов ПОЛ в 1,6 раза по сравнению с контролем, активность МПО — в 1,5 раза, восстанавливал сниженную концентрацию глутатиона в 1,3 раза в основном за счет связывания и процессов адсорбции на поверхности СОЖ. EW по ак­тивности приближался к сукралфату: на фоне его введения уровень МДА снижался в 2,2 раза (0,1 мкг/кг), по влиянию на МПО и уровень глутатиона был сопоставим с сукралфатом (0,1 мкг/кг). Однако это происхо­дило, вероятно, по другому механизму, отличному от действия препарата сравнения. В дозе 10 мкг/кг EW несколько уступал действию сукралфата.

Наибольшие позитивные сдвиги отмечали у крыс, получавших пептид ivEW. Так, при его введении в дозе 0,1 мкг/кг отмечали значимую нормализацию процессов ПОЛ и активности миелопероксидазы, вос­становление уровня глутатиона (р < 0,05). Но содержа­ние глутатиона в гомогенате СОЖ не достигало значе­ний интактных животных. По активности пептид ivEW существенно превосходил EW, nEW, мелатонин и сукралфат.

При микроскопии окрашенных срезов стенки же­лудков крыс были выявлены патологические измене­ния в слизистой оболочке. В контроле отмечали нали­чие глубоких язвенных дефектов с обнажением мы­шечной пластинки, неглубоких язв (до железистого эпителия), множество поверхностных эрозий. У жи­вотных, получавших сукралфат, отмечали отсутствие глубоких язвенных дефектов и незначительное число поверхностных эрозий. Терапия мелатонином приво­дила к уменьшению числа язвенных дефектов, однако по глубине эти язвы были похожи на таковые, выяв­ленные в контрольной группе. EW оказывал более значимое позитивное влияние на процессы повреждения СОЖ, чем мелатонин. В группах крыс, получавших терапию пептидами ivEW и nEW, зарегистрированы ми­нимальные патологические изменения СОЖ в основном за счет поверхностных эрозий и мелкоточечных участков некроза эпителия.

По величине гастропротекторной активности на мо­дели индометациновой язвы желудка при лечебной схеме введения изучаемые вещества можно располо­жить в следующий ряд в порядке от наиболее активно­го соединения к менее активному: ivEW > nEW > EW « мелатонин.

ВЫВОДЫ

1. Дипептид глутамил-триптофан не оказывает гас­тропротекторного действия при однократном профилактическом применении на модели стрессорной язвы. При семикратном профилактическом введении кры­сам EWвызывает значимое снижение числа язвенных деструкций в желудке крыс, подвергнутых иммобилизационному стрессу по Селье, чем существенно отли­чается от мелатонина.
2. Глутамил-триптофан, изовалероил-глутамил-триптофан, никотиноил-глутамил-триптофан и мелатонин оказывают гастропротекторное действие, выра­женное в разной степени на модели индометациновой язвы желудка у крыс.
3. Изовалероил-глутамил-триптофан обладает наи­большей гастропротекторной активностью в условиях приема ингибитора циклооксигеназы по сравнению с другими препаратами. На фоне экспериментальной те­рапии пептидом отмечается существенное увеличение содержания антиоксидантов, снижение интенсивности процессов липопероксидации в слизистой оболочке желудка.

Литература:

1. В. Г. Подопригорова, Оксидативный стресс и язвенная бо­лезнь, Москва (2004).
2. Регистр лекарственных средств России, Энциклопедия ле­карств — 12-й вып., Москва (2005).
3. В. Н. Шаталов, Д. Б. Корман, Т. В. Крутова и др., Фармакол. и токсикол., 3, 60 – 63 (1988).
4. Е. Е. Лесиовская, Метапрот при экстремальных воздейст­виях, СПб. (2010).
5. Т. В. Кветная, И. В. Князькин, Мелатонин: роль и значение в возрастной патологии, ВМедА, СПб (2003).
6. RU2213571, 30.11.2001, с. 6, левый столбец О. В. Филиппо­ва, Д. В. Золотарев, Е. Л. Карпова, Антигипоксическое средство (тимоген) (2001).
7. Клиническая фармакология тимогена, В. С. Смирнов (ред.), СПб. (2003).
8. Public Health Service on Human Care and Use of Laboratory Animals. Washington. — D. C.: U. S. Department of Health and Human Services, 28 (1996).
9. Report of the AVMA panel on euthanasia, American Veterinary Medical Association, 202(2), 229 – 249 (1993).
10. G. Derelanko, G. T. Long, Digestive Diseases and Science, 25(11), 830-838 (1980).
11. Ф. П. Тринус, H. А. Мохорт, Б. М. Клебанов, Нестероид­ные противовоспалительные средства, Здоровья, Киев (1975).
12. Медицинские лабораторные технологии. Справочник, А. И. Карпищенко (ред.), Интермедика, Санкт-Петербург (2002).
13. Aykac, M. Uysal, A. S. Yalcin, et al., Toxicology, 36, 71 – 76 (1985).
14. P. Bradley, D. A. Priebat, R. D. Christerser, G. Rothstein, J. Invest. Dermatol., 78, 206 – 109 (1982).
15. Melchiorri, E. Sewerynek, R. J. Reiter, et al., Br. J. Pharmacol., 121, 264 – 70 (1997).