БРИНТЕЛЛИКС таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг №28

Вортиоксетин (Lu AA21004, торговое наименование Бринтелликс) – атипичный антидепрессант (серотониновый модулятор и стимулятор), разработанный компанией Lundbeck в партнерстве с Takeda. Европейским колледжем нейропсихофармакологии (ECNP) предложена классификация психофармакологических агентов, согласно которой вортиоксетин относится к новому классу антидепрессантов мультимодального действия. Под «модальностью» понимают «класс» фармакологических мишеней на которые воздействует фармакологический агент. Для антидепрессантов это три классических модальности: ингибирование обратного захват амоноаминов, прямая рецепторная активность и ингибирование катаболизма моноаминов. Вортиоксетин ингибирует обратный захват серотонина и непосредственно связывается с несколькими подтипами серотониновых рецепторов. Предполагается, что следствием такого механизма действия является повышение эффективности, улучшение переносимости и ускорение наступления терапевтических эффектов.

Вортиоксетин одобрен для лечения депрессивного расстройства в США, Канаде, Евросоюзе, Российской Федерации и других странах.

Клиническими особенностями вортиоксетина являются:

• Собственный прокогнитивный эффект. У многих пациентов, достигших ремиссии, когнитивный дефицит сохраняется даже на фоне приема унимодального антидепрессанта. Предполагается концепция «когнитивной ремиссии»
• Минимальное, либо отсутствие негативного влияния на сексуальную функцию
• Не провоцирует нарушения сна
• Отсутствие значимого влияния на способность управлять транспортными средствами
• Отсутствие значимого влияния на массу тела при длительном применении
• Минимальная выраженность синдрома отмены. Возможна одномоментная отмена вортиоксетина. Тем не менее, в случае длительного применения вортиоксетина в суточной дозе 15 и 20 мг, рекомендовано снижать его дозу до 10 мг/сут за неделю до полной отмены

Способ применения

Бринтелликс применяют перорально, с пищей или без.

Начальная и поддерживающая доза составляют 10 мг один раз в сутки для взрослых в возрасте до 65 лет.

В зависимости от индивидуальной чувствительности пациента дозу можно увеличить максимально до 20 мг вортиоксетину однократно в сутки или снизить минимально до 5 мг вортиоксетину однократно в сутки.

После устранения симптомов депрессии рекомендуется продолжать лечение не менее 6 месяцев для укрепления антидепрессивного эффекта.

БРИНТЕЛЛИКС таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг №28

Фармакокинетика Абсорбция. Вортиоксетин медленно, но хорошо всасывается после приема внутрь и пик концентрации в плазме крови достигается в течение 7-11 часов. После многократного приема 5, 10 или 20 мг в сутки наблюдалось среднее значение C Max 9-33 нг/мл. Биодоступность составляет 75%. Влияние приема пищи на фармакокинетику не наблюдалось. Распределение. Средний объем распределения (V SS) составляет 2600 л, что указывает на объемный внесосудистое распределение. Вортиоксетин сильно связывается с белками плазмы (98-99%) и связывания, как представляется, не зависит от концентрации вортиоксетина в плазме. Метаболизм. Вортиоксетин широко метаболизируется в печени, главным образом путем окисления и последующей конъюгации глюкуроновой кислотой. In vitro изоферменты цитохрома P450 CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2C8 и CYP2B6 участвуют в метаболизме вортиоксетина. Ингибирующего или индуцирующего влияния вортиоксетина in vitro на изоферменты CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4 / 5 не наблюдалось. Вортиоксетин является слабым P-gp субстратом и ингибитором. Основной метаболит вортиоксетина фармакологически неактивный. Выведение Период полувыведения — 66 часов. Примерно 2/3 неактивного метаболита вортиоксетина выводится с мочой и около 1/3 — с калом. Только незначительное количество вортиоксетина выводится с калом. Стойкая концентрация в плазме крови достигается через 2 недели. Линейность/нелинейность. Фармакокинетика линейная и не зависит от времени в диапазоне изученных доз (2,5-60 мг в сутки). Согласно периода полураспада индекс накопления составляет от 5 до 6 на основе AUC 0-24 после нескольких приемов доз от 5 до 20 мг в сутки. Пациенты пожилого возраста. У пожилых здоровых добровольцев (в возрасте ≥ 65 лет, n = 20) влияние вортиоксетина увеличивался на 27% (C Max и AUC) по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами контрольной группы (в возрасте ≤ 45 лет) после нескольких приемов 10 мг в сутки. Коррекция дозы не требуется. Почечная недостаточность. После однократного приема 10 мг вортиоксетина почечная недостаточность (по формуле Кокрофта-Голта, легкая, средняя или тяжелая, n = 8 в группе) вызвала незначительное увеличение экспозиции (до 30%) по сравнению с таковой у контрольной группе здоровых добровольцев. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности лишь небольшая фракция вортиоксетина была потеряна во время процесса диализа (AUC и C Max на 13% и 27% ниже; n = после однократного приема 10 мг вортиоксетина. Коррекция дозы не требуется. Печеночная недостаточность. После однократного приема 10 мг вортиоксетина влияния легкой или умеренной печеночной недостаточности (Child-Pugh, критерии А и В; n=8 в каждой группе) на фармакокинетику вортиоксетина не наблюдалось (изменения AUC составляли менее 10%). Коррекция дозы не требуется. Вортиоксетин не исследовали у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, и следует проявлять осторожность при назначении этим пациентам. Слабые метаболизаторы CYP2D6. В слабых метаболизаторов CYP2D6 концентрация вортиоксетину в плазме крови была примерно в два раза выше, чем в экстенсивных метаболизаторов. В присутствии мощных CYP3A4/2C9 ингибиторов влияние потенциально может быть выше. Коррекция дозы может потребоваться, как и для всех пациентов, в зависимости от индивидуальной реакции. Фармакодинамика Механизм действия. Механизм действия вортиоксетина, как полагают, связан с его мультимодальной активностью, которая является сочетанием двух фармакологических механизмов: прямой модуляции активности рецепторов и ингибирования транспортера серотонина (5-НТ). Доклинические данные показывают, что вортиоксетин является антагонистом 5-НТ 3, 5-HT 7 и 5-HT 1D рецепторов, частичным агонистом 5-HT 1B рецепторов, агонистом 5-HT 1A рецепторов и ингибитором 5-HT транспортера, вызывает модуляцию нейротрансмиссии в нескольких системах, в том числе серотонина, норадреналина, дофамина, гистамина, ацетилхолина, ГАМК и глутамата. Такая мультимодальная активность, как полагают, обеспечивает антидепрессанты и анксиолитические эффекты, а также улучшение когнитивной функции, обучения и памяти в условиях доклинических исследований вортиоксетина. Кроме того, доклинические исследования указывают, что вортиоксетин не вызывает сексуальной дисфункции. Точный вклад каждой составляющей этого механизма в наблюдаемый фармакодинамический профиль остается неясным, поэтому следует применять внимание при экстраполяции доклинических данных непосредственно на человека. Установлено, что захват транспортера серотонина различными суточными дозами вортиоксетина составляло примерно 50% — дозой 5 мг, 65% — в дозе 10 мг и более 80% — дозой 20 мг. Вортиоксетин клинически показал антидепрессивным действием при захвате транспортера 5-НТ на 50%. Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность вортиоксетина возрастает с увеличением дозы. Кроме того вортиоксетин в пределах доз 5-20 мг продемонстрировал эффективность в широком диапазоне депрессивных (по шкале MADRS) и тревожных (по шкале HAM-А) симптомов депрессии. Профилактика рецидивов. Продолжительность антидепрессивного эффекта была продемонстрирована в исследовании профилактики рецидивов, в котором в два раза выше риск рецидива был определен в группе плацебо, чем в группе вортиоксетину. Пациенты пожилого возраста. В диапазоне доз вортиоксетина от 5 до 20 мг в сутки эффективность и переносимость у пожилых людей отвечала результатам исследований у взрослого населения. Пациенты с тяжелой депрессией или высоким уровнем симптомов тревоги. Антидепрессантный эффективность была также продемонстрирована у больных с тяжелой депрессией (≥ 30 баллов MADRS) и в депрессивных пациентов с высоким уровнем тревожных симптомов (≥ 20 баллов HAM-А) в краткосрочных исследованиях, включая исследования у пациентов пожилого возраста, и долгосрочных исследованиях профилактики рецидивов. Пациенты с неадекватным ответом на лечение СИОЗС / СИЗЗН. В сравнительном исследовании гибких доз у пациентов с депрессией после неадекватного ответа на лечение существующего эпизода СИОЗС / СИЗЗН вортиоксетин в суточной дозе 10-20 мг был статистически значительно более эффективным чем агомелатин в дозе 25-50 мг (по шкале MADRS), клиническое значение было доказано по шкалам CGI-I и SDS. Когнитивная дисфункция при депрессии. В ходе исследований влияния лекарственного средства на когнитивные процессы оказалось, что эффект вортиоксетину главным образом обусловлен прямым воздействием на когнитивную функцию, чем косвенным влиянием через улучшение симптомов депрессии. Качество жизни и общее функционирование. Вортиоксетин превосходил плацебо по показателям оценки качества жизни, клинически значительно улучшал общее состояние здоровья (по шкале EQ-5D) и показатели общего функционирования (по шкале SDS — работа, социальное и семейное жизни) по сравнению с плацебо или активным средством сравнения (агомелатином) . Более того, лучшие эффекты по сравнению с плацебо в отношении качества жизни сохранялись в течение долгосрочного исследования профилактики рецидива. Переносимость и безопасность. Безопасность и переносимость вортиоксетина оценивались в кратко- и долгосрочных исследованиях для доз 5-20 мг в сутки. Вортиоксетин НЕ увеличивал частоты бессонница или сонливость по сравнению с плацебо. В систематическом оценке потенциальных симптомов отмены не было выявлено клинически значимой разницы между вортиоксетином и плацебо по частоте и характеру симптомов отмены ни после краткосрочного (6-12 недель), ни после долгосрочного (24-64 недели) периода лечения. В ходе клинических исследований вортиоксетину частота сообщений о нежелательных сексуальных реакции была низкой и подобной плацебо, показатели частоты сексуальной дисфункции, связанной с терапией, и общие оценки по шкале ASEX не имели клинически значимых различий с плацебо в отношении симптомов сексуальной дисфункции при применении рекомендуемой дозы вортиоксетина, но высокие дозы были связаны с численным ростом случаев дисфункции. В ходе клинических исследований подобно плацебо вортиоксетин не влиял на массу тела, частоту сердечных сокращений и артериальное давление. Клинически значимых изменений в оценках функции печени и почек в ходе клинических исследований не было. Вортиоксетин не оказывал какого-либо клинически значимого влияния на параметры ЭКГ, включая QT-, QTc-, PR- и QRS-интервалы, у пациентов с большим депрессивным расстройством. В тщательном исследовании QTc среди здоровых добровольцев при применении доз до 40 мг в сутки потенциала к увеличению QTc интервала не наблюдали. Детский возраст. Клинические исследования среди пациентов детского возраста не проводились, следовательно, безопасность и эффективность препарата. Бринтелликс для пациентов в возрасте до 18 лет не были установлены.

Передозировка

Прием вортиоксетину в клинических исследованиях в диапазоне доз от 40 мг до 75 мг вызывал обострение таких побочных эффектов: тошнота, постуральное головокружение, диарея, абдоминальный дискомфорт, генерализованный зуд, сонливость и гиперемия лица.

Послерегистрационный опыт в основном касается передозировки вортиоксетину до 80 мг. В большинстве случаев о симптомах не сообщалось. Наиболее часто в качестве побочные явления наблюдаются тошнота и рвота.

Опыт передозировки вортиоксетином выше 80 мг ограничен. После приема доз в несколько раз превышает терапевтический диапазон, сообщалось о случаях судом и серотонинового синдрома.

Лечение должно быть симптоматическим и включать соответствующий мониторинг. Рекомендуется медицинское наблюдение в специализированных условиях.

Фармакология

Фармакодинамический профиль in vitro

Ингибирует переносчик серотонина (SERT). Не имеет клинически значимого сродства к переносчику норадреналина (NET, Ki = 113 нМ) и дофамина (DAT, Ki > 1000 нМ).

Является полным агонистом 5-HT1A рецепторов, частичным агонистом (с низкой эффективностью агонизма, Emax) 5-HT1B рецепторов и антагонистом 5-HT1D, 5-HT3 и 5-HT7 рецепторов.

Следует заметить, что, согласно современным представлениям, клиническая «ценность» прямых агонистов 5-HT1A рецепторов непосредственно определяется величиной их внутренней активности (эффективности агонизма). Довольно низкая антидепрессивная и прокогнитивная активность таких частичных 5-HT1A-агонистов, как буспирон и тандоспирон, связана с тем, что эффективность агонизма (Emax) буспирона составляет 30% от таковой серотонина, а тандоспирона – 55-85%. Таким образом, наибольшим терапевтическим потенциалом обладают лишь агенты с эффективностью агонизма близкой (полные и почти-полные агонисты), либо превышающей таковую серотонина (суперагонисты) в отношении постсинаптических 5-HT1A рецепторов. Вортиоксетин является почти-полным агонистом (Emax = 96%) постсинаптических 5-HT1A рецепторов.

Фармакокинетика у человека

Абсолютная биодоступность при приеме внутрь – 75%

Tmax – 7–8 ч

T1/2 – 57 ч

Связь с белками крови – 99%

Метаболиты не активны. Метаболизируется, главным образом, посредством изоферментов системы цитохрома P450 семейством: CYP2D6, а также CYP3A4/5, CYP2C9, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8 и CYP2B6.

Ингибиторы CYP2D6 (например, бупропион), повышают плазменную концентрацию вортиоксетина, в связи с чем может потребоваться коррекция дозы вортиоксетина.

Предполагаемый механизм действия in vivo

5-HT1 – тормозные рецепторы (вызывают гиперполяризацию мембраны и торможение нейрона), то есть снижают вероятность возникновения потенциала действия.

5-HT3 и 5-HT7 – возбуждающие рецепторы (вызывают деполяризацию мембраны и повышают вероятность возникновения потенциала действия).

Принципиальным отличием вортиоксетина от СИОЗС является не только более быстрое и более выраженное повышение уровня синаптического серотонина, но и повышение высвобождения катехоламинов (норадреналина и дофамина) в коре головного мозга . СИОЗС же, зачастую, наоборот – снижают уровень катехоламинов, вызывая или ухудшая симптомы дефицита положительных эмоций, снижение мотивации, когнитивные нарушения и сексуальную дисфункцию . Одним из механизмов развития такогоСИОЗС-индуцированного нейрокогнитивного дефицита может быть активация серотонином в коре головного мозга, тормозных вставочных ГАМКергических нейронов (через 5-HT3 и 5-HT7 рецепторы), регулирующих активность восходящих катехоламинергических систем . В этом плане, сочетанный антагонизм вортиоксетина к 5-HT3 и 5-HT7 рецепторам, представляется синергическим. Помимо увеличения высвобождения всех трех моноаминов, вортиоксетин также повышает корковый уровень ацетилхолина и гистамина.

В соответствии с гипотезой, что прямая модуляция активности рецепторов, регулирующих нейронные системы отрицательной обратной связи, может повышать высвобождение нейротрансмиттера, однократная доза вортиоксетина вызывает вдвое более выраженное повышение уровня внеклеточного серотонина в гиппокампе, по сравнению с эквивалентной (по оккупированности SERT) дозой СИОЗС. Один из механизмов такого эффекта связывают с антагонизмом в отношении 5-HT3 и 5-HT7 рецепторов, поскольку добавление к СИОЗС селективных антагонистов 5-HT3 или 5-HT7 рецептора дополнительно повышает внеклеточный уровень серотонина.

Известно, что 5-HT1A ауторецепторы, локализующиеся на дендритах и телах серотонинергических нейронов дорсального ядра шва (DRN), снижают частоту их спонтанных разрядов. Острое введение СИОЗС приводит к повышению уровня синаптического серотонина в DRN. В результате частота спонтанных разрядов серотонинергических нейронов быстро снижается. 5-HT1A соматодендритные ауторецепторы данной локализации постепенно теряют чувствительность к серотонину (десенситизируются) и частота спонтанных разрядов нейронов восстанавливается. Восстановление частоты спонтанных разрядов серотонинергических нейронов при продолжительном введении СИОЗС наступает через >7 дней . Введение вортиоксетина также, в первые часы, подавляет биоэлектрическую активность нейронов DRN, но характеризуется значительно более быстрым ее восстановлением до исходного уровня – 24 ч . Постсинаптические 5-HT1A рецепторы, расположенные в коре головного мозга и гиппокампе десенситизации не подвергаются и ответственны за развитие терапевтических эффектов на всем протяжении введения препарата .

По-видимому, блокируя 5-HT3 рецепторы в продолговатом мозге, вортиоксетин снижает тормозное влияние серотонина на активность норадренергических нейронов голубого пятна (LC). Таким образом, введение вортиоксетина, в противоположность СИОЗС(Н), не сопровождается снижением частоты спонтанных разрядов норадренергических нейронов LC .

Постсинаптические 5-HT1A, также как 5-HT3 и 5-HT7 рецепторы располагаются на ГАМКергических интернейронах в префронтальной коре и гиппокампе. Считается, что стимуляция 5-HT1A, равно как и блокада 5-HT3 и 5-HT7 рецепторов данной локализации, снижает тормозное влияние ГАМКергических интернейронов (дезингибирует) на пирамидные глутаматергические нейроны, посылающие нисходящие эфференты, заканчивающиеся возбуждающими синапсами на телах дофаминергических нейронов вентральной области покрышки (VTA) и норадренергических нейронов LC. Таким образом, уровень дофамина и норадреналина в префронтальной коре и вентральном гиппокампе возрастает за счет повышения биоэлектрической активности восходящих катехоламинергических структур вследствие дезингибирования корковых пирамидных нейронов.

5-HT1B и 5-HT1D рецепторы, в частности, локализуются на пресинаптической мембране моноаминергических нейронов. Антагонизм вортиоксетина в отношении данных рецепторов может также вносить вклад в повышение синаптического уровня всех трех моноаминов в области проекций нейронов DRN, VTA и LC.

Механизм повышения уровня ацетилхолина и гистамина в префронтальной коре и гиппокампе пока изучен недостаточно.

Обратите внимание!

Описание препарата Бринтелликс табл. п/о 10мг №28 на этой странице — упрощенная авторская версия сайта apteka911, созданная на основании инструкции/ий по применению. Перед приобретением или использованием препарата вы должны проконсультироваться с врачом и ознакомиться с оригинальной инструкцией производителя (прилагается к каждой упаковке препарата).
Информация о препарате предоставлена исключительно с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению. Только врач может принять решение о назначении препарата, а также определить дозы и способы его применения.

Эффекты в доклинике

Доклинические исследования показали, что мультимодадьный фармакологический профиль вортиоксетина определяет его отличия от СИОЗС и СИОЗСН по ряду аспектов. В частности, вортиоксетин эффективен в СИОЗСН-нечувствительных моделях депрессии у животных (модель острой отмены прогестерона) . Клинические и доклинические данные свидетельствуют о том, что острая отмена прогестерона может вызывать депрессию, тревогу, раздражительность, ангедонию и социальную отстраненность. Данная модель считается СИОЗС- и СИОЗСН-нечувствительной. Тем не менее, в данной модели эффективны селективный агонист 5-HT1A (флесиноксан) и селективный антагонист 5-HT3 (ондансетрон).

Аналогичным образом вортиоксетин оказался эффективен в модели когнитивных нарушений, вызванных истощением серотонина ингибитором триптофангидроксилазы. Эсциталопрам и дулоксетин оказались в данной модели неэффективными, в отличие от селективного агониста 5-HT1A флесиноксана . Кроме того, введение вортиоксетина в течение 1 месяца, частично компенсировало нарушения визуально-пространственной памяти у 12-месячных мышей, при этом флуоксетин был неэффективен.

Исследования ЭЭГ показали большие различия эффектов вортиоксетина и СИОЗС(Н) на биоэлектрическую активность коры головного мозга. В отличие от эсциталопрама и дулоксетина, вортиоксетин дозозависимо повышал уровень бодрствования, как и флесиноксан, дулоксетин и ондансетрон, но не эсциталопрам. Количественный спектральный анализ ЭЭГ показал, что вортиоксетин повышает мощность θ (4–8 Hz), α (8–12 Hz) и γ (30–50 Hz) осцилляций во фронтальной коре. Дулоксетин же не влиял на θ- и γ-ритм, но снижал мощность α-ритма, а эсциталопрам не вызывал никаких изменений. Ондансетрон (селективный антагонист 5-НТ3 рецптора) и селективный 5-НТ7-антагонист SB-269970 (≈31–35% occupancy) повышал мощность θ-ритма. Флесиноксан (≈41% occupancy) повышал мощность θ- и γ-ритма. Таким образом, вортиоксетин отличается от эсциталопрама и дулоксетина тем, что усиливает амплитуду θ-, α- и γ-осцилляций в коре лобных долей головного мозга. Следствием этого, вероятно, и является активация корковых сетей отвечающих за когнитивные функции.

Лекарственное взаимодействие

• Необратимые неселективные ингибиторы МАО (фенелзин, транилципромин) — в связи с риском серотонинового синдрома противопоказано любое сочетание с препаратами данной группы. Лечение вортиоксетином не следует начинать раньше чем через 14 дней после прекращения терапии необратимыми неселективными ингибиторами МАО. Приём препарата необходимо прекратить минимум за 14 дней до начала лечения необратимыми неселективными ингибиторами МАО
• Обратимые селективные ингибиторы МАО-А (например, моклобемид) также противопоказаны
• Необратимые селективные ингибиторы МАО-В (селегилин, разагилин) не рекомендовано сочетать с вортиоксетином, не смотря на отсутствие такого предостережения для СИОЗС.
• Лекарственные средства, снижающие судорожный порог — следует с осторожностью применять с другими антидепрессантами (ТЦА, СИОЗС, СИОЗСН, бупропион), нейролептиками (фенотиазины, бутирофеноны и тиоксантены), а также мефлохином и трамадолом.
• Электросудорожная терапия — исследования не проводились.
• Ингибиторы цитохрома Р450 — увеличение частоты побочных эффектов, требуется снижения дозы.
• Омепразол — влияние однократного приема 40 мг омепразола (ингибитор CYP2C19) на фармакокинетику вортиоксетина у здоровых добровольцев не наблюдалось.
• Индукторы цитохрома Р450 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин) — наблюдается снижение AUC вортиоксетина на 72%, может потребоваться коррекция дозы.
• Ацетилсалициловая кислота — взаимодействия не отмечено.
• Антикоагулянты и антиагреганты (в том числе ацетилсалициловая кислота) — взаимодействия не отмечено. Однако, как и при применении других серотонинергических средств, следует проявлять осторожность при применении вортиоксетина в сочетании с пероральными антикоагулянтами или антиагрегантами из-за потенциального повышения риска кровотечений.
• Алкоголь — существенных эффектов не отмечено. Однако применять вортиоксетин в сочетании с алкоголем не рекомендуется.
• Бензодиазепины — не отмечено существенных побочных эффектов.
• Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) — влияние на уровни половых гормонов (по сравнению с плацебо) после одновременного применения вортиоксетина с КОК (этинилэстрадиол 30 мкг / левоноргестрел 150 мкг) не обнаружено.
• Литий и триптофан — были сообщения об усилении эффектов при использовании антидепрессантов серотонинергического действия вместе с литием или триптофаном, поэтому при одновременном применении с этими лекарственными средствами следует быть осторожным.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любой составляющей препарата.
• Одновременное применение с неселективными ингибиторами МАО или селективными ингибиторами МАО-А.
• С осторожностью: тяжелая почечная и печеночная недостаточность; мания и гипомания; фармакологически неконтролируемая эпилепсия, судорожные припадки в анамнезе; выраженное суицидальное поведение; цирроз печени; склонность к кровотечениям; одновременный прием с ингибиторами МАО В (селегилин, разагилин), серотонинергическими лекарственными препаратами, препаратами, снижающими порог судорожной готовности, литием, триптофаном, лекарственными препаратами, содержащими зверобой продырявленный, пероральными антикоагулянтами и лекарственными препаратами, влияющими на тромбоцитарную функцию, препаратами, способными вызвать гипонатриемию, электросудорожная терапия, пожилой возраст.

Безопасность и переносимость

Наиболее частой нежелательной побочной реакцией, наблюдавшейся в ходе клинических исследований, была тошнота. Нежелательные реакции были легкой и умеренной степени тяжести и наблюдались в течение первых двух недель терапии. Реакции, обычно, были преходящими и не требовали отмены препарата. Реакции со стороны органов пищеварения чаще наблюдались у пациентов женского пола.

Отдельные случаи развития серотонинового синдрома наблюдались при применении в монотерапии СИОЗС, СИОЗСН и других серотонинергических антидепрессантов, включая вортиоксетин. Известно, что применение серотонинергических антидепрессантов в комбинации с другими серотонинергическими препаратами повышает риск развития серотонинового синдрома. Таким образом, следует по возможности избегать одновременного применения вортиоксетина в комбинации с триптофаном, 5-гидрокситриптофаном, триптанами, трициклическими антидепрессантами, фентанилом, трамадолом, литием, буспироном и экстрактом зверобоя.

Риска удлинения интервала QTc у здоровых добровольцев при применении вортиоксетина в дозе 40 мг в сутки обнаружено не было.

Сексуальная дисфункция

Определение частоты развития сексуальной дисфункции (снижение либидо, интенсивности сексуального возбуждения, задержка эякуляции, аноргазмия, снижение интенсивности оргазма, эректильная дисфункция и др.), возникающей на фоне применения СИОЗС(Н) [TESD, treatment-emergent sexual dysfunction], на основании спонтанных сообщений пациентов, не является объективным методом оценки, ввиду интимности жалоб. TESD обычно не декларируется пациентами спонтанно, но зачастую является главной причиной отказа от продолжения приема антидепрессанта, особенно среди молодых пациентов.

В исследованиях вортиоксетина использовалась Аризонская шкала сексуального опыта (ASEX). TESD определялась как сексуальная дисфункция отсутствующая до начала введения препарата (общий балл по шкале ASEX ≥19, при том, что по каждому индивидуальному пункту – не менее 5), но отмечающаяся хотя бы на двух последовательных визитах исследования. Совокупный анализ 7 краткосрочных исследований вортиоксетина показал, что общая частота TESD (без учета дозовых групп) значимо не отличилась от плацебо (37% vs 32%), в то же время, в группе дулоксетина (60 мг/сут) она составляла 48,2%. С учетом же дозовых групп пациентов наблюдалась зависимость частоты от дозы. В группе вортиоксетина 5 мг/сут, частота TESD была значимо ниже, чем в группе плацебо и составляла 25,7%. В группе вортиоксетина 10 мг/сут, была схожей с плацебо – 35,3%. В группе вортиоксетина 20 мг/сут – 46,1%.

Исследование переключения пациентов с TESD, находящихся в ремиссии на фоне приема СИОЗС, на вортиоксетин или эсциталопрам показало выраженное улучшение качества сексуального функционирования по большинству параметров (по шкале CSFQ-14) на протяжении всех трех фаз интимной близости, при переключении на вортиоксетин в сравнении с эсциталопрамом.

Одним из возможных объяснений отсутствия значимого отрицательного влияния вортиоксетина на качество сексуального функционирования, могут служить данные доклинических исследований. Было показано, что добавление эффективного агониста 5-HT1A рецепторов устраняет вызванные введением СИОЗС нарушения сексуального поведения у животных. Таким образом, дополнительная стимуляция 5-HT1A рецепторов, в условиях повышенного уровня серотонина, может снижать его негативное влияние на сексуальные функции.

Нарушения сна

В клинических исследованиях риск развития нежелательных реакций, связанных со сном (бессонница, ранняя бессонница, средняя бессонница, поздняя бессонница, гипосомния, диссомния, снижение качества сна), на фоне приема вортиоксетина составлял 2,0 – 5,1% и значимо не отличался от плацебо (4,4%), в отличие от СИОЗС(Н) .

Показано, что 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT3 и 5-HT7 рецепторы играют важную роль в регуляции сна. Так, стимуляция 5-HT1A рецепторов способствует повышению уровня бодрствования. Кроме того, стимуляция 5-HT1Aи блокада 5-HT7 рецепторов укорачивает REM-фазу сна.

В исследованиях на животных показано, что введение селективного антагониста 5-HT7 рецепторов предотвращает возникновение СИОЗС-индуцированных микропробуждений (non-REM или REM-сон, прерываемый короткими 10-секундными эпохами бодрствования) – эквивалента, наблюдаемой в клинике, фрагментации сна при применении СИОЗС. Полисомнографическое исследование вортиоксетина обнаружило супрессию REM-сна у здоровых добровольцев. В сравнении с пароксетином, при одном и том же уровне оккупированности SERT, вортиоксетин в значительно меньшей степени влияет на REM-сон.

Синдром отмены

Симптомы, возникающие в результате одномоментной отмены вортиоксетина, исследовались в рамках трех краткосрочных клинических исследований эффективности и были схожими по частоте и выраженности с плацебо. По крайней мере, отчасти, это можно объяснить длительным периодом полувыведения вортиоксетина (57 ч). Возможна одномоментная отмена вортиоксетина. Тем не менее, в случае длительного применения вортиоксетина в суточной дозе 15 и 20 мг, рекомендовано снижать его дозу до 10 мг/сут за неделю до полной отмены